專利名稱：包含松葉菊堿和相關(guān)化合物的藥物組合物的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及松葉菊堿和相關(guān)化合物作為血清素攝取抑制劑的用途，涉及包含以標(biāo)準(zhǔn)化為其活性含量的松葉菊屬植物干物質(zhì)或提取物作為活性成分的藥物組合物，還涉及新的化合物。
眾所周知，天然的生物堿松葉菊堿可用作具有CNS刺激活性的藥物(參見JP7104539,Tanabe Seiyaku Company Limited)。
人們還知道，在南非海岬的口語中稱之為“kougoed”、“channa”或“kanna”的植物和植物產(chǎn)品常被某些團(tuán)體用作鼓舞士氣的致幻劑和鎮(zhèn)靜劑。這些被稱之為“kougoed”、“channa”或“kanna”的植物均來自松葉菊屬植物，它們包含不同含量的(-)-松葉菊堿和相關(guān)的生物堿。
題為“Sceletium N.E.Br.和其它松葉菊屬對神經(jīng)起顯著作用的成分”的綜述性文獻(xiàn)(Smith等，人種心理學(xué)雜志，50(1996),119-130頁)描述了在過去的300年間Sceletium植物在對神經(jīng)起顯著作用的制劑中的應(yīng)用，描述了由Sceletium植物制備和使用“kougoed”的技術(shù)，闡明了許多屬于同一時期的使用者的主觀體驗(yàn)。在松葉菊屬的Sceletium和其它成員的生物堿分布也已進(jìn)行了研究?；瘜W(xué)研究表明，在Sceletium中包含多達(dá)九種生物堿，它們分為三種結(jié)構(gòu)類型。
發(fā)明概述按照本發(fā)明的第一方面，提供了式Ⅰ化合物在治療相應(yīng)于用血清素攝取抑制劑治療的疾病的藥物生產(chǎn)中的用途
其中環(huán)A選自
R1和R2彼此獨(dú)立地選自H、OH、OCH3和O(CH2)nCH3；R3選自H、CH3和(CH2)nCH3；n為整數(shù)1-6；Q1和Q2彼此獨(dú)立地選自CH2、C=O和CHOH。
在它們作為血清素攝取抑制劑的作用中，這些化合物可用于治療輕度至中等程度的抑郁癥、與焦慮有關(guān)的心理疾病或精神疾病、大抑郁發(fā)作，即單次發(fā)作和與焦慮有關(guān)的再發(fā)性抑郁癥、酒精和藥物依賴癥，用于治療神經(jīng)性食欲過盛和強(qiáng)迫癥。
按照本發(fā)明的第二方面，提供了一種單位劑量形式的藥物組合物，其包含具有如上式Ⅰ的血清素攝取抑制劑，其劑量為20微克-2毫克，優(yōu)選50-500微克，更優(yōu)選100-300微克。
按照本發(fā)明的第三方面，提供了治療相應(yīng)于用血清素攝取抑制劑治療的疾病的方法，該方法包括使需要進(jìn)行治療的患者服用有效量的如上提出的式Ⅰ的化合物。
按照本發(fā)明的第四方面，提供了一種藥物組合物，其包含一種作為活性成分的松葉菊屬植物的物料或提取物，包含單次劑量含量為20微克-2毫克，優(yōu)選50-500微克，更優(yōu)選100-300微克的化合物，所述化合物選自松葉菊堿、松葉菊醇和松葉菊酮，或其兩種或多種的混合物。
松葉菊屬植物優(yōu)選Sceletium種植物，更優(yōu)選Sceletium tortuosum(L.) N.E.Br.。
本發(fā)明的藥物組合物也可用于治療輕度至中等程度的抑郁癥、與焦慮有關(guān)的心理疾病或精神疾病、大抑郁發(fā)作，即單次發(fā)作和與焦慮有關(guān)的再發(fā)性抑郁癥、酒精和藥物依賴癥，用于治療神經(jīng)性食欲過盛和強(qiáng)迫癥。
按照本發(fā)明的第五方面，提供了一種式Ⅰ的化合物
其中環(huán)A選自
R1和R2彼此獨(dú)立地選自H、OH、OCH3和O(CH2)nCH3；R3選自H、CH3和(CH2)nCH3；n為整數(shù)1-6；Q1和Q2彼此獨(dú)立地選自CH2、C=O和CHOH；條件是(1)當(dāng)環(huán)A為
R1和R2為OCH3；R3為CH3；Q1為CH2時，則Q2不為C=O和CHOH；(2)當(dāng)環(huán)A為
R1和R2為OCH3或R1為OH,R2為H,R3為CH3,Q1為CH2時，則Q2不為C=O；和(3)當(dāng)環(huán)A為
R1和R2為OCH3,R3為CH3,Q1為C=O時，則Q2不為C=O。
附圖簡述

圖1為由代號18532表示的(-)-松葉菊堿與已知的血清素攝取抑制劑丙咪嗪鹽酸鹽進(jìn)行比較的血清素攝取實(shí)驗(yàn)的圖示說明；圖2為對由代號18639表示的松葉菊屬植物全植物提取物進(jìn)行的血清素攝取實(shí)驗(yàn)的圖示說明，并與已知的血清素攝取抑制劑丙咪嗪鹽酸鹽進(jìn)行比較；圖3為對由代號18623表示的松葉菊醇的血清素攝取實(shí)驗(yàn)的圖示說明，并與已知的血清素攝取抑制劑丙咪嗪鹽酸鹽進(jìn)行比較；和圖4為對由代號18622表示的松葉菊酮的血清素攝取實(shí)驗(yàn)的圖示說明，并與已知的血清素攝取抑制劑丙咪嗪鹽酸鹽進(jìn)行比較。
實(shí)施方案描述本發(fā)明的第一方面是使用式Ⅰ的化合物作為血清素攝取抑制劑。
式Ⅰ的化合物可以其異構(gòu)體形式即(-)或(+)異構(gòu)體使用，或以其兩種異構(gòu)體的外消旋混合物使用。優(yōu)選形式為(-)異構(gòu)體。
式Ⅰ的化合物可分成以下三種亞組
在式Ⅰ化合物中，優(yōu)選R1和R2均為OCH3,R3為CH3,Q1為CH2,Q2選自C=O和CHOH。
優(yōu)選的式Ⅰ.1化合物為其中R1和R2均為OCH3,R3為CH3,Q1為CH2,Q2為C=O的化合物。
該化合物即被稱之為松葉菊堿。
松葉菊堿的的結(jié)構(gòu)也為3a-(3,4-二甲氧基苯基)-八氫-1-甲基-6H-吲哚-6-酮，參見Popelak等，Naturwiss,47,156(1960)；而其構(gòu)型參見PWJeffs等，J.Am.Chem.Soc.91,3831(1969)。
松葉菊堿優(yōu)選采用其(-)-異構(gòu)體，即(-)-松葉菊堿。
另一種優(yōu)選的式Ⅰ.1化合物為其中R1和R2均為OCH3,R3為CH3,Q1為CH2,Q2為CHOH的化合物，即被稱之為松葉菊醇的化合物。
優(yōu)選的式Ⅰ.2化合物為其中R1選自O(shè)H或OCH3,R2選自H或OCH3,R3為CH3,Q1為CH2,Q2為C=O的化合物。
特別優(yōu)選的式Ⅰ.2化合物為其中R1和R2為OCH3,R3為CH3,Q1為CH2,Q2為C=O的化合物，即被稱之為松葉菊酮的化合物。
優(yōu)選的式Ⅰ.3化合物為其中R1和R2為OCH3,R3為CH3,Q1和Q2為C=O的化合物。
如上所述，業(yè)已知道，松葉菊堿可用作具有CNS刺激作用的藥物。但是，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的化合物具有完全不同的作為血清素攝取抑制劑的作用模式，在特定劑量下，可起抗抑郁作用、較小的鎮(zhèn)定藥作用和抗焦慮作用。
因此，式Ⅰ的化合物可用于治療選自下述的疾病輕度至中等程度的抑郁癥、與焦慮有關(guān)的心理疾病或精神疾病、大抑郁發(fā)作、酒精和藥物依賴癥，神經(jīng)性食欲過盛和強(qiáng)迫癥。
本發(fā)明的第二方面為以單位劑量形式的藥物組合物，其包含具有如上式Ⅰ的血清素攝取抑制劑，單位劑量為20微克-2毫克，選50-500微克，更優(yōu)選100-300微克，優(yōu)選一天給藥一次。
式Ⅰ的化合物可配制成任一種適宜藥物給藥的形式，例如，含水酒精酊劑、片劑、膠囊劑、鼻噴霧劑及皮膚貼劑。制劑可設(shè)計(jì)成口服給藥、舌下給藥、鼻內(nèi)給藥、經(jīng)眼給藥。
本發(fā)明的第三方面為治療與血清素攝取抑制劑治療相關(guān)疾病的治療方法，包括向需進(jìn)行治療的患者以如上所述劑量給藥有效量的式Ⅰ化合物。
用于藥物組合物及如上所述方法的優(yōu)選化合物為(-)-松葉菊堿，松葉菊醇和松葉菊酮也優(yōu)選采用。
本發(fā)明的第四方面是一種藥物組合物，其包含作為活性成分的松葉菊屬植物的植物原料或提取物，更優(yōu)選Sceletium屬的植物，首選Sceletium tortuosum(L.)N.E.Br.,包含單次劑量含量為20微克-2毫克，優(yōu)選50-500微克，更優(yōu)選100-300微克的化合物，所述化合物選自松葉菊堿、松葉菊醇和松葉菊酮，或其兩種或多種的混合物。
也就是說，這種得自天然植物原料的藥物組合物必須包含已知的和特定含量的一種或多種活性組分。
本發(fā)明的藥物組合物包含新鮮的植物或干植物，粉碎成漿狀或粉狀的植物，或植物的水提取物或醇提取物，它們均包含一定量的松葉菊堿、松葉菊醇或松葉菊酮。
另外，藥物組合物可配制成例如含水酒精酊劑、片劑、膠囊劑、鼻噴霧劑及皮膚貼劑，以口服給藥、舌下給藥、鼻內(nèi)給藥、經(jīng)眼給藥。
以下給出由包含產(chǎn)物的植物原料中提取(-)-松葉菊堿的方法及其分析方法。1．提取方法干物質(zhì)在分析前，將原料(或醇提取物)在最高40℃的空氣中干燥。松葉菊堿的收率會變化，但通常為15-35毫克/克干葉(平均值約15毫克/克干重)。將細(xì)磨后的原料(用槌和研缽磨)與15毫升0.05M的硫酸混合，在室溫下放置20分鐘。過濾后，將殘余的固體再用5毫升0.05M的硫酸提取一次。合并水相，將其加至裝有粗級硅藻土(24克)的玻璃柱上，用氨(4毫升)堿化，再用100毫升二氯甲烷提取1次。用無水硫酸鈉干燥二氯甲烷提取液，減壓除去溶劑，得到生物堿，為一種淺棕色油。這種生物堿也可用熱水或冷水，或者用甲醇、乙醇、乙腈、氯仿或二氯甲烷代替硫酸進(jìn)行提取。新鮮原料鮮葉的葉汁(或醇提取物)可直接進(jìn)行研究，或者可直接在熱水或冷水、乙醇、乙醇/乙腈、氯仿或二氯甲烷或任一種其它適宜的溶劑中進(jìn)行提取生物堿。對于HPLC或GC，將樣品過濾(如0.45微米的過濾材料)以保護(hù)柱子免受雜質(zhì)損害。松葉菊堿的收率是可變化的，但通常為0.8-6.5毫克/毫升葉汁(平均值約3.3毫克/毫升)。2．分析方法2.1薄層色譜法由于具有4,5-雙鍵的松葉菊堿生物堿(如松葉菊酮)與那些不具有4,5-雙鍵的生物堿(如松葉菊堿)之間的分離性能較差，該方法僅用于粗篩分目的。對于常規(guī)篩分過程，下列體系是適宜的(松葉菊堿的Rf=0.6):Merck 60 F254硅膠板(層厚0.25毫米)，在氯仿∶環(huán)己烷∶二乙胺(4∶5∶1)中顯層。將硅膠板在100℃下干燥3分鐘，在UV254和UV365下進(jìn)行研究，然后用碘代鉑酸鹽或德雷根道爾夫噴霧試劑進(jìn)行噴霧。2.2氣相色譜法(GC)將提取物溶解于少量甲醇中，通過比較GC和GC-MS進(jìn)行研究。將確認(rèn)的松葉菊堿用作外標(biāo)以測量生物堿的含量。A、對大量樣品進(jìn)行常規(guī)分析(快速系統(tǒng))DB-1煅燒二氧化硅毛細(xì)管柱(30m×0.25毫米內(nèi)徑；He作為載氣，速度為4毫升/分鐘；在100/分鐘下的柱溫為200-300℃,15分鐘等溫線；注射器230℃；
FID(火焰離子化檢測器)在300℃下檢測；分流比30∶1；注射體積1微升)。B、高分辨率分析(選擇樣品，緩慢)DB-1煅燒二氧化硅毛細(xì)管柱(30米×0.25毫米內(nèi)徑；He作為載氣，速度為4毫升/分鐘；在60/分鐘下的柱溫為150-320℃,15分鐘等溫線；注射器230℃；PND(磷-氮檢測器)在300℃下檢測；分流比30∶1；注射體積1μl)。C、對GC-MS典型系統(tǒng)如DB-1煅燒二氧化硅毛細(xì)管柱(30米×0.32毫米內(nèi)徑；He作為載氣；在60/分鐘下的柱溫為150-300℃；分流比20∶1；注射體積1微升)。2.3高效液相色譜(HPLC)采用phenomenex IB-Sil柱(C18反相，5μm粒徑，250毫米×4.6毫米內(nèi)徑，流速1毫升/分鐘，20微升進(jìn)樣環(huán)管)。等度溶劑體系包含30％的A于B中形成的體系(A=1％三乙胺的水溶液；B=60％乙腈)?？傔\(yùn)行時間為10分鐘。通過二極管排列檢測器進(jìn)行檢測，使用兩個波道(channel)(A設(shè)置在280±30納米處，B設(shè)置在292±10納米處)。結(jié)果以每毫升葉汁中松葉菊堿的毫克數(shù)表示(由檢測器響應(yīng)進(jìn)行計(jì)算，為波道A與B的平均值)。對于濃度低于0.05毫克/毫升，波道A更為精確(較低的檢測極限約為0.01毫克/毫升葉汁)。該方法取決于校準(zhǔn)曲線，該校準(zhǔn)曲線是采用五種不同濃度的純松葉菊堿，并采用SystemGold(Beckman)軟件包計(jì)算得到的。收率圖參見“鮮物料提取”。3．通過質(zhì)譜法和1HNMR光譜法對松葉菊堿進(jìn)行鑒定在所研究的兩代Sceletium tortuosum中，事實(shí)上松葉菊堿是存在于葉中的唯一化合物(有時存在的松葉菊酮和松葉菊醇的量很少，少至可以忽略不計(jì))。采用如上所述的方法從葉中分離出生物堿，通過質(zhì)譜法(相對結(jié)構(gòu))和1H NMR光譜法(絕對構(gòu)型)進(jìn)行完整鑒定。測量旋光度，證實(shí)天然產(chǎn)物為(-)-形式。
松葉菊醇和松葉菊酮也可從適宜的植物原料中提取，并按照如上對松葉菊堿設(shè)置的方法進(jìn)行分析和鑒定。
在式Ⅰ化合物中，松葉菊堿、松葉菊醇和松葉菊酮的衍生物可由這些原料通過本領(lǐng)域公知的方法制備。
松葉菊堿、松葉菊醇或松葉菊酮的高級烷基醚可通過甲氧基甲基基團(tuán)的酸解解離制備(例如使用無水氟化氫)，得到相應(yīng)的羥基化合物(R1,2=OH)，再采用適宜的烷基鹵(例如CH3(CH2)nBr)進(jìn)行烷基化反應(yīng)。
上述羥基化合物可通過催化氫化還原成相應(yīng)的芐基化合物(R12=H)(例如采用鈀催化劑)。
通過催化氫化可由松葉菊堿制備松葉菊醇(例如采用鈀催化劑)。
式Ⅰ.3化合物可由如上所述適宜的松葉菊堿衍生物通過用醋酸汞脫氫而制得。
式Ⅰ.2和Ⅰ.3化合物可通過在叔丁醇中用二氧化硒(SeO2)氧化松葉菊堿，再對所需的位置異構(gòu)體進(jìn)行純化制得。
通過與Novascreen(Oceanix Biosciences Corporation的分公司)間的合同，由美國國立精神衛(wèi)生研究院對分離的純化合物(-)-松葉菊堿進(jìn)行生物活性篩選。如圖1所示，與三環(huán)抗抑郁劑丙咪嗪鹽酸鹽進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)(-)-松葉菊堿是一種非常強(qiáng)的血清素攝取抑制劑，其在納摩爾濃度下具有IC50值。
(-)-松葉菊堿的實(shí)驗(yàn)同樣給出下述列于表1的結(jié)果。
表1
根據(jù)丙咪嗪鹽酸鹽，(-)-松葉菊堿的抑制常數(shù)(Ki)為Ki=3,6E-8。
此外，Sceletium N.E.Br.的整體提取物，松葉菊醇和松葉菊酮也可通過與Novascreen間的合同，由美國國立精神衛(wèi)生研究院進(jìn)行生物活性篩選。這些實(shí)驗(yàn)的結(jié)果列于圖2-4。這些實(shí)驗(yàn)表明，整體植物提取物、松葉菊醇和松葉菊酮均是非常強(qiáng)的血清素攝取抑制劑。
對成人志愿者按照如下過程進(jìn)行本發(fā)明化合物的各種體內(nèi)作用研究。研究1.N=3健康成人志愿者均為衛(wèi)生專業(yè)人員1996年9月13日將經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)化為包含400微克松葉菊堿的干燥全植物的標(biāo)準(zhǔn)化制劑以單一劑量進(jìn)行舌下給藥。
對所有測試者，作用均迅速啟效(10-15分鐘)。
對所有測試者，均有抗焦慮作用。
對所有測試者，均可使心情持續(xù)改善。
抗焦慮作用可持續(xù)5-8小時。研究2.N=2健康成人志愿者，均為衛(wèi)生專業(yè)人員1996年9月21日將溶解于1毫升60％乙醇中的純(-)-松葉菊堿以單次200微克劑量進(jìn)行舌下給藥。
對所有測試者，作用均迅速啟效(分別為7-12分鐘)。
對所有測試者，均有抗焦慮作用。
對所有測試者，均可使心情持續(xù)改善(分別大約為8小時和11小時)。
抗焦慮作用可持續(xù)5-8小時。研究3.N=2成人志愿者2均自認(rèn)為嗜酒者和多種物質(zhì)(polysubstance)濫用者1996年9月21日將包含100微克松葉菊堿/毫升提取物(60％乙醇)的全植物含水乙醇提取物以單次5毫升劑量進(jìn)行口服給藥(總松葉菊堿劑量為500微克)。
對所有測試者，作用均迅速啟效(15-20分鐘)。
對所有測試者，均有抗焦慮作用。
在單次劑量給藥之前24小時內(nèi)，兩位測試者均未飲用醇或違禁品或藥物。
下面給出本發(fā)明藥物組合物的實(shí)例。實(shí)施例1一種液體組合物，其包含60％乙醇/水溶劑，包含約200微克/毫升的(-)-松葉菊堿。
液體組合物的常規(guī)劑量為每日1-5毫升。實(shí)施例2一種舌下藥片，其包含噴霧干燥的Sceletium tortuosum的30％水-乙醇提取物，包含200微克的(-)-松葉菊堿和常規(guī)可成藥賦形劑。實(shí)施例3一種口服藥片，其包含200微克的純(-)-松葉菊堿和常規(guī)可成藥賦形劑。
權(quán)利要求書按照條約第19條的修改19條修改發(fā)作，即單次發(fā)作和與焦慮有關(guān)的再發(fā)性抑郁癥、酒精和藥物依賴癥、神經(jīng)性食欲過盛和強(qiáng)迫癥。
18、一種藥物組合物，其包含作為活性成分的松葉菊屬植物的植物原料或提取物，包含單次劑量含量為20微克-2毫克，所述化合物選自松葉菊堿、松葉菊醇和松葉菊酮，或其兩種或多種的混合物。
19、根據(jù)權(quán)利要求18的藥物組合物用于治療選自下述的疾病輕度至中等程度的抑郁癥、與焦慮有關(guān)的心理疾病或精神疾病、大抑郁發(fā)作，即單次發(fā)作和與焦慮有關(guān)的再發(fā)性抑郁癥、酒精和藥物依賴癥、神經(jīng)性食欲過盛和強(qiáng)迫癥。
20、根據(jù)權(quán)利要求18或19的藥物組合物，其中，每一單位劑量包含50-500微克的化合物。
21、一種為含水乙醇酊劑、片劑、膠囊劑、鼻噴霧劑或皮膚貼劑形式的根據(jù)權(quán)利要求18-20任一項(xiàng)的藥物組合物。
權(quán)利要求
1.式Ⅰ化合物在生產(chǎn)用于治療對用血清素攝取抑制劑治療有應(yīng)答之疾病的藥物中的用途
其中，環(huán)A選自
R1和R2彼此獨(dú)立地選自H、OH、OCH3和O(CH2)nCH3；R3選自H、CH3和(CH2)nCH3；n為整數(shù)1-6；Q1和Q2彼此獨(dú)立地選自CH2、C=O和CHOH。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中，R1和R2為OCH3；R3為CH3；Q1為CH2,Q2選自C=O和CHOH。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中，環(huán)A為
R1和R2為OCH3；R3為CH3；Q1為CH2,Q2為C=O。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中，式Ⅰ的化合物為(-)-松葉菊堿。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中，環(huán)A為
R1和R2為OCH3；R3為CH3；Q1為CH2,Q2為CHOH。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中，環(huán)A為
R1選自O(shè)H和OCH3；R2選自H和OCH3；R3為CH3；Q1為CH2,Q2為C=O。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中，環(huán)A為
R1和R2為OCH3；R3為CH3；Q1為CH2,Q2為C=O。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中，環(huán)A為
R1和R2為OCH3；R3為CH3；Q1和Q2均為C=O。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)的用途，其中，所述疾病選自輕度至中等程度的抑郁癥、與焦慮有關(guān)的心理疾病或精神疾病、大抑郁發(fā)作、酒精和藥物依賴癥、神經(jīng)性食欲過盛和強(qiáng)迫癥。
10.一種單位劑量形式的藥物組合物，其包含具有式Ⅰ的血清素攝取抑制劑
其中，環(huán)A選自下述基團(tuán)
R1和R2彼此獨(dú)立地選自H、OH、OCH3和O(CH2)nCH3；R3選自H、CH3和(CH2)nCH3；n為整數(shù)1-6；Q1和Q2彼此獨(dú)立地選自CH2、C=O和CHOH；在一次劑量中包含20微克-2毫克。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的藥物組合物，一次劑量中包含50-500毫克的血清素攝取抑制劑。
12.根據(jù)權(quán)利要求10或11的藥物組合物，其中血清素攝取抑制劑為(-)-松葉菊堿。
13.一種用血清素攝取抑制劑治療有應(yīng)答的疾病的治療方法，包括向需進(jìn)行治療的患者以如上所述劑量給藥有效量的下式Ⅰ化合物
其中，環(huán)A選自下述基團(tuán)
R1和R2彼此獨(dú)立地選自H、OH、OCH3和O(CH2)nCH3；R3選自H、CH3和(CH2)nCH3；n為整數(shù)1-6；Q1和Q2彼此獨(dú)立地選自CH2、C=O和CHOH；
14.根據(jù)權(quán)利要求13的方法，血清素攝取抑制劑以單位劑量包含20微克-2毫克進(jìn)行給藥。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，血清素攝取抑制劑以單位劑量包含50-500微克進(jìn)行給藥。
16.根據(jù)權(quán)利要求13-15任一項(xiàng)的方法，其中，血清素攝取抑制劑為(-)-松葉菊堿。
17.根據(jù)權(quán)利要求13-16任一項(xiàng)的用途，其中，所述疾病選自輕度至中等程度的抑郁癥、與焦慮有關(guān)的心理疾病或精神疾病、大抑郁發(fā)作，即單次發(fā)作和與焦慮有關(guān)的再發(fā)性抑郁癥、酒精和藥物依賴癥、神經(jīng)性食欲過盛和強(qiáng)迫癥。
18.一種藥物組合物，其包含作為活性成分的松葉菊屬植物的植物原料或提取物，包含單次劑量含量為20微克-2毫克，所述化合物選自松葉菊堿、松葉菊醇和松葉菊酮，或其兩種或多種的混合物。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的藥物組合物用于治療選自下述的疾病輕度至中等程度的抑郁癥、與焦慮有關(guān)的心理疾病或精神疾病、大抑郁發(fā)作，即單次發(fā)作和與焦慮有關(guān)的再發(fā)性抑郁癥、酒精和藥物依賴癥、神經(jīng)性食欲過盛和強(qiáng)迫癥。
20.根據(jù)權(quán)利要求18或19的藥物組合物，其中，每一單位劑量包含50-500微克的化合物。
21.一種為含水乙醇酊劑、片劑、膠囊劑、鼻噴霧劑或皮膚貼劑形式的根據(jù)權(quán)利要求18-20任一項(xiàng)的藥物組合物。
22.一種式Ⅰ的化合物
其中環(huán)A選自
R1和R2彼此獨(dú)立地選自H、OH、OCH3和O(CH2)nCH3；R3選自H、CH3和(CH2)nCH3；n為整數(shù)1-6；Q1和Q2彼此獨(dú)立地選自CH2、C=O和CHOH；條件是(1)當(dāng)環(huán)A為
R1和R2為OCH3；R3為CH3；Q1為CH2時，則Q2不為C=O和CHOH；(2)當(dāng)環(huán)A為
R1和R2為OCH3或R1為OH,R2為H,R3為CH3,Q1為CH2時，則Q2不為C=O；和(3)當(dāng)環(huán)A為
R1和R2為OCH3,R3為CH3,Q1為C=O時，則Q2不為C=O。
全文摘要
本發(fā)明公開了松葉菊堿和相關(guān)化合物(如松葉菊醇、松葉菊酮)作為血清素攝取抑制劑的用途，公開了包含這種化合物或包含來自含有標(biāo)準(zhǔn)含量所述化合物的松葉菊屬植物(如Sceletium(Aizoaceae)tortuosum)的干物質(zhì)或提取物的藥物組合物用于治療抑郁癥、與焦慮有關(guān)的心理疾病或精神疾病、酒精和藥物依賴癥、神經(jīng)性食欲過盛和強(qiáng)迫癥。本發(fā)明還公開了松葉菊堿的新中間體。
文檔編號A61K31/404GK1227487SQ9719705
公開日1999年9月1日 申請日期1997年6月3日 優(yōu)先權(quán)日1996年6月4日
發(fā)明者N·P·格里克, B·－E·范威克 申請人:非洲自然健康公司