專利名稱：辣椒總堿類化合物與β－環(huán)糊精或β－環(huán)糊精衍生物的藥用組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥用組合物，具體涉及一種辣椒總堿類化合物與β-環(huán)糊精或β-環(huán)糊精衍生物的藥用組合物，該藥用組合物增加藥物通過生物膜的轉(zhuǎn)運(yùn)，降低刺激性，提高藥物的療效。
背景技術(shù)：
辣椒總堿的主要成分是辣椒堿(capsaicin，分子量305)，化學(xué)名N-[(4-羥基-3-甲氧基苯基)-甲基-(反)-6-壬烯基酰胺和二氫辣椒堿(dihydrocapsaicin，分子量307)，降二氫辣椒堿(Nordihydrocapsaicin，分子量293)、高二氫辣椒堿(Homodihydrocapsaicin，分子量321)等，具有鎮(zhèn)痛、抗炎、抗氧化和抑菌等多種藥理作用。辣椒堿(Capsaicin，C)，二氫辣椒堿(Dihydrocapsaicin，DC)，二者約占90％，其它為二者的同系物。按其含量的高低分別為辣椒堿約69％，二氫辣椒堿約22％，降二氫辣椒堿約7％，高二氫辣椒堿約1％，高辣椒堿約1％。目前美國藥典29版的規(guī)定為辣椒總堿(capsaicinoids)中辣椒堿(C18H27NO3)的含量不低于55％，辣椒堿與二氫辣椒堿(C18H29NO3)之和不低于75％，其它生物堿的含量不高于15％。
Capsaicinoid辣椒素類物質(zhì)

辣椒總堿具有多種復(fù)雜的生理藥理學(xué)活性，對感覺神經(jīng)系統(tǒng)、心血管、肺功能，體溫調(diào)節(jié)有明顯調(diào)節(jié)影響，具有消炎鎮(zhèn)痛，促進(jìn)脂肪代謝作用。臨床上用于皰疹后神經(jīng)痛和關(guān)節(jié)肌肉疼痛的對癥治療其鎮(zhèn)痛機(jī)制是通過影響神經(jīng)肽P物質(zhì)的釋放合成和貯存而起作用。具有鎮(zhèn)痛、消炎、殺菌、治療腸胃病和血癌等作用。用辣椒總堿制成軟膏對慢性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、跌打損傷等神經(jīng)痛有顯著療效；從而治療皮膚炎癥、銀屑病、皮膚瘙癢等皮膚疾病。綜上所述，辣椒總堿對治療帶狀皰疹后造成的神經(jīng)疼，糖尿病性神經(jīng)疼，銀屑病，皮膚瘙癢等皮膚疾病有顯著療效，還能防止癌癥，有利于減肥。天然提取的辣椒總堿其含量在95％以上，用其制備的外用乳膏已在國外制藥公司生產(chǎn)，臨床上用于皰疹后神經(jīng)痛和關(guān)節(jié)肌肉疼痛的對癥治療，總有效率(疼痛消失或明顯緩解)在80％左右，顯示出良好的鎮(zhèn)痛效果。辣椒風(fēng)濕膏功能主治是祛風(fēng)散寒，舒筋活絡(luò)，消腫止痛。用于治療關(guān)節(jié)疼痛，腰背酸痛，扭傷癖腫及慢性關(guān)節(jié)炎和未潰破的凍瘡。作用類別為急性軟組織扭傷挫傷類非處方藥藥品。
由于辣椒總堿的分子結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，辣椒總堿在生物膜的吸收率和透過率較低，用藥部位患者有燒灼感，刺痛，瘙癢和皮膚發(fā)紅等副作用，病人的順應(yīng)性差，有許多病人因耐受不了其副作用而放棄治療，因此限制了辣椒總堿的臨床應(yīng)用的推廣。目前已有處方和藥物制劑中往往通過加入各種輔料來改善辣椒總堿的透過率和副作用，增強(qiáng)藥物療效。例如，加入按葉油，薄荷油等促滲劑可以有效改善辣椒堿的吸收。從理論上分析，采用環(huán)糊精包合辣椒堿化合物，能提高溶解性、增加藥物的吸收、降低毒副作用。但有多項(xiàng)研究結(jié)果顯示在有些條件下處方中的環(huán)糊精未能發(fā)揮預(yù)期的作用。由于在藥物溶解和吸收過程中，環(huán)糊精是通過與藥物形成的超分子體系來發(fā)揮作用，該超分子體系是受多個(gè)因素影響的動態(tài)平衡，因此，對于具體的藥物而言，藥物/環(huán)糊精超分子體系組成設(shè)計(jì)是藥物的溶解和吸收的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，雖然有研究認(rèn)為將環(huán)糊精應(yīng)用到辣椒總堿制劑中可以改善辣椒總堿的副作用，促進(jìn)吸收，但不同的辣椒總堿/環(huán)糊精超分子體系組成對藥物溶解和吸收的效果明顯不同。未經(jīng)優(yōu)化的辣椒總堿/環(huán)糊精組合不利于藥物的吸收和藥效的發(fā)揮，不適合的組合比或影響辣椒總堿的溶解效果，或影響辣椒總堿的吸收，或影響辣椒總堿的藥效，甚至完全不起作用。而確定辣椒總堿類化合物與β環(huán)糊精或β環(huán)糊精衍生物的適當(dāng)比例不僅涉及配位化學(xué)或超分子化學(xué)，還涉及到藥學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)等多學(xué)科的大量實(shí)驗(yàn)室和應(yīng)用技術(shù)工作。從配位化學(xué)理論上能夠形成包合的最佳組合比，并不一定能使辣椒總堿在生物體內(nèi)達(dá)到理想的吸收性能和藥理效果。例如，當(dāng)辣椒總堿類化合物與β環(huán)糊精或β環(huán)糊精衍生物的摩爾比為1∶1時(shí)，從化學(xué)角度分析，可以達(dá)到分子包合的結(jié)果，但對臨床療效卻沒有改進(jìn)。所以現(xiàn)有技術(shù)沒有能夠提供由環(huán)糊精和辣椒堿類物質(zhì)組成藥用組合物時(shí)，辣椒總堿與環(huán)糊精的適當(dāng)比例。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種辣椒總堿類化合物與β-環(huán)糊精或β-環(huán)糊精衍生物的藥用組合物，該藥用組合物可以是一種辣椒總堿環(huán)糊精的包合物；本發(fā)明將確定該藥用組合物中能夠提高辣椒總堿的較好吸收及藥效的辣椒總堿與環(huán)糊精的適當(dāng)比例。本發(fā)明還將提供以該辣椒總堿環(huán)糊精包合物為主的藥用組合物中環(huán)糊精、辣椒總堿類化合物以及其他輔料的合理組合，通過優(yōu)化環(huán)糊精與辣椒總堿類化合物的合理配比，進(jìn)一步提高辣椒總堿在水中的溶解速度和對生物膜的滲透性，降低刺激性等毒副作用，提高藥物的療效，可以作為各類高效給藥體系。
本發(fā)明的方案是一種辣椒總堿類化合物與β-環(huán)糊精或β-環(huán)糊精衍生物的藥用組合物，含有辣椒總堿類化合物與β-環(huán)糊精或β-環(huán)糊精衍生物，所述的辣椒總堿類化合物與β環(huán)糊精或β環(huán)糊精衍生物的重量比優(yōu)化方案是1∶25～200。最佳方案是1∶40～140。
該重量比用摩爾比表示時(shí)，是1∶5～50；最佳方案是1∶9～32。
以上方案中所述的辣椒總堿類化合物是指辣椒堿，二氫辣椒堿、降二氫辣椒堿、高二氫辣椒堿和/或高辣椒堿中的一種或多種；所述的β-環(huán)糊精或β-環(huán)糊精衍生物選擇自β-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精或SBE-β-環(huán)糊精。
本發(fā)明的上述藥用組合物在制備藥物時(shí)，可以加入藥用輔料，制成凝膠劑，乳劑，軟膏的形式，該藥用組合物的總重量中，辣椒總堿類化合物含量可為0.075％～0.025％，β環(huán)糊精或β環(huán)糊精衍生物的濃度的比例的優(yōu)化方案是1～20％，進(jìn)一步優(yōu)化為1～15％，本發(fā)明推薦的最佳方案是3～10％。
為了說明辣椒總堿類化合物與β-環(huán)糊精或β-環(huán)糊精衍生物的不同藥用組合物的技術(shù)效果，我們進(jìn)行了以下實(shí)驗(yàn)。
研究1，各類環(huán)糊精對辣椒總堿的增溶研究。
稱取40mg辣椒總堿8份，分別置于50mL量瓶中，加入10mL不同濃度0～0.1mol/L的HP-β-CD溶液。將懸浮液在(25±1)℃，120r/min避光振蕩7d，用0.45um微孔濾膜過濾，將濾液用蒸餾水適當(dāng)稀釋，在200nm波長處測定紫外吸收值，計(jì)算其溶解度。以HP-β-CD濃度為橫坐標(biāo)，辣椒總堿溶解度為縱坐標(biāo)，繪制相溶解度曲線。
表1各類環(huán)糊精濃度對辣椒總堿溶解性的影響

從結(jié)果可知，辣椒總堿與β-環(huán)糊精或β-環(huán)糊精衍生物的組合摩爾比達(dá)到1∶1以上就有可能使辣椒堿溶解，但我們進(jìn)一步的研究表明，雖然以上組合物可以較好增溶辣椒總堿，但不同組合比的促滲、鎮(zhèn)痛的效果差異較大。
研究2，1.實(shí)驗(yàn)動物昆明種小鼠，體重18～22g，由南京醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動物中心提供；Wistar大鼠，體重180～220g，由南京醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動物中心提供；2.試藥曲馬多針劑，批號781809B，格蘭泰制藥廠；扶他林乳膏，批號272000，瑞士汽巴嘉基有限公司；0.5％醋酸，由分析純冰醋酸配制而成；辣椒總堿，白色針狀晶體，本實(shí)驗(yàn)室提取純化得到，純度98％以上(辣椒堿57％，二氫辣椒堿35％左右，降二氫辣椒堿5％，高二氫辣椒堿1.3％)。
3.實(shí)驗(yàn)方法3.1辣椒總堿樣品的配制分別稱取10mg辣椒總堿置于100mL容量瓶中，加不同重量比的羥丙基β環(huán)糊精，加生理鹽水使溶解，定容至100mL，抽濾，分裝備用，制備辣椒總堿與CD的不同重量比(1∶0.5～1∶300)的供試樣品。
3.2辣椒總堿對小鼠扭體反映的影響取小鼠130只，體重18～22g，雌雄各半，隨機(jī)分組，以曲馬多注射液陽性對照，均皮下注射0.2mL。給藥30min后，各鼠均腹腔注射0.5％醋酸0.2mL/只，觀察小鼠的扭體反應(yīng)。統(tǒng)計(jì)各組小鼠的扭體次數(shù)，結(jié)果見表1。
表2辣椒總堿對小鼠扭體反應(yīng)的影響(X±SE)

注與生理鹽水組比**P＜0.01.
表1結(jié)果可以看出，注射后，辣椒總堿∶HP-β-CD＝1∶25～200組可極顯著降低小鼠扭體次數(shù)，較其他組表現(xiàn)出較強(qiáng)的鎮(zhèn)痛作用。
3.3辣椒總堿對大鼠痛閾的影響(甩尾方法)130只大鼠，隨機(jī)分組，分別為生理鹽水組，陽性對照組(曲馬多注射液)，辣椒總堿與HP-β-CD的不同重量比(1∶25～1∶200)的供試樣品組，試驗(yàn)前禁食12h，自由飲水，以55±1℃恒溫水浴為熱致痛源，大鼠固定后將其尾尖部以上5cm放入熱水中，記錄大鼠尾部入水到甩出水面的反應(yīng)時(shí)間，間隔3min連測兩次皮下注射給藥30min后，再分別測定甩尾時(shí)間。統(tǒng)計(jì)各組大鼠的甩尾時(shí)間，結(jié)果見表3，結(jié)果可以看出，辣椒總堿∶HP-β-CD＝1∶40～140組可顯著提高大鼠痛閾。
表3辣椒總堿對大鼠痛閾的影響(X±SE)

注與生理鹽水組比**P＜0.01；與注射前相比##P＜0.01；所述的辣椒總堿-β-環(huán)糊精藥用組合物可以采取凝膠劑，乳劑，軟膏的形式，該辣椒總堿-β-環(huán)糊精藥用組合物中，辣椒總堿類化合物含量可為0.075％或0.05％，本發(fā)明推薦的比例為β環(huán)糊精或β環(huán)糊精衍生物的濃度優(yōu)化方案是1～20％，進(jìn)一步優(yōu)化為1～15％，最佳方案是3～10％。
為了說明本技術(shù)的優(yōu)勢，我們進(jìn)行了以下實(shí)驗(yàn)。
研究31.實(shí)驗(yàn)動物昆明種小鼠，體重18～22g，由南京中醫(yī)藥大學(xué)實(shí)驗(yàn)動物中心提供；
Wistar大鼠，體重180～220g，由南京中醫(yī)藥大學(xué)實(shí)驗(yàn)動物中心提供2.試藥曲馬多針劑，批號781809B，格蘭泰制藥廠；扶他林乳膏，批號272000，瑞士汽巴嘉基有限公司；0.5％醋酸，由分析純冰醋酸配制而成；辣椒總堿同上。
3實(shí)驗(yàn)方法制備含不同HP-β-CD含量(0.3～40％)的凝膠供試樣品。凝膠中辣椒總堿的含量均為0.05％，分裝備用。制備方法見實(shí)施例中。
3.1辣椒總堿凝膠對福爾馬林炎癥痛模型大鼠痛閾的影響130只大鼠，隨機(jī)分組，以扶他林為陽性對照組，在大鼠右后肢足掌上分別均勻涂抹1克凝膠，然后將5％福爾馬林150ul注射于大鼠右后肢足掌皮下，隨即將大鼠放入一個(gè)30cm×30cm×30cm的有機(jī)玻璃框內(nèi)，大鼠自由活動60min后再涂抹一次，然后測定痛級。
根據(jù)大鼠注射爪與地面的相對位置，將疼痛程度分為4級0級，兩后爪均勻的置于地面，活動無異常； I級，注射爪輕微接觸地面，活動時(shí)明顯跛行；II級，注射爪抬起，不接觸地面；III級，大鼠舔咬或搖動注射爪。
痛級(Pain Intensity Scoring，PIS)計(jì)算方法，PIS＝(T1+2×T2+3×T3)/(10×60)。
觀察記錄60min，將每30min內(nèi)各痛級的時(shí)間按上面公式相加后，計(jì)算痛級分?jǐn)?shù)，結(jié)果見表4。
表4辣椒總堿凝膠對福爾馬林炎癥痛模型大鼠痛閾(s)的影響

注與凝膠基質(zhì)組比，**P＜0.01，***P＜0.001.
由表4結(jié)果可以看出，辣椒總堿軟膏對大鼠炎癥痛具有顯著的鎮(zhèn)痛作用，1-15％鎮(zhèn)痛效果比較顯著，15-20％仍有比較強(qiáng)的鎮(zhèn)痛作用，其它濃度鎮(zhèn)痛作用不明顯。
3.2體內(nèi)透皮研究研究了不同比例的辣椒總堿β-環(huán)糊精衍生物二元組合物在體內(nèi)透皮效果。樣品組為1-20％HP-β-CD的凝膠，將大鼠背部皮膚去毛3×3cm2。給藥劑量為0.5g，一日2次，用藥3天，在最后一次用藥1.5、6、12、24小時(shí)后，剝離皮膚，采集血樣。分離真皮，測定真皮和血液樣品中辣椒總堿的含量。結(jié)果見表5、表6。
表5用藥不同時(shí)間后真皮中辣椒總堿的含量(μg/mg)

表6用藥不同時(shí)間后血液中辣椒總堿的含量(μg/ml)

可以看出，與其他濃度相比，3％～10％組顯著增加真皮和血液中辣椒總堿的含量，增加藥物在真皮和血液的滯留時(shí)間，有利于藥物更好的發(fā)揮療效，減少用藥次數(shù)，增加病人的順應(yīng)性。
辣椒總堿凝膠的制劑刺激性的研究。
自制辣椒總堿凝膠1次性給藥后，豚鼠正常皮膚無異常，破損皮膚出現(xiàn)腫脹和紫色紅斑；而使用上市凝膠，則豚鼠正常皮膚出現(xiàn)紅斑，破損豚鼠皮膚出現(xiàn)腫脹、紫紅色斑，并有焦痂形成；提示本品對正常皮膚基本沒有刺激性，對破損皮膚有中度刺激性。
1)家兔皮膚刺激性實(shí)驗(yàn)用辣椒堿上市軟膏制劑對照，研究了皮膚刺激性。取成年家兔(2kg)四只，用藥前24小時(shí)將動物脊柱兩側(cè)去毛3×4cm2。檢查皮膚是否因去毛而受傷，左側(cè)去毛區(qū)涂含不同HP-β-CD含量(1～40％)的凝膠1g，右測涂相同量的辣椒總堿軟膏1g，規(guī)察涂藥后動物的反應(yīng)程度，一日涂藥兩次，涂敷七天，觀察用藥期間家兔的掙扎和用藥后用藥部位是紅斑和紅腫等情況。從表7可以看出，看出1～20％組凝膠能減低辣椒總堿對家兔皮膚的刺激性，改善皮膚的狀態(tài)。1-15％組凝膠對正常皮膚的刺激性大大降低，3～10％減緩刺激性的效果最顯著。
表7辣椒總堿凝膠的家兔皮膚刺激性考察

本發(fā)明的進(jìn)一步改進(jìn)，有以下優(yōu)化方案所述的辣椒總堿類化合物與β-環(huán)糊精或β-環(huán)糊精衍生物的藥用組合物中還含有藥用高分子材料或表面活性劑。
所述的藥用高分子材料是由下述原料按重量比組成卡波姆為0.1～5％；最佳0.5～3％；聚乙二醇為0.1～5％；最佳0.5～2％；羥丙甲基纖維素為0.5～5％；最佳0.5～3％；海藻酸鈉為0.5～5％；最佳1～3％；殼聚糖為0.5～5％；最佳1～4％；甲基纖維素為0.5～6％；最佳2～5％；
羧甲基纖維素為0.5～6％；最佳2～5％。
研究發(fā)現(xiàn)辣椒總堿β-環(huán)糊精或β-環(huán)糊精衍生物與不同高分子材料的一種或幾種組合后，有意想不到的效果。以上述辣椒總堿、β-環(huán)糊精或β-環(huán)糊精衍生物與以上高分子制成辣椒總堿-β-環(huán)糊精藥用組合物時(shí)，更有利于提高水溶性、提高辣椒堿的藥效，減小毒副作用，促進(jìn)藥物透過生物膜。
為了說明本優(yōu)化方案的效果，我們進(jìn)行了以下實(shí)驗(yàn)。
研究41.實(shí)驗(yàn)動物昆明種小鼠，體重18～22g，由南京中醫(yī)藥大學(xué)實(shí)驗(yàn)動物中心提供；Wistar大鼠，體重180～220g，，由南京中醫(yī)藥大學(xué)實(shí)驗(yàn)動物中心提供；2.試藥曲馬多針劑，批號781809B，格蘭泰制藥廠；扶他林乳膏，批號272000，瑞士汽巴嘉基有限公司；0.5％醋酸，由分析純冰醋酸配制而成；辣椒總堿同上。
3實(shí)驗(yàn)方法3.1辣椒總堿樣品的配制分別稱取10mg辣椒總堿置于100mL容量瓶中，加5％羥丙基β環(huán)糊精及不同比例的藥用高分子材料，加生理鹽水使溶解，定容至100mL，抽濾，分裝成注射液備用。
分別制備含5％羥丙基β環(huán)糊精，且不同高分子含量的凝膠供試樣品。凝膠中辣椒總堿的含量均為0.075％，分裝備用。制備方法見本文中。
3.2辣椒總堿對小鼠痛閾的影響(熱板法)篩選合格小鼠，體重18～22g，雌性，隨機(jī)分組、曲多注射液為陽性對照組，均皮下注射。給藥前，每次一只放在55℃熱板上，小鼠自放在熱板上至出現(xiàn)舔后足所需時(shí)間作為該鼠的痛閾值(秒)。給藥30min后，按同樣方法再進(jìn)行測定。從表8結(jié)果可以看出，與僅含羥丙基β環(huán)糊精相比較，羥丙基β環(huán)糊精+高分子組可顯著提高小鼠痛閾，與注射前及與對照組相比均具有顯著性差異，優(yōu)化濃度的高分子組效果尤為明顯。
表8辣椒總堿對小鼠痛閾的影響(熱板實(shí)驗(yàn))(X±SE)


注與5％HP-β-CD組比，*P＜0.05，**P＜0.01從表8結(jié)果可以看出，與僅含羥丙基β環(huán)糊精辣椒總堿凝膠相比較，羥丙基β環(huán)糊精+藥用高分子材料的辣椒總堿凝膠可顯著提高鎮(zhèn)痛效果，優(yōu)化濃度的高分子組效果尤為明顯。
本發(fā)明研究發(fā)現(xiàn)辣椒總堿β-環(huán)糊精或β-環(huán)糊精衍生物與不同表面活性劑組合后，有意想不到的效果。所述的藥用組合物的組成是辣椒總堿β-環(huán)糊精或β-環(huán)糊精衍生物的包合物以及一種或一種以上的表面活性劑。
上述辣椒總堿、β-環(huán)糊精或β-環(huán)糊精衍生物與某些表面活性劑制成辣椒總堿-β-環(huán)糊精藥用組合物時(shí)，更有利于提高水溶性、提高辣椒堿的藥效，減小毒副作用，促進(jìn)藥物透過生物膜。所述的表面活性劑是以下的一種或幾種，所述的辣椒總堿-β-環(huán)糊精藥用組合物的特征還在于表面活性劑以重量計(jì)，在藥用組合物總量中所占的比例為泊洛沙姆為0.05～5％；最佳0.1～1％。
吐溫為0.05～5％；最佳0.1～2％。
司盤為0.05～5％；最佳0.5-2％。
甘油5～20％，最佳10～15％
磷脂0.01～20％，最佳0.1～5％。
研究53實(shí)驗(yàn)方法3.1辣椒總堿樣品的配制分別稱取10mg辣椒總堿置于100mL容量瓶中，加3％羥丙基β環(huán)糊精及不同的表面活性劑，加生理鹽水使溶解，定容至100mL，抽濾，分裝成注射液備用。
分別制備含8％羥丙基β環(huán)糊精，且不同表面活性劑含量的凝膠供試樣品。凝膠中辣椒總堿的含量均為0.075％，分裝備用。制備方法見本文中。
3.3辣椒總堿對大鼠痛閾的影響(甩尾方法)SD大鼠，隨機(jī)分組，以曲馬多注射液為陽性對照組，試驗(yàn)前禁食12h，自由飲水，以55±1℃恒溫水浴為熱致痛源，大鼠固定后將其尾尖部以上5cm放入熱水中，記錄大鼠尾部入水到甩出水面的反應(yīng)時(shí)間，間隔3min連測兩次″皮下注射給藥30min后，再分別測定甩尾時(shí)間。統(tǒng)計(jì)各組大鼠的甩尾時(shí)間，結(jié)果見表10。從結(jié)果可以看出，與僅含羥丙基β環(huán)糊精的辣椒總堿樣品相比較，羥丙基β環(huán)糊精+表面活性劑+辣椒總堿可顯著提高小鼠痛閾，與注射前及與對照組相比均具有顯著性差異，優(yōu)化濃度的表面活性劑組效果尤為明顯。
表10辣椒總堿對大鼠痛閾的影響(X±SE)


注與生理鹽水組比##P＜0.01，###P＜0.001；與8％HP-β-CD相比*P＜0.05，**P＜0.01.
3.4體內(nèi)透皮研究
研究了不同比例的表面活性劑+辣椒總堿+羥丙基β環(huán)糊精三元組合物在體內(nèi)透皮效果。將大鼠背部皮膚去毛3×3cm2。給藥劑量為0.5g，一日2次，用藥3天，在最后一次用藥1.5、6、12、24小時(shí)后，剝離皮膚，采集血樣。分離真皮，測定真皮和血液樣品中辣椒總堿的含量。結(jié)果見表11，表12。
表11用藥不同時(shí)間后真皮中辣椒總堿的含量(μg/mg)

從結(jié)果可以看出，與僅含羥丙基β環(huán)糊精的辣椒總堿凝膠相比較，羥丙基β環(huán)糊精+表面活性劑的辣椒總堿凝膠可顯著增加真皮中辣椒總堿的含量，增加藥物在真皮的滯留時(shí)間，優(yōu)化濃度的表面活性劑組效果尤為明顯。有利于藥物更好的發(fā)揮療效，減少用藥次數(shù)，增加病人的順應(yīng)性。
以上方案中所述的辣椒總堿類化合物是指辣椒堿，二氫辣椒堿、降二氫辣椒堿、高二氫辣椒堿和/或高辣椒堿中的一種或多種。
所述的β-環(huán)糊精或β-環(huán)糊精衍生物選擇自“β-環(huán)糊精”、“羥丙基-β-環(huán)糊精”或“SBE-β-環(huán)糊精”， 或以上幾種的混合物。
本發(fā)明所述的辣椒總堿類化合物的β-環(huán)糊精或β-環(huán)糊精衍生物的組合物的制備過程包括下列步驟之一1、在蒸餾水中加入β環(huán)糊精或其衍生物充分溶解均勻，再加入處方量辣椒總堿類化合物，至完全溶解，其中所述的溶解步驟采用以下方法之一攪拌或超聲波攪拌；或者采用研磨方法將辣椒總堿類化合物溶液加入含水的環(huán)糊精中，研。
2、在加有藥用高分子材料或表面活性劑時(shí)，可以將藥用高分子材料或表面活性劑與辣椒總堿類化合物同時(shí)溶解，也可以將高分子材料或表面活性劑加入到辣椒總堿類化合物與β環(huán)糊精或其衍生物溶解、包合后的溶液中。
3、采用真空干燥、冷凍干燥或者噴霧干燥制成固態(tài)。
所述的辣椒總堿-β-環(huán)糊精藥用組合物可以是或用于制備凝膠、乳劑、軟膏、霜劑、洗劑，可以是或用于制備注射液、無菌粉針或凍干粉針及輸液及有關(guān)的微粒及納米給藥體系。所說的納米給藥體系包括脂質(zhì)體、納米粒、納米乳等。所說的微粒給藥體系包括微球、微囊、微乳。
除藥物和環(huán)糊精成分之外，本發(fā)明組合物還可以包含各種添加劑，如賦型劑、增溶劑、助溶劑、稀釋劑、溶劑、等滲調(diào)節(jié)劑、支持劑、離子絡(luò)合劑、pH調(diào)節(jié)劑、乳化劑、緩沖體系、酸或堿、穩(wěn)定劑、止痛劑、助懸增稠劑、防腐劑等。
優(yōu)點(diǎn)及效果本發(fā)明通過優(yōu)化環(huán)糊精與辣椒總堿類化合物的合理配比，進(jìn)一步提高了辣椒總堿對生物膜的滲透性，降低刺激性等毒副作用，提高藥物的療效，可以作為各類高效給藥體系。通過本發(fā)明技術(shù)方案的實(shí)施，能夠很好地解決辣椒總堿凝較或軟膏劑使用不方便，刺激性強(qiáng)的缺點(diǎn)。本發(fā)明將辣椒總堿制成凝膠劑或膏劑，不僅使用方便，而且降低副作用，無任何刺激，皮下滲透效果明顯，有利于藥物穩(wěn)定。
以下實(shí)施例只是用來闡述本發(fā)明，并不限制本發(fā)明的應(yīng)用。本發(fā)明還可制成各種劑型。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1稱取辣椒總堿0.05g與5gHP-β-環(huán)糊精，辣椒總堿/β-環(huán)糊精包合物，在蒸餾水中加入HP-β-環(huán)糊精充分溶解均勻，再加入處方量辣椒總堿類化合物，將β-環(huán)糊精制成飽和水溶液，取辣椒總堿用乙醇溶解，攪拌下滴至上述的β-環(huán)糊精飽和水溶液中，靜置。過濾，洗滌，產(chǎn)物于60℃干燥，即得辣椒總堿/β-環(huán)糊精包合物。按常規(guī)制藥工藝制備成供藥用的片劑。
實(shí)施例2制備膠囊。膠體磨法制備辣椒總堿/β-環(huán)糊精包合物，取5g SBE-β-環(huán)糊精懸于水中，并置于膠體磨內(nèi)，將0.025g辣椒總堿溶于乙醇中，加入上述懸液中，并循環(huán)研磨10分鐘。沉淀用稀醇洗2遍，干燥，即得白色粉狀辣椒總堿/β-環(huán)糊精包合物。X-衍射圖表明已形成包合物。按常規(guī)制藥工藝制備成供藥用的膠囊或顆粒劑。
實(shí)施例3制備散劑。取羥丙基-β-環(huán)糊精25g，用水溶解后，1g辣椒總堿的乙醇溶液加入，攪拌，所得溶液減壓干燥，得白色粉末狀羥丙基-β-環(huán)糊精包合物。對該粉末進(jìn)行x新射檢查，辣椒總堿的晶體衍射峰消失，而未用羥丙基-β-環(huán)糊精包合的辣椒總堿及β～環(huán)糊精與辣椒總堿物理混合物的x-衍射圖中，可見明顯的晶體衍射峰。按常規(guī)制藥工藝制備成供藥用的散劑或丸劑。
實(shí)施例4制備注射液，將1g辣椒總堿，25gHP-β-環(huán)糊精溶于注射用水中，攪拌，所得溶液加入0.1％活性炭，攪拌10分鐘除熱原后，過濾除炭，最后用0.22um微孔濾膜過濾，所得溶液分裝于安瓶中，110℃滅菌30分鐘。得注射液。
實(shí)施例5制備注射液，將1g辣椒總堿、30gHP-β-環(huán)糊精溶于注射用水中，加入適量甘露醇和0.1％活性炭，攪拌10分鐘除熱原后，過濾除炭，最后用0.22um微孔濾膜過濾，所得溶液分裝于西林瓶中，冷凍干燥，得辣椒總堿凍干粉針。
實(shí)施例6與實(shí)施例4基本相同，但有如下改變HP-β-環(huán)糊精40g，辣椒總堿1g。
實(shí)施例7與實(shí)施例4基本相同，但有如下改變SBE-β-環(huán)糊精60g，辣椒總堿1g。
實(shí)施例8與實(shí)施例4基本相同，但有如下改變HP-β-環(huán)糊精80g，辣椒總堿1g。
實(shí)施例9與實(shí)施例4基本相同，但有如下改變HP-β-環(huán)糊精100g，辣椒總堿1g。
實(shí)施例10與實(shí)施例4基本相同，但有如下改變HP-β-環(huán)糊精140g，辣椒總堿1g。
實(shí)施例11與實(shí)施例1基本相同，但有如下改變辣椒總堿改為二氫辣椒堿。加水稀釋后制備洗劑。
實(shí)施例12與實(shí)施例1基本相同，但有如下改變辣椒總堿改為降二氫辣椒堿，加水稀釋后制備搽劑。
實(shí)施例13與實(shí)施例1基本相同，但有如下改變辣椒總堿改為高二氫辣椒堿。
實(shí)施例14與實(shí)施例1基本相同，但有如下改變辣椒總堿改為二氫辣椒堿。
實(shí)施例15與實(shí)施例1基本相同，但有如下改變辣椒總堿改為高辣椒堿。
實(shí)施例16與實(shí)施例1基本相同，但有如下改變辣椒總堿改為辣椒堿與二氫辣椒堿混合物。
實(shí)施例17與實(shí)施例1基本相同，但有如下改變辣椒總堿改為二氫辣椒堿與降二氫辣椒堿的混合物。
實(shí)施例18與實(shí)施例4基本相同，但有如下改變辣椒總堿改為高二氫辣椒堿與高辣椒堿的混合物。
實(shí)施例19與實(shí)施例4基本相同，但有如下改變HP-β-環(huán)糊精200g，辣椒總堿1g，制備輸液。
實(shí)施例20與實(shí)施例6基本相同，但有如下改變按藥用組合物總重量加入0.1％泊洛沙姆。
實(shí)施例21與實(shí)施例9基本相同，但有如下改變按藥用組合物總重量加入1％泊洛沙姆。
實(shí)施例22與實(shí)施例8基本相同，但有如下改變按藥用組合物總重量加入0.05％泊洛沙姆。
實(shí)施例23與實(shí)施例9基本相同，但有如下改變按藥用組合物總重量加入5％泊洛沙姆。
實(shí)施例24辣椒總堿凝膠劑，該凝膠的組方辣椒總堿0.05％、基質(zhì)為卡波姆1％、羥丙基-β-環(huán)糊精3％、苯扎氯銨0.01％、氮酮4％、氫氧化鈉0.2％、丙二醇5％、其它為蒸餾水。空白基質(zhì)的制備將上述基質(zhì)按照處方重量百分比的二倍稱量，加入純化水溶脹備用，制得空白基質(zhì)；稱取適量蒸餾水加入羥丙基-β-環(huán)糊精、氮酮、丙二醇和苯扎氯銨充分溶解均勻，再稱取辣椒總堿適量攪拌至溶解完全后形成辣椒總堿藥液；將制備的空白基質(zhì)適量加入辣椒總堿藥液中，充分?jǐn)嚢柚辆惑w系，以氫氧化鈉溶液將pH值調(diào)節(jié)至5.0～7.0，繼續(xù)攪拌均勻即得凝膠。
實(shí)施例25與實(shí)施例24基本相同，但有如下改變在藥用組合物總重量中，辣椒總堿0.05％、卡波姆3％、羥丙基-β-環(huán)糊精8％。
實(shí)施例26與實(shí)施例24基本相同，但有如下改變在藥用組合物總重量中，辣椒堿0.05％、卡波姆0.1％、羥丙基-β-環(huán)糊精8％。
實(shí)施例27與實(shí)施例24基本相同，但有如下改變在藥用組合物總重量中，二氫辣椒堿0.05％、卡波姆5％、羥丙基-β-環(huán)糊精8％。
實(shí)施例28與實(shí)施例24基本相同，但有如下改變在藥用組合物總重量中，辣椒堿和二氫辣椒堿0.05％、卡波姆0.5％、羥丙基-β-環(huán)糊精8％。
實(shí)施例29與實(shí)施例24基本相同，但有如下改變在藥用組合物總重量中，辣椒總堿0.05％、聚乙二醇2％、羥丙基-β-環(huán)糊精10％。
實(shí)施例30與實(shí)施例24基本相同，但有如下改變在藥用組合物總重量中，辣椒總堿0.075％、聚乙二醇0.5％、羥丙基-β-環(huán)糊精12％。
實(shí)施例31與實(shí)施例24基本相同，但有如下改變在藥用組合物總重量中，辣椒總堿0.05％、聚乙二醇5％、羥丙基-β-環(huán)糊精15％。
實(shí)施例32與實(shí)施例24基本相同，但有如下改變在藥用組合物總重量中，辣椒總堿0.075％、聚乙二醇0.1％、羥丙基-β-環(huán)糊精12％。
實(shí)施例33與實(shí)施例24基本相同，但有如下改變在藥用組合物總重量中，辣椒總堿0.05％、聚乙二醇2％、羥丙基-β-環(huán)糊精15％。
實(shí)施例34與實(shí)施例24基本相同，但有如下改變在藥用組合物總重量中，辣椒總堿0.075％、羥丙甲基纖維素3％、羥丙基-β-環(huán)糊精12％。
實(shí)施例35與實(shí)施例24基本相同，但有如下改變辣椒總堿0.05％、羥丙甲基纖維素0.5％、SBE-β-環(huán)糊精20％。
實(shí)施例36與實(shí)施例24基本相同，但有如下改變在藥用組合物總重量中，辣椒總堿0.075％、羥丙甲基纖維素5％、羥丙基-β-環(huán)糊精1％。
實(shí)施例37與實(shí)施例24基本相同，但有如下改變在藥用組合物總重量中，辣椒總堿0.05％、海藻酸鈉1％、SBE-β-環(huán)糊精20％。
實(shí)施例38與實(shí)施例24基本相同，但有如下改變辣椒總堿0.05％、海藻酸鈉3％、羥丙基-β-環(huán)糊精17％。
實(shí)施例39與實(shí)施例24基本相同，但有如下改變在藥用組合物總重量中，辣椒總堿0.05％、海藻酸鈉0.5％、羥丙基-β-環(huán)糊精20％。
實(shí)施例40與實(shí)施例24基本相同，但有如下改變辣椒總堿0.05％、海藻酸鈉5％、羥丙基-β-環(huán)糊精20％。
實(shí)施例41與實(shí)施例24基本相同，但有如下改變在藥用組合物總重量中，辣椒總堿0.05％、殼聚糖0.5％、羥丙基-β-環(huán)糊精20％。
實(shí)施例42與實(shí)施例24基本相同，但有如下改變在藥用組合物總重量中，辣椒堿0.075％、殼聚糖5％；羥丙基-β-環(huán)糊精4％。
實(shí)施例43與實(shí)施例24基本相同，但有如下改變在藥用組合物總重量中，辣椒堿0.075％、殼聚糖1％；羥丙基-β-環(huán)糊精4％。
實(shí)施例44與實(shí)施例24基本相同，但有如下改變在藥用組合物總重量中，辣椒堿0.075％、殼聚糖4％；羥丙基-β-環(huán)糊精4％。
實(shí)施例45與實(shí)施例24基本相同，但有如下改變在藥用組合物總重量中，辣椒堿0.075％、甲基纖維素0.5％、羥丙基-β-環(huán)糊精4％。
實(shí)施例46與實(shí)施例24基本相同，但有如下改變辣椒堿0.075％、甲基纖維素5％、羥丙基-β-環(huán)糊精4％。
實(shí)施例47與實(shí)施例24基本相同，但有如下改變在藥用組合物總重量中，辣椒堿0.075％、甲基纖維素2％、羥丙基-β-環(huán)糊精4％。
實(shí)施例48與實(shí)施例24基本相同，但有如下改變在藥用組合物總重量中，辣椒堿0.075％、甲基纖維素6％、羥丙基-β-環(huán)糊精4％。
實(shí)施例49與實(shí)施例24基本相同，但有如下改變辣椒堿0.075％、羧甲基纖維素0.5％、羥丙基-β-環(huán)糊精4％。
實(shí)施例50與實(shí)施例24基本相同，但有如下改變在藥用組合物總重量中，辣椒堿0.075％、羧甲基纖維素6％、羥丙基-β-環(huán)糊精4％。
實(shí)施例51與實(shí)施例24基本相同，但有如下改變在藥用組合物總重量中，辣椒堿0.075％、羧甲基纖維素2％、羥丙基-β-環(huán)糊精4％。
實(shí)施例52與實(shí)施例24基本相同，但有如下改變在藥用組合物總重量中，辣椒堿0.075％、羧甲基纖維素5％、羥丙基-β-環(huán)糊精4％。涂布在醫(yī)用基材上，制成貼劑。
實(shí)施例53辣椒總堿乳劑。辣椒總堿0.05％、羥丙基-β-環(huán)糊精4％、甾醇及其衍生物2.0％、磷脂3.0％，油酸乙酯6％、植物油5％～20％、甘油10.0％、油酸1.0％～6.0％，蒸餾水添至100ml。稱取辣椒總堿、羥丙基-β-環(huán)糊精溶于苯甲酸芐酯和DMSO中，加入膽固醇充分溶解，加入精制植物油或中鏈油或兩者的混合物和油酸，于50℃～90℃高速攪拌使混合均勻，制成油相；稱取蛋黃卵磷脂、甘油，加入處方量的水于50℃～80℃高速攪拌使充分分散，制成水相。油水兩相混合，于50℃～80℃高速攪拌制成初乳劑。取初乳劑，蒸餾加至處方量，調(diào)節(jié)pH值為5.0～7.0，除菌過濾，充氮?dú)夤嘌b，滅菌即得。
實(shí)施例54與實(shí)施例53基本相同，但有如下改變在藥用組合物總重量中，辣椒總堿0.05％、羥丙基-β-環(huán)糊精10％、磷脂20％，甘油15.0％，制備脂質(zhì)體。
實(shí)施例55與實(shí)施例53基本相同，但有如下改變在藥用組合物總重量中，辣椒總堿0.05％、羥丙基-β-環(huán)糊精8％、磷脂0.01％、甘油5％。轉(zhuǎn)移至高壓乳勻機(jī)中，反復(fù)乳化至乳滴平均粒徑＜1微米，制備納米乳劑。
實(shí)施例56與實(shí)施例53基本相同，但有如下改變在藥用組合物總重量中，辣椒總堿0.05％、羥丙基-β-環(huán)糊精8％、司盤2％，制備微乳。
實(shí)施例57與實(shí)施例53基本相同，但有如下改變辣椒總堿0.075％、羥丙基-β-環(huán)糊精2％、司盤0.05％。
實(shí)施例58與實(shí)施例53基本相同，但有如下改變在藥用組合物總重量中，辣椒總堿0.075％、羥丙基-β-環(huán)糊精2％、司盤0.5％。
實(shí)施例59與實(shí)施例53基本相同，但有如下改變在藥用組合物總重量中，辣椒總堿0.075％、羥丙基-β-環(huán)糊精2％、吐溫80 0.05％。
實(shí)施例60與實(shí)施例53基本相同，但有如下改變在藥用組合物總重量中，辣椒總堿0.075％、羥丙基-β-環(huán)糊精3％、吐溫80 2.0％。
實(shí)施例61與實(shí)施例35基本相同，但有如下改變在藥用組合物總重量中，辣椒總堿0.03％、HP-β環(huán)糊精3.0％、吐溫80 0.1％。
實(shí)施例62與實(shí)施例53基本相同，但有如下改變辣椒總堿0.075％、羥丙基-β-環(huán)糊精2％、吐溫80 5％。
實(shí)施例63與實(shí)施例53基本相同，但有如下改變在藥用組合物總重量中，辣椒總堿0.025％、羥丙基-β-環(huán)糊精2％、甘油10％。
實(shí)施例64與實(shí)施例53基本相同，但有如下改變在藥用組合物總重量中，辣椒總堿0.075％、羥丙基-β-環(huán)糊精2％、甘油20％。
實(shí)施例65與實(shí)施例53基本相同，但有如下改變辣椒總堿0.075％、羥丙基-β-環(huán)糊精2％、甘油15％。
實(shí)施例66與實(shí)施例53基本相同，但有如下改變在藥用組合物總重量中，辣椒總堿0.075％、羥丙基-β-環(huán)糊精2％、磷脂0.1％。
實(shí)施例67與實(shí)施例53基本相同，但有如下改變在藥用組合物總重量中，辣椒總堿0.05％、羥丙基-β-環(huán)糊精2％、磷脂5％。
實(shí)施例68與實(shí)施例53基本相同，但有如下改變在藥用組合物總重量中，辣椒總堿0.075％、羥丙基-β-環(huán)糊精2％、司盤5％。
實(shí)施例69與實(shí)施例53基本相同，但有如下改變在藥用組合物總重量中，辣椒總堿0.075％、羥丙基-β-環(huán)糊精2％、吐溫80 0.1％。
實(shí)施例70與實(shí)施例53基本相同，但有如下改變在藥用組合物總重量中，辣椒總堿0.075％、羥丙基-β-環(huán)糊精2％、吐溫80 5％。
實(shí)施例71與實(shí)施例53基本相同，但有如下改變在藥用組合物總重量中，辣椒總堿0.075％、羥丙基-β-環(huán)糊精2％，吐溫60 5％。涂布在醫(yī)用基材上，制成貼劑。
實(shí)施例72辣椒總堿外用軟膏劑，該軟膏劑的組方辣椒總堿0.075％、羥丙基-β-環(huán)糊精1％、凡士林91％、苯扎氯銨0.01％、氮酮5.0％、丙二醇10％、其它為水。稱取純化水加入羥丙基-β-環(huán)糊精、氮酮、丙二醇和苯扎氯銨充分溶解均勻，再稱取辣椒總堿攪拌至溶解完全后形成辣椒總堿藥液。將作為基質(zhì)的凡士林適量加入制備后的辣椒總堿藥液中，充分?jǐn)嚢柚辆惑w系，加入水達(dá)到膏劑濃度，并攪拌均勻即得軟膏劑。
實(shí)施例73與實(shí)施例72基本相同，但有如下改變高速勻質(zhì)后制備霜劑。
實(shí)施例74與實(shí)施例72基本相同，但有如下改變涂布在醫(yī)用基材上，制成貼劑。
實(shí)施例75與實(shí)施例72基本相同，但有如下改變先制備辣椒總堿的二氯甲烷溶液，加入44克羥丙基-β-環(huán)糊精的水溶液，攪拌制成初乳，分別加入1％聚乙二醇，2％殼聚糖，0.5％普朗尼克F68、1％吐溫80溶液，室溫下磁力攪拌3h，制備微球。
實(shí)施例76與實(shí)施例75基本相同，但有如下改變加入1％聚乙二醇，2％殼聚糖，制備微囊。
實(shí)施例77采用乳化溶劑擴(kuò)散法制備納米粒。將50g HP-β-環(huán)糊精，20g乳酸羥基乙酸共聚物PL GA和1g辣椒總堿溶解于丙酮和10mmol·L-1鹽酸組成的混合溶劑中，在攪拌下將此溶液快速注入到10g·L-1的聚乙烯醇(PVA)溶液中，攪拌1h，30000r·min-1超速離心30min，蒸餾水洗滌2次，冷凍干燥，得辣椒總堿納米粒。
實(shí)施例78與實(shí)施例4基本相同，但有如下改變HP-β-環(huán)糊精100g，辣椒總堿1g。加水稀釋后制備洗劑。
實(shí)施例79與實(shí)施例4基本相同，但有如下改變HP-β-環(huán)糊精100g，辣椒總堿1g。加水稀釋后制備口服液。
權(quán)利要求
1.一種辣椒總堿類化合物與β-環(huán)糊精或β-環(huán)糊精衍生物的藥用組合物，含有辣椒總堿類化合物與β-環(huán)糊精或β-環(huán)糊精衍生物，其特征在于，所述的辣椒總堿類化合物與β環(huán)糊精或β環(huán)糊精衍生物的重量比為1∶25～200。
2.按照權(quán)利要求1所述的辣椒總堿類化合物與β-環(huán)糊精或β-環(huán)糊精衍生物的藥用組合物，其特征在于，所述的辣椒總堿類化合物與β環(huán)糊精或β環(huán)糊精衍生物的重量比為1∶40～140。
3.按照權(quán)利要求1所述的辣椒總堿類化合物與β-環(huán)糊精或β-環(huán)糊精衍生物的藥用組合物，其特征在于，所述的辣椒總堿類化合物是指辣椒堿，二氫辣椒堿、降二氫辣椒堿、高二氫辣椒堿和/或高辣椒堿中的一種或多種；所述的β-環(huán)糊精或β-環(huán)糊精衍生物選擇自β-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精或磺丁基-β-環(huán)糊精。
4.按照權(quán)利要求1所述的辣椒總堿類化合物與β-環(huán)糊精或β-環(huán)糊精衍生物的藥用組合物，其特征在于，所述的辣椒總堿類化合物與β-環(huán)糊精或β-環(huán)糊精衍生物的藥用組合物中還含有藥用高分子材料或表面活性劑；所述的藥用高分子材料是以下的高分子材料的一種或幾種，各高分子材料以重量計(jì)，在藥用組合物總量中所占比例為卡波姆0.1～5％；聚乙二醇0.1～5％；羥丙甲基纖維素0.5～5％；海藻酸鈉0.5～5％；殼聚糖0.5～5％；甲基纖維素0.5～6％；羧甲基纖維素0.5～6％；所述的表面活性劑是以下表面活性劑中的一種或幾種，各表面活性劑以重量計(jì)，在藥用組合物總量中所占比例為泊洛沙姆0.05～5％；吐溫0.05～5％；司盤0.05～5％；甘油5～20％，磷脂0.0 1～20％。
5.按照權(quán)利要求4所述的辣椒總堿類化合物與β-環(huán)糊精或β-環(huán)糊精衍生物的藥用組合物，其特征在于，所述的藥用高分子材料是以下的高分子材料的一種或幾種，各高分子材料以重量計(jì)，在藥用組合物總量中所占比例為卡波姆0.5～3％；聚乙二醇0.5～2％；羥丙甲基纖維素0.5～3％；海藻酸鈉1～3％；殼聚糖1～4％；甲基纖維素2～5％；羧甲基纖維素2～5％；所述的各表面活性劑以重量計(jì)，在藥用組合物總量中所占比例為泊洛沙姆0.1～1％；吐溫0.1～2％；司盤0.5-2％；甘油1 0～15％；磷脂0.1～5％。
6.按照權(quán)利要求1～5之一所述的辣椒總堿類化合物與β-環(huán)糊精或β-環(huán)糊精衍生物的藥用組合物，其特征在于，所述的藥用組合物中還含有藥用輔料，分別制成液體制劑、半固體制劑、固體制劑、注射劑、納米給藥體系或微粒給藥體系，所述的液體制劑為洗劑、口服液、搽劑；所述的半固體制劑為凝膠、乳劑、軟膏、霜劑或貼劑；所述的固體制劑為片劑、膠囊劑、丸劑、散劑；所述的注射劑為注射液、無菌粉針及輸液；所述的納米給藥體系為脂質(zhì)體、納米粒、納米乳；所述的微粒給藥體系為微球、微囊、微乳。
7.按照權(quán)利要求6所述的辣椒總堿類化合物與β-環(huán)糊精或β-環(huán)糊精衍生物的藥用組合物，其特征在于，在所述的藥用組合物的凝膠劑，乳劑，軟膏形式的制劑中，β-環(huán)糊精或β-環(huán)糊精衍生物的含量為1～20％。
8.按照權(quán)利要求7所述的辣椒總堿類化合物與β-環(huán)糊精或β-環(huán)糊精衍生物的藥用組合物，其特征在于，在所述的藥用組合物的凝膠劑，乳劑，軟膏形式的制劑中，β-環(huán)糊精或β-環(huán)糊精衍生物的含量為1～15％。
9.按照權(quán)利要求8所述的辣椒總堿類化合物與β-環(huán)糊精或β-環(huán)糊精衍生物的藥用組合物，其特征在于，在所述的藥用組合物的凝膠劑，乳劑，軟膏形式的制劑中，β-環(huán)糊精或β-環(huán)糊精衍生物的含量為3～10％。
全文摘要
辣椒總堿類化合物與β－環(huán)糊精或β－環(huán)糊精衍生物的藥用組合物，含有辣椒總堿類化合物與β－環(huán)糊精或β－環(huán)糊精衍生物，其特征在于，所述的辣椒總堿類化合物與β環(huán)糊精或β環(huán)糊精衍生物的重量比為1∶25～200。優(yōu)化比例為1∶40～140。優(yōu)化方案中的藥用組合物中還含有藥用高分子材料或表面活性劑；藥用組合物的凝膠劑，乳劑，軟膏制劑中，β－環(huán)糊精或β－環(huán)糊精衍生物的含量為3～10％。本發(fā)明通過優(yōu)化環(huán)糊精與辣椒總堿類化合物的合理配比，進(jìn)一步提高辣椒總堿的療效和對生物膜的滲透性，降低刺激性等毒副作用，可以作為各類高效給藥體系。
文檔編號A61K9/107GK101015538SQ20071002045
公開日2007年8月15日 申請日期2007年2月28日 優(yōu)先權(quán)日2007年2月28日
發(fā)明者楊星昊, 訾鵬, 匡惠芬 申請人:南京師范大學(xué)