專利名稱：氨基噻吩羧基酰胺及其作為磷酸二酯酶抑制劑的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通式Ⅰ的化合物及其生理上可接受的鹽，
其中R1和R2彼此獨(dú)立為H、A、OA、鏈烯基、炔基、CF3或Hal，基團(tuán)R1和R2之一總≠H，R1和R2還一起為帶有3-5個(gè)C原子的亞烷基，R3和R4彼此獨(dú)立為H、A、OA、NO2、NH2或Hal，R3和R4還一起為-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-,A和A’彼此獨(dú)立為H或帶有1-6個(gè)C原子的烷基，R5是-X-Y，X是CO、CS或SO2，Y是飽和或不飽和的5-7節(jié)碳環(huán)(isocyclic)或雜環(huán)，它們可不被取代或被COOH、COOA、CONH2、CONAA’、CONHA、CN、NHSO2A、N(SO2A)2或SO2A單取代或雙取代，Hal是F、Cl、Br或I且n是0、1、2或3。
本發(fā)明的目的是提供具備有價(jià)值特性的新型化合物、特別是那些可用于制備藥物的化合物。
我們發(fā)現(xiàn)通式Ⅰ的化合物及其鹽具有非常有價(jià)值的藥物特性以及良好的耐受性。
特別是它們表現(xiàn)出一種對cGMP磷酸二酯酶(PDEⅤ)的特殊抑制作用。
例如，在《藥物化學(xué)雜志》(J.Med.Chem.)36,3765(1993)和《藥物化學(xué)雜志》(J.Med.Chem.37,2106(1994)中描述了具有抑制cGMP磷酸二酯酶活性的喹唑啉類。例如，WO 94/28902中描述了適于治療功能失調(diào)的吡唑啉嘧啶酮。
通過例如WO 93/06104或WO 94/28902中所述的方法可以測定特殊Ⅰ化合物的生物活性。
本發(fā)明化合物對cGMP和cGMP-磷酸二酯酶的親和力可以通過測定它們的IC50值(需要獲得抑制50％酶活性的抑制劑濃度)來確定。
可以將通過公知方法分離的酶用于進(jìn)行測定(例如W.J.Thompson等，《生物化學(xué)》(Biochem.)1971,10,311)?？梢詫⑿薷牡腤.J.Thompson和M.M.Appleman“批量”方法(《生物化學(xué)》(Biochem.)1979,18,5228)用于進(jìn)行檢測。
因此，這些化合物適于治療心血管系統(tǒng)的疾病、特別是心肌功能不全并且用于治療功能失調(diào)。
可以將通式Ⅰ的化合物用作人類用藥和獸醫(yī)用藥的活性組分。此外，可以將它們用作制備其它藥物活性組分的中間體。
本發(fā)明由此涉及通式Ⅰ的化合物和用于制備權(quán)利要求1的通式Ⅰ的化合物及其鹽的方法，其特征在于a)使通式Ⅱ的化合物與通式Ⅲ的化合物進(jìn)行反應(yīng)，
其中R1、R2、R3、R4和n具有所述的含義L-R5Ⅲ其中R5具有所述的含義且L是Cl、Br、I、OH或由酯化反應(yīng)而具有活性的的OH基；或b)使通式Ⅳ的化合物與通式Ⅴ的化合物進(jìn)行反應(yīng)，
其中R1、R2、R5和A具所述的含義且L是Cl、Br、I、OH或由酯化反應(yīng)而具有活性的的OH基；
其中R3、R4和n具有所述的含義；或c)在通式Ⅰ的化合物中，通過水解一種酯或還原一個(gè)硝基而使R3、R4和/或R5基團(tuán)轉(zhuǎn)化成另一種R3、R4和/或R5基團(tuán)；和/或通過用一種堿處理而將通式Ⅰ的酸轉(zhuǎn)化成一種它的鹽。
除非另有說明，上下文中的基團(tuán)R1、R2、R3、R4、R5、A、L和n具有通式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ中所述的含義。
A和A’彼此獨(dú)立、優(yōu)選為H或帶有1-6個(gè)C原子的烷基。
上述通式中，烷基優(yōu)選為直鏈并帶有1、2、3、4、5或6個(gè)C原子，優(yōu)選帶有1、2、3、4或5個(gè)C原子，且優(yōu)選甲基、乙基或丙基，也優(yōu)選異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，還優(yōu)選正戊基、新戊基或異戊基。
亞烷基優(yōu)選為直鏈且優(yōu)選丙烯、丁烯或戊二烯。
在基團(tuán)R1和R2中，其中之一優(yōu)選為H，而另一個(gè)優(yōu)選為丙基或丁基，而特別優(yōu)選乙基或甲基。此外，R1和R2一起還優(yōu)選為丙烯、丁烯或戊二烯。
Hal優(yōu)選為F、Cl或Br，還優(yōu)選I。
鏈烯基優(yōu)選為乙烯基、1-或2-丙烯基、1-丁烯基、異丁烯基或仲丁烯基、1-戊烯基、異戊烯基或還優(yōu)選1-己烯基。
炔基優(yōu)選為乙炔基、丙炔-1-基，此外還優(yōu)選丁炔-1-基、丁炔-2-基、戊炔-1-基、戊炔-2-基或戊炔-3-基。
基團(tuán)R3和R4可以相同或不同且優(yōu)選在苯環(huán)的3-或4-位上。例如，它們彼此獨(dú)立為H、烷基、烷氧基、硝基、氨基、烷氨基(諸如甲氨基)、二烷氨基(諸如二甲氨基)、F、Cl、Br或I；或它們一起為乙烯氧基、亞甲二氧基或亞乙二氧基。它們各自優(yōu)選為烷氧基，諸如甲氧基、乙氧基或丙氧基。
基團(tuán)Y優(yōu)選為環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、苯基、2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-、2-或3-吡咯基、1-、2-、4-或5-咪唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-噁唑基、3-、4-或5-異噁唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-異噻唑基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-、5-或6-嘧啶基，它們可以不被取代或被COOH、COOCH3、COOC2H5、CONH2、CON(CH3)2、CONHCH3、CN、NHSO2CH3、N(SO2CH3)2或SO2CH3單取代或三取代；此外，基團(tuán)Y更優(yōu)選為1,2,3-三唑-1-基、1,2,3-三唑-4-基或1,2,3-三唑-5-基、1,2,4-三唑-1-基、1,2,4-三唑-3-基或1,2,4-三唑-5-基、1-或5-四唑基、1,2,3-噁二唑-4-基或1,2,3-噁二唑-5-基、1,2,4-噁二唑-3-基或1,2,4-噁二唑-5-基、1,3,4-噻二唑-2-基或1,3,4-噻二唑-5-基、1,2,4-噻二唑-3-基或1,2,4-噻二唑-5-基、1,2,3-噻二唑-4-基或1,2,3-噻二唑-5-基、3-或4-噠嗪基或吡嗪基。
例如，Y特別為4-甲氧基羰基苯基、4-羧苯基、4-甲氧基羰基環(huán)己基、4-羧基環(huán)己基、4-甲磺酰氨基苯基、4-甲磺酰氨基環(huán)己基、4-氨基羰基苯基或4-氨基羰基環(huán)己基、4-氨基羰基。
X優(yōu)選為CO和CS或SO2。
對于整個(gè)發(fā)明來說，可以確定的是所有多次出現(xiàn)的基團(tuán)可以相同或不同，即它們彼此獨(dú)立。
因此，本發(fā)明特別涉及那些通式Ⅰ的化合物，其中至少一種所述的基團(tuán)具有上述優(yōu)選的含義之一?；衔锏哪承﹥?yōu)選基團(tuán)可以通過下列部分通式Ⅰa-Ⅰe來表示，它們相當(dāng)于通式Ⅰ且其中沒有更具體定義的基團(tuán)具有通式Ⅰ情況中所述的含義，而其中在Ⅰa中，Y是不被取代或被COOH、COOA、CONH2、CONAA’、CONHA、CN、NHSO2A、N(SO2A)2或SO2A單取代或雙取代的苯環(huán)或環(huán)己基環(huán)；在Ⅰb中，R1和R2彼此獨(dú)立為H、A、OA、NO2、CF3或Hal，至少基團(tuán)R1或R2之一總≠H，R3和R4一起為-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O,X是CO，Y是不被取代或被COOH、COOA、CONH2、CONAA’、CONHA、CN、NHSO2A、N(SO2A)2或SO2A單取代或雙取代的苯環(huán)或環(huán)己基環(huán)，且n是1；在Ⅰc中，R1和R2彼此獨(dú)立為H、A、OA、NO2、CF3或Hal，至少基團(tuán)R1或R2之一總≠H，R3和R4彼此獨(dú)立為H、A、OA、Hal、NO2或NH2，X是CO，Y是不被取代或被COOH、COOA、CONH2、CONAA’、CONHA、CN、NHSO2A、N(SO2A)2或SO2A單取代或雙取代的苯環(huán)或環(huán)己基環(huán)，且n是1；在Ⅰd中，R1和R2一起為帶有3-5個(gè)C原子的亞烷基，R3和R4一起為-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O,X是CO，Y是不被取代或被COOH、COOA、CONH2、CONAA’、CONHA、CN、NHSO2A、N(SO2A)2或SO2A單取代或雙取代的苯環(huán)或環(huán)己基環(huán)，且n是1；在Ⅰe中，R1和R2一起為帶有3-5個(gè)C原子的亞烷基，R3和R4彼此獨(dú)立為H、A、OA、Hal、NO2或NH2，X是CO，Y是不被取代或被COOH、COOA、CONH2、CONAA’、CONHA、CN、NHSO2AN(SO2A)2或SO2A單取代或雙取代的苯環(huán)或環(huán)己基環(huán)，且n是1。
通式Ⅰ的化合物以及用于制備它們的原料進(jìn)一步通過文獻(xiàn)中所述的(例如，諸如Houben-Weyl,Methoden der organischen Chemie[有機(jī)化學(xué)法],Georg-Thieme-Verlag,Stuttgart)實(shí)際上是公知的方法來制備，制備過程在公知且適于所述反應(yīng)的反應(yīng)條件下進(jìn)行。還能夠充分利用實(shí)際上公知的可變方法來進(jìn)行，在這里不作更具體地描述。
在通式Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ的化合物中，R1、R2、R3、R4、R5和n具有所述的含義，特別是所述的優(yōu)選含義。
如果L是具有活性的酯化的OH基，那么它優(yōu)選為帶有1-6個(gè)C原子的烷基磺酰氧基(優(yōu)選甲磺酰氧基)或帶有6-10個(gè)C原子的芳磺酰氧基(優(yōu)選苯基或?qū)妆交酋Ｑ趸约?-萘(naphtalene)磺酰氧基)。
如果需要，也可以在原位形成原料，使得它們不會(huì)從反應(yīng)化合物中分離而立即進(jìn)一步反應(yīng)，從而得到通式Ⅰ的化合物。
另一方面，能夠分步進(jìn)行反應(yīng)。
通過使通式Ⅱ的化合物與通式Ⅲ的化合物反應(yīng)可以更好地獲得通式Ⅰ的化合物。
某些通式Ⅱ的原料是公知的。通過實(shí)際上公知的方法可以制備那些未知的化合物。在硫存在的條件下，根據(jù)Houben-Weyl E6a,320由醛或酮以及取代的氰基乙酰胺來獲得通式Ⅱ的酰胺。
通式Ⅱ化合物與通式Ⅲ化合物的反應(yīng)特別在有或沒有惰性溶劑存在、約-20℃至約150°(優(yōu)選20-100°)溫度的條件下進(jìn)行。
下列情況是有利的添加酸性接受體，例如堿金屬或堿土金屬氫氧化物、堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽或碳酸氫鹽或弱酸的另一種鹽(優(yōu)選鉀、鈉或鈣的鹽)；或添加有機(jī)堿、諸如三乙胺、二甲胺、吡啶或喹啉；或添加過量的胺成分。
合適的惰性溶劑是，例如烴，諸如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烴，諸如三氯乙烯、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇，諸如甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚，諸如乙醚、二異丙醚、四氫呋喃(THF)或二噁烷；乙二醇醚，諸如乙二醇一甲醚或乙二醇一乙醚(甲基乙二醇或乙基乙二醇)、乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮，諸如丙酮或丁酮；酰胺，諸如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈，諸如乙腈；亞砜，諸如二甲基亞砜(DMSO)；硝基化合物，諸如硝基甲烷或硝基苯；酯，諸如乙酸乙酯；或所述溶劑的混合物。
通過使通式Ⅳ的化合物與通式Ⅴ的化合物反應(yīng)可以進(jìn)一步獲得通式Ⅰ的化合物。通式Ⅳ和Ⅴ的原料化合物通常是公知的。如果它們不是公知的，那么可以通過實(shí)際上公知的方法來制備它們。
在類似于所述通式Ⅱ化合物與通式Ⅲ化合物反應(yīng)的條件下，根據(jù)反應(yīng)時(shí)間、溫度和溶劑來進(jìn)行通式Ⅳ化合物與通式Ⅴ化合物的反應(yīng)。
例如通過將硝基還原(例如在一種惰性溶劑、諸如甲醇或乙醇中通過阮內(nèi)鎳或Pd-碳的氫化作用)成氨基或?qū)⑶杌獬蒀OOH基能夠進(jìn)一步將通式Ⅰ化合物中的R3和/或R4基團(tuán)轉(zhuǎn)化成另一種R3和/或R4基團(tuán)。在0-100°的溫度下，例如用NaOH或KOH水溶液、水-THF或水-二噁烷可以將COOA基水解。
此外，在-60-+30°的溫度下，合適的是在一種惰性溶劑、諸如二氯甲烷或THF和/或在有一種堿存在的情況下，用?；然蛩狒猿Ｒ?guī)的方式可以將游離氨基?；蛴貌槐蝗〈蛉〈耐榛u可以將游離氨基烷基化。
例如通過使等量的酸與堿在一種惰性溶劑、諸如乙醇中反應(yīng)且隨后進(jìn)行濃縮，用一種堿可以將通式Ⅰ的酸轉(zhuǎn)化成相關(guān)的加成鹽。產(chǎn)生生理上可接受的鹽的堿特別適合于這種反應(yīng)。
因此，用一種堿(例如氫氧化鈉或氫氧化鉀或碳酸鹽)可以將通式Ⅰ的酸轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的金屬鹽、特別是堿金屬或堿土金屬鹽或轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的銨鹽。
另一方面，例如通過使等量的堿與酸在一種惰性溶劑、諸如乙醇中反應(yīng)且隨后進(jìn)行濃縮，用一種酸可以將通式Ⅰ的堿轉(zhuǎn)化成相關(guān)的酸加成的鹽。生產(chǎn)生理上可接受的鹽的酸特別適合于這種反應(yīng)。由此能夠使用無機(jī)酸，例如硫酸、硝酸、氫鹵酸(諸如鹽酸或氫溴酸)、磷酸(諸如正磷酸)、或氨基磺酸；和有機(jī)酸，特別是脂族、脂環(huán)、芳代脂族、芳香或雜環(huán)的單或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、葡糖酸、抗壞血酸、煙酸、異煙酸、甲或乙磺酸、乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、萘一磺酸和萘二磺酸以及十二烷基磺酸。帶有生理上不能接受的酸的鹽、例如苦味酸鹽可以被用來分離和/或純化通式Ⅰ的化合物。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及通式Ⅰ化合物和/或其生理上可接受的鹽用于制備藥物制劑的用途、特別是通過一種非化學(xué)方法。在本文中，可以將它們與至少一種固體、液體和/或半液體載體或賦形劑以及任意一種或多種另外的活性組分一起制成合適的劑型。
本發(fā)明還涉及作為磷酸二酯酶Ⅴ抑制劑的通式Ⅰ的藥物和生理上可接受的鹽。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及包括至少一種通式Ⅰ化合物和/或其生理上可接受鹽之一的藥物制劑。
這些制劑可以用作人類用藥或獸醫(yī)用藥。合適的載體是適于經(jīng)腸道(例如口服)、胃腸外或局部給藥而不與新型化合物反應(yīng)的有機(jī)或無機(jī)物質(zhì)，例如水、植物油、芐醇、亞烷基二醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯、明膠、碳水化合物(諸如乳糖或淀粉)、硬脂酸鎂、滑石和凡士林。這些制劑特別是用于口服給藥的片劑、藥丸、包衣片、膠囊劑、小丸、顆粒劑、糖漿、酏劑或滴劑；用于直腸給藥的栓劑；用于胃腸外給藥的溶液(優(yōu)選油或水溶液)和懸浮液、乳劑或植入物；以及用于局部給藥的軟膏劑、霜?jiǎng)┗蚍蹌?。新型化合物還可以是凍干的且可以將所得的冷凍物用于、例如生產(chǎn)注射劑。可以將所述的制劑進(jìn)行滅菌和/或所述的制劑可以包括諸如潤滑劑、防腐劑、穩(wěn)定劑和/或濕潤劑、乳化劑、用于影響滲透壓的鹽、緩沖物質(zhì)、著色劑、食用香料這樣的賦形劑和/或幾種其它活性組分、例如一種或多種維生素。
可以將通式Ⅰ的化合物及其生理上可接受的鹽用于治療疾病，其中cGMP(環(huán)鳥苷酸)水平的增加可產(chǎn)生對炎癥和肌松弛的抑制或預(yù)防作用。本發(fā)明的化合物特別用于治療心血管系統(tǒng)的疾病并用于治療功能失調(diào)。
通常所給藥物質(zhì)的優(yōu)選劑量約為每單位劑量1-500mg、特別是約5-100mg。每日劑量優(yōu)選約為0.02-10mg/kg體重。然而，用于每一位病人的特殊劑量取決于很多因素，例如所用特殊化合物的功效、年齡、體重、身體的一般狀況和性別、飲食、給藥時(shí)間和給藥途徑和排泄速率、藥物的組成以及所治療相應(yīng)疾病的嚴(yán)重程度。優(yōu)選口服給藥。
在上下文中，所有所述的溫度均為℃。在下面的實(shí)施例中，“常規(guī)綜合處理”指的是如果需要加入水、如果需要將pH值調(diào)整至2-10，這取決于終產(chǎn)物的組成；使用乙酸乙酯和二氯甲烷進(jìn)行提?。粚⑾喾蛛x；將有機(jī)相用硫酸鈉干燥、濃縮并通過硅膠色譜法和/或通過結(jié)晶法來純化。
質(zhì)譜法(MS):EI(電子撞擊電離)M+FAB(快速原子轟擊)(M+H)+實(shí)施例1將1.0g甲氧基羰基苯甲酰氯(“A”)加入到1.5g N-(苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-2-氨基-4,5,6,7,-四氫化苯并[b]噻吩-3-甲酰胺[在有硫存在的情況下通過使環(huán)己酮與N-苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基-2-氰基乙酰胺反應(yīng)而獲得]溶于50ml二氯甲烷和2ml吡啶所形成的溶液中并在室溫下攪拌2小時(shí)。除去溶劑并以常規(guī)方式進(jìn)行/綜合處理。獲得1.3g的4-{3-[(苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-氨基甲?；鵠-4,5,6,7-四氫化苯并[b]噻吩-2-基氨基甲酰基}苯甲酸甲酯，m.p.165°。
在一種類似的方式中，“A”與N-(苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-2-氨基-5-甲基噻吩-3-甲酰胺的反應(yīng)得到4-{3-[(苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-氨基甲?；鵠-5-甲基噻吩-2-基氨基甲?；鶀苯甲酸甲酯，m.p.138°；“A”與N-(苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-2-氨基-5,6-二甲基噻吩-3-甲酰胺的反應(yīng)得到4-{3-[(苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-氨基甲?；鵠-5,6-二甲基噻吩-2-基氨基甲酰基}苯甲酸甲酯；“A”與N-(苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-2-氨基-5-氯噻吩-3-甲酰胺的反應(yīng)得到4-{3-[(苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-氨基甲酰基]-5-氯噻吩-2-基氨基甲?；鶀苯甲酸甲酯；“A”與N-(苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-2-氨基-4,5-環(huán)戊烯并噻吩-3-甲酰胺的反應(yīng)得到4-{3-[(苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-氨基甲?；鵠-4,5-環(huán)戊烯并噻吩-2-基氨基甲?；鶀苯甲酸甲酯；“A”與N-(苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-2-氨基-4,5-環(huán)庚烯并噻吩-3-甲酰胺的反應(yīng)得到4-{3-[(苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-氨基甲酰基]-4,5-環(huán)庚烯并噻吩-2-基氨基甲?；鶀苯甲酸甲酯；“A”與N-(苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-2-氨基-5-乙基噻吩-3-甲酰胺的反應(yīng)得到4-{3-[(苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-氨基甲?；鵠-5-乙基噻吩-2-基氨基甲酰基}苯甲酸甲酯；“A”與N-(苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-2-氨基-5-丙基噻吩-3-甲酰胺的反應(yīng)得到4-{3-[(苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-氨基甲酰基]-5-丙基噻吩-2-基氨基甲?；鶀苯甲酸甲酯；“A”與N-(苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-2-氨基-5-異丙基噻吩-3-甲酰胺的反應(yīng)得到4-{3-[(苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-氨基甲?；鵠-5-異丙基噻吩-2-基氨基甲?；鶀苯甲酸甲酯；“A”與N-(苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-2-氨基-5-丁基噻吩-3-甲酰胺的反應(yīng)得到4-{3-[(苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-氨基甲?；鵠-5-丁基噻吩-2-基氨基甲?；鶀苯甲酸甲酯；“A”與N-芐基-2-氨基-4,5,6,7-四氫化苯并[b]噻吩-3-甲酰胺的反應(yīng)得到4-[3-(芐基氨基甲?；?-4,5,6,7-四氫化苯并[b]噻吩-2-基氨基甲?；鵠苯甲酸甲酯；“A”與N-芐基-2-氨基-5-甲基噻吩-3-甲酰胺的反應(yīng)得到4-[3-(芐基氨基甲酰基)-5-甲基噻吩-2-基氨基甲?；鵠苯甲酸甲酯，m.p.170°；“A”與N-芐基-2-氨基-5-異丙基噻吩-3-甲酰胺的反應(yīng)得到4-[3-(芐基氨基甲?；?-5-異丙基噻吩-2-基氨基甲酰基]苯甲酸甲酯，m.p.170-172°；“A”與N-芐基-2-氨基-5-氯噻吩-3-甲酰胺的反應(yīng)得到4-[3-(芐基氨基甲?；?-5-氯噻吩-2-基氨基甲?；鵠苯甲酸甲酯；“A”與N-芐基-2-氨基-4,5-環(huán)戊烯并噻吩-3-甲酰胺的反應(yīng)得到4-[3-(芐基氨基甲酰基)-4,5-環(huán)戊烯并噻吩-2-基氨基甲?；鵠苯甲酸甲酯；“A”與N-芐基-2-氨基-4,5-環(huán)庚烯并噻吩-3-甲酰胺的反應(yīng)得到4-[3-(芐基氨基甲?；?-4,5-環(huán)庚烯并噻吩-2-基氨基甲酰基]苯甲酸甲酯；“A”與N-芐基-2-氨基-5-乙基噻吩-3-甲酰胺的反應(yīng)得到4-[3-(芐基氨基甲?；?-5-乙基噻吩-2-基氨基甲酰基]苯甲酸甲酯；“A”與N-(3-氯-4-甲氧基芐基)-2-氨基-4,5,6,7-四氫化苯并[b]噻吩-3-甲酰胺的反應(yīng)得到4-{3-[(3-氯-4-甲氧基芐基)氨基甲酰基]-4,5,6,7-四氫化苯并[b]噻吩-2-基氨基甲?；鶀苯甲酸甲酯；“A”與N-(3-氯-4-甲氧基芐基)-2-氨基-5-甲基噻吩-3-甲酰胺的反應(yīng)得到4-{3-[(3-氯-4-甲氧基芐基)氨基甲酰基]-5-甲基噻吩-2-基氨基甲?；鶀苯甲酸甲酯；“A”與N-(3-氯-4-甲氧基芐基)-2-氨基-5-氯噻吩-3-甲酰胺的反應(yīng)得到4-{3-[(3-氯-4-甲氧基芐基)氨基甲酰基]-5-氯噻吩-2-基氨基甲?；鶀苯甲酸甲酯；“A”與N-(3-氯-4-甲氧基芐基)-2-氨基-4,5-環(huán)戊烯并噻吩-3-甲酰胺的反應(yīng)得到4-{3-[(3-氯-4-甲氧基芐基)氨基甲?；鵠-4,5-環(huán)戊烯并噻吩-2-基氨基甲?；鶀苯甲酸甲酯；“A”與N-(3-氯-4-甲氧基芐基)-2-氨基-4,5-環(huán)庚烯并噻吩-3-甲酰胺的反應(yīng)得到4-{3-[(3-氯-4-甲氧基芐基)氨基甲?；鵠-4,5-環(huán)庚烯并噻吩-2-基氨基甲?；鶀苯甲酸甲酯；“A”與N-(3-氯-4-甲氧基芐基)-2-氨基-5-乙基噻吩-3-甲酰胺的反應(yīng)得到4-{3-[(3-氯-4-甲氧基芐基)氨基甲酰基]-5-乙基噻吩-2-基氨基甲?；鶀苯甲酸甲酯；“A”與N-(3,4-二甲氧基芐基)-2-氨基-4,5,6,7-四氫化苯并[b]噻吩-3-甲酰胺的反應(yīng)得到4-{3-[(3,4-二甲氧基芐基)氨基甲?；鵠-4,5,6,7-四氫化苯并[b]噻吩-2-基氨基甲酰基}苯甲酸甲酯；“A”與N-(3,4-二-甲氧基芐基)-2-氨基-5-甲基噻吩-3-甲酰胺的反應(yīng)得到4-{3-[(3,4-二甲氧基芐基)-氨基甲酰基]-5-甲基噻吩-2-基氨基甲?；鶀苯甲酸甲酯，m.p.175°；“A”與N-(3,4-二甲氧基芐基)-2-氨基-5-氯噻吩-3-甲酰胺的反應(yīng)得到4-{3-[(3,4-二甲氧基芐基)氨基甲酰基]-5-氯噻吩-2-基氨基甲?；鶀苯甲酸甲酯；“A”與N-(3,4-二甲氧基芐基)-2-氨基-4,5-環(huán)戊烯并噻吩-3-甲酰胺的反應(yīng)得到4-{3-[(3,4-二甲氧基芐基)氨基甲酰基]-4,5-環(huán)戊烯并噻吩-2-基氨基甲?；鶀苯甲酸甲酯；“A”與N-(3,4-二甲氧基芐基)-2-氨基-4,5-環(huán)庚烯并噻吩-3-甲酰胺的反應(yīng)得到4-{3-[(3,4-二甲氧基芐基)氨基甲?；鵠-4,5-環(huán)庚烯并噻吩-2-基氨基甲酰基}苯甲酸甲酯；“A”與N-(3,4-二甲氧基芐基)-2-氨基-5-乙基噻吩-3-甲酰胺的反應(yīng)得到4-{3-[(3,4-二甲氧基芐基)氨基甲?；鵠-5-乙基噻吩-2-基氨基甲?；鶀苯甲酸甲酯；“A”與N-(4-氟芐基)-2-氨基-4,5,6,7-四氫化苯并[b]噻吩(tetrahydro[b]thiopen)-3-甲酰胺的反應(yīng)得到4-{3-[(4-氟芐基)氨基甲酰基]-4,5,6,7-四氫化苯并[b]噻吩-2-基氨基甲?；鶀苯甲酸甲酯；“A”與N-(4-氟芐基)-2-氨基-5-甲基噻吩-3-甲酰胺的反應(yīng)得到4-{3-[(4-氟芐基)氨基甲?；鵠-5-甲基噻吩-2-基氨基甲?；鶀苯甲酸甲酯；“A”與N-(4-氟芐基)-2-氨基-5-氯噻吩-3-甲酰胺的反應(yīng)得到4-{3-[(4-氟芐基)氨基甲?；鵠-5-氯噻吩-2-基氨基甲?；鶀苯甲酸甲酯；“A”與N-(4-氟芐基)-2-氨基-4,5-環(huán)戊烯并噻吩-3-甲酰胺的反應(yīng)得到4-{3-[(4-氟芐基)氨基甲酰基]-4,5-環(huán)戊烯并噻吩-2-基氨基甲?；鶀苯甲酸甲酯；“A”與N-(4-氟芐基)-2-氨基-4,5-環(huán)庚烯并噻吩-3-甲酰胺的反應(yīng)得到4-{3-[(4-氟芐基)氨基甲?；鵠-4,5-環(huán)庚烯并噻吩-2-基氨基甲酰基}苯甲酸甲酯；A”與N-(4-氟芐基)-2-氨基-5-乙基噻吩-3-甲酰胺的反應(yīng)得到4-{3-[(4-氟芐基)氨基甲?；鵠-5-乙基噻吩-2-基氨基甲?；鶀苯甲酸甲酯；“A”與N-(3-硝基芐基)-2-氨基-4,5,6,7-四氫化苯并[b]噻吩-3-甲酰胺的反應(yīng)得到4-{3-[(3-硝基芐基)氨基甲?；鵠-4,5,6,7-四氫化苯并[b]噻吩-2-基氨基甲?；鶀苯甲酸甲酯；“A”與N-(3-硝基芐基)-2-氨基-5-甲基噻吩-3-甲酰胺的反應(yīng)得到4-{3-[(3-硝基芐基)-氨基甲?；鵠-5-甲基噻吩-2-基氨基甲?；鶀苯甲酸甲酯；“A”與N-(3-硝基芐基)-2-氨基-5-氯噻吩-3-甲酰胺的反應(yīng)得到4-{3-[(3-硝基芐基)氨基甲?；鵠-5-氯噻吩-2-基氨基甲酰基}苯甲酸甲酯；
“A”與N-(3-硝基芐基)-2-氨基-4,5-環(huán)戊烯并噻吩-3-甲酰胺的反應(yīng)得到4-{3-[(3-硝基芐基)氨基甲?；鵠-4,5-環(huán)戊烯并噻吩-2-基氨基甲酰基}苯甲酸甲酯；“A”與N-(3-硝基芐基)-2-氨基-4,5-環(huán)庚烯并噻吩-3-甲酰胺的反應(yīng)得到4-{3-[(3-硝基芐基)氨基甲?；鵠-4,5-環(huán)庚烯并噻吩-2-基氨基甲?；鶀苯甲酸甲酯；“A”與N-(3-硝基芐基)-2-氨基-5-乙基噻吩-3-甲酰胺的反應(yīng)得到4-{3-[(3-硝基芐基)-氨基甲?；鵠-5-乙基噻吩-2-基氨基甲?；鶀苯甲酸甲酯；“A”與N-苯乙基-2-氨基-4,5,6,7-四氫化苯并[b]噻吩-3-甲酰胺的反應(yīng)得到4-[3-(苯乙基氨基甲?；?-4,5,6,7-四氫化苯并[b]噻吩-2-基氨基甲?；鵠苯甲酸甲酯；“A”與N-(苯乙基氨基甲?；?-2-氨基-5-甲基噻吩-3-甲酰胺的反應(yīng)得到4-[3-(苯乙基氨基甲?；?-5-甲基噻吩-2-基氨基甲?；鵠苯甲酸甲酯；“A”與N-苯乙基-2-氨基-5-氯噻吩-3-甲酰胺的反應(yīng)得到4-[3-(苯乙基氨基甲?；?-5-氯噻吩-2-基氨基甲?；鵠苯甲酸甲酯；“A”與N-苯乙基-2-氨基-4,5-環(huán)戊烯并噻吩-3-甲酰胺的反應(yīng)得到4-[3-(苯乙基氨基甲?；?-4,5-環(huán)戊烯并噻吩-2-基氨基甲酰基]苯甲酸甲酯；“A”與N-苯乙基-2-氨基-4,5-環(huán)庚烯并噻吩-3-甲酰胺的反應(yīng)得到4-[3-(苯乙基氨基甲?；?-4,5-環(huán)庚烯并噻吩-2-基氨基甲?；鵠苯甲酸甲酯；“A”與N-苯乙基-2-氨基-5-乙基噻吩-3-甲酰胺的反應(yīng)得到
4-[3-(苯乙基氨基甲?；?-5-乙基噻吩-2-基氨基甲?；鵠苯甲酸甲酯。實(shí)施例2類似于實(shí)施例1,N-(苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-2-氨基-4,5,6,7-四氫化苯并[b]噻吩-3-甲酰胺與4-甲氧基羰基環(huán)己烷羰基氯(“B”)的反應(yīng)得到化合物4-{3-[(苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)氨基甲?；鵠-4,5,6,7-四氫化苯并[b]噻吩-2-基氨基甲酰基}環(huán)己烷羧酸甲酯，m.p.173°。
在一種類似的方式中，“B”與N-(苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-2-氨基-5-甲基噻吩-3-甲酰胺的反應(yīng)得到4-{3-[(苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)氨基甲?；鵠-5-甲基噻吩-2-基氨基甲酰基}環(huán)己烷羧酸甲酯，油狀物；“B”與N-(苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-2-氨基-5,6-二甲基噻吩-3-甲酰胺的反應(yīng)得到4-{3-[(苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)氨基甲?；鵠-5,6-二甲基噻吩-2-基氨基甲?；鶀環(huán)己烷羧酸甲酯；“B”與N-(苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-2-氨基-5-氯噻吩-3-甲酰胺的反應(yīng)得到4-{3-[(苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)氨基甲?；鵠-5-氯噻吩-2-基氨基甲酰基}環(huán)己烷羧酸甲酯；“B”與N-(苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-2-氨基-4,5-環(huán)戊烯并噻吩-3-甲酰胺的反應(yīng)得到4-{3-[(苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)氨基甲酰基]-4,5-環(huán)戊烯并噻吩-2-基氨基甲?；鶀環(huán)己烷羧酸甲酯；“B”與N-(苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-2-氨基-4,5-環(huán)庚烯并噻吩-3-甲酰胺的反應(yīng)得到4-{3-[(苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)氨基甲酰基]-4,5-環(huán)庚烯并噻吩-2-基氨基甲?；鶀環(huán)己烷羧酸甲酯；“B”與N-(苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-2-氨基-5-乙基噻吩-3-甲酰胺的反應(yīng)得到4-{3-[(苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)氨基甲?；鵠-5-乙基噻吩-2-基氨基甲?；鶀環(huán)己烷羧酸甲酯,油狀物；“B”與N-芐基-2-氨基-4,5,6,7-四氫化苯并[b]噻吩-3-甲酰胺的反應(yīng)得到4-[3-(芐基氨基甲?；?-4,5,6,7-四氫化苯并[b]噻吩-2-基氨基甲?；鵠環(huán)己烷羧酸甲酯；“B”與N-芐基-2-氨基-5-甲基噻吩-3-甲酰胺的反應(yīng)得到4-[3-(芐基氨基甲酰基)-5-甲基噻吩-2-基氨基甲?；鵠環(huán)己烷羧酸甲酯；“B”與N-芐基-2-氨基-5-氯噻吩-3-甲酰胺的反應(yīng)得到4-[3-(芐基氨基甲?；?-5-氯噻吩-2-基氨基甲酰基]環(huán)己烷羧酸甲酯；“B”與N-芐基-2-氨基-4,5-環(huán)戊烯并噻吩-3-甲酰胺的反應(yīng)得到4-[3-(芐基氨基甲酰基)-4,5-環(huán)戊烯并噻吩-2-基氨基甲?；鵠環(huán)己烷羧酸甲酯；“B”與N-芐基-2-氨基-4,5-環(huán)庚烯并噻吩-3-甲酰胺的反應(yīng)得到4-[3-(芐基氨基甲?；?-4,5-環(huán)庚烯并噻吩-2-基氨基甲酰基]環(huán)己烷羧酸甲酯；“B”與N-芐基-2-氨基-5-乙基噻吩-3-甲酰胺的反應(yīng)得到4-[3-(芐基氨基甲?；?-5-乙基噻吩-2-基氨基甲?；鵠環(huán)己烷羧酸甲酯；“B”與N-(3-氯-4-甲氧基芐基)-2-氨基-4,5,6,7-四氫化苯并[b]噻吩-3-甲酰胺的反應(yīng)得到4-{3-[(3-氯-4-甲氧基芐基)氨基甲?；鵠-4,5,6,7-四氫化苯并[b]噻吩-2-基氨基甲?；鶀環(huán)己烷羧酸甲酯；“B”與N-(3-氯-4-甲氧基芐基)-2-氨基-5-甲基噻吩-3-甲酰胺的反應(yīng)得到4-{3-[(3-氯-4-甲氧基芐基)氨基甲?；鵠-5-甲基噻吩-2-基氨基甲酰基}環(huán)己烷羧酸甲酯；“B”與N-(3-氯-4-甲氧基芐基)-2-氨基-5-氯噻吩-3-甲酰胺的反應(yīng)得到4-{3-[(3-氯-4-甲氧基芐基)氨基甲酰基]-5-氯噻吩-2-基氨基甲?；鶀環(huán)己烷羧酸甲酯；
“B”與N-(3-氯-4-甲氧基芐基)-2-氨基-4,5-環(huán)戊烯并噻吩-3-甲酰胺的反應(yīng)得到4-{3-[(3-氯-4-甲氧基芐基)氨基甲?；鵠-4,5-環(huán)戊烯并噻吩-2-基氨基甲?；鶀環(huán)己烷羧酸甲酯；“B”與N-(3-氯-4-甲氧基芐基)-2-氨基-4,5-環(huán)庚烯并噻吩-3-甲酰胺的反應(yīng)得到4-{3-[(3-氯-4-甲氧基芐基)氨基甲?；鵠-4,5-環(huán)庚烯并噻吩-2-基氨基甲酰基}環(huán)己烷羧酸甲酯；“B”與N-(3-氯-4-甲氧基芐基)-2-氨基-5-乙基噻吩-3-甲酰胺的反應(yīng)得到4-{3-[(3-氯-4-甲氧基芐基)氨基甲酰基]-5-乙基噻吩-2-基氨基甲?；鶀環(huán)己烷羧酸甲酯；“B”與N-(3,4-二甲氧基芐基)-2-氨基-4,5,6,7-四氫化苯并[b]噻吩-3-甲酰胺的反應(yīng)得到4-{3-[(3,4-二甲氧基芐基)氨基甲酰基]-5-四氫化苯并[b]噻吩-2-基氨基甲?；鶀環(huán)己烷羧酸甲酯；“B”與N-(3,4-二甲氧基芐基)-2-氨基-5-甲基噻吩-3-甲酰胺的反應(yīng)得到4-{3-[(3,4-二甲氧基芐基)氨基甲?；鵠-5-甲基噻吩-2-基氨基甲?；鶀環(huán)己烷羧酸甲酯；“B”與N-(3,4-二甲氧基芐基)-2-氨基-5-氯噻吩-3-甲酰胺的反應(yīng)得到4-{3-[(3,4-二甲氧基芐基)氨基甲?；鵠-5-氯噻吩-2-基氨基甲?；鶀環(huán)己烷羧酸甲酯；“B”與N-(3,4-二甲氧基芐基)-2-氨基-4,5-環(huán)戊烯并噻吩-3-甲酰胺的反應(yīng)得到4-{3-[(3,4-二甲氧基芐基)氨基甲?；鵠-4,5-環(huán)戊烯并噻吩-2-基氨基甲?；鶀環(huán)己烷羧酸甲酯；“B”與N-(3,4-二甲氧基芐基)-2-氨基-4,5-環(huán)庚烯并噻吩-3-甲酰胺的反應(yīng)得到4-{3-[(3,4-二甲氧基芐基)氨基甲?；鵠-4,5-環(huán)庚烯并噻吩-2-基氨基甲?；鶀環(huán)己烷羧酸甲酯；
“B”與N-(3,4-二甲氧基芐基)-2-氨基-5-乙基噻吩-3-甲酰胺的反應(yīng)得到4-{3-[(3,4-二甲氧基芐基)氨基甲?；鵠-5-乙基噻吩-2-基氨基甲?；鶀環(huán)己烷羧酸甲酯；“B”與N-(4-氟芐基)-2-氨基-4,5,6,7-四氫化苯并[b]噻吩-3-甲酰胺的反應(yīng)得到4-{3-[(4-氟芐基)氨基甲酰基]-4,5,6,7-四氫化苯并[b]噻吩-2-基氨基甲?；鶀環(huán)己烷羧酸甲酯；“B”與N-(4-氟芐基)-2-氨基-5-甲基噻吩-3-甲酰胺的反應(yīng)得到4-{3-[(4-氟芐基)氨基甲?；鵠-5-甲基噻吩-2-基氨基甲?；鶀環(huán)己烷羧酸甲酯；“B”與N-(4-氟芐基)-2-氨基-5-氯噻吩-3-甲酰胺的反應(yīng)得到4-{3-[(4-氟芐基)氨基甲酰基]-5-氯噻吩-2-基氨基甲?；鶀環(huán)己烷羧酸甲酯；“B”與N-(4-氟芐基)-2-氨基-4,5-環(huán)戊烯并噻吩-3-甲酰胺的反應(yīng)得到4-{3-[(4-氟芐基)氨基甲?；鵠-4,5-環(huán)戊烯并噻吩-2-基氨基甲?；鶀環(huán)己烷羧酸甲酯；“B”與N-(4-氟芐基)-2-氨基-4,5-環(huán)庚烯并噻吩-3-甲酰胺的反應(yīng)得到4-{3-[(4-氟芐基)氨基甲?；鵠-4,5-環(huán)庚烯并噻吩-2-基氨基甲?；鶀環(huán)己烷羧酸甲酯；“B”與N-(4-氟芐基)-2-氨基-5-乙基噻吩-3-甲酰胺的反應(yīng)得到4-{3-[(4-氟芐基)氨基甲?；鵠-5-乙基噻吩-2-基氨基甲酰基}環(huán)己烷羧酸甲酯；“B”與N-(3-硝基芐基)-2-氨基-4,5,6,7-四氫化苯并[b]噻吩-3-甲酰胺的反應(yīng)得到4-{3-[(3-硝基芐基)氨基甲?；鵠-4,5,6,7-四氫化苯并[b]噻吩-2-基氨基甲?；鶀環(huán)己烷羧酸甲酯；“B”與N-(3-硝基芐基)-2-氨基-5-甲基噻吩-3-甲酰胺的反應(yīng)得到4-{3-[(3-硝基芐基)氨基甲?；鵠-5-甲基噻吩-2-基氨基甲酰基}環(huán)己烷羧酸甲酯；“B”與N-(3-硝基芐基)-2-氨基-5-氯噻吩-3-甲酰胺的反應(yīng)得到4-{3-[(3-硝基芐基)氨基甲?；鵠-5-氯噻吩-2-基氨基甲?；鶀環(huán)己烷羧酸甲酯；“B”與N-(3-硝基芐基)-2-氨基-4,5-環(huán)戊烯并噻吩-3-甲酰胺的反應(yīng)得到4-{3-[(3-硝基芐基)氨基甲?；鵠-4,5-環(huán)戊烯并噻吩-2-基氨基甲酰基}環(huán)己烷羧酸甲酯；“B”與N-(3-硝基芐基)-2-氨基-4,5-環(huán)庚烯并噻吩-3-甲酰胺的反應(yīng)得到4-{3-[(3-硝基芐基)氨基甲?；鵠-4,5-環(huán)庚烯并噻吩-2-基氨基甲酰基}環(huán)己烷羧酸甲酯；“B”與N-(3-硝基芐基)-2-氨基-5-乙基噻吩-3-甲酰胺的反應(yīng)得到4-{3-[(3-硝基芐基)氨基甲?；鵠-5-乙基噻吩-2-基氨基甲酰基}環(huán)己烷羧酸甲酯；“B”與N-苯乙基-2-氨基-4,5,6,7-四氫化苯并[b]噻吩-3-甲酰胺的反應(yīng)得到4-[3-(苯乙基氨基甲酰基)-4,5,6,7-四氫化苯并[b]噻吩-2-基氨基甲?；鵠環(huán)己烷羧酸甲酯；“B”與N-苯乙基-2-氨基-5-甲基噻吩-3-甲酰胺的反應(yīng)得到4-[3-(苯乙基氨基甲?；?-5-甲基噻吩-2-基氨基甲?；鵠環(huán)己烷羧酸甲酯；“B”與N-苯乙基-2-氨基-5-氯噻吩-3-甲酰胺的反應(yīng)得到4-[3-(苯乙基氨基甲酰基)-5-氯噻吩-2-基氨基甲?；鵠環(huán)己烷羧酸甲酯；“B”與N-苯乙基-2-氨基-4,5-環(huán)戊烯并噻吩-3-甲酰胺的反應(yīng)得到4-[3-(苯乙基氨基甲?；?-4,5-環(huán)戊烯并噻吩-2-基氨基甲?；鵠環(huán)己烷羧酸甲酯；“B”與N-苯乙基-2-氨基-4,5-環(huán)庚烯并噻吩-3-甲酰胺的反應(yīng)得到4-[3-(苯乙基氨基甲?；?-4,5-環(huán)庚烯并噻吩-2-基氨基甲?；鵠環(huán)己烷羧酸甲酯；“B”與N-苯乙基-2-氨基-5-乙基噻吩-3-甲酰胺的反應(yīng)得到4-[3-(苯乙基氨基甲?；?-5-乙基噻吩-2-基氨基甲?；鵠環(huán)己烷羧酸甲酯。實(shí)施例3將4-(3-氯羰基-4,5,6,7-四氫化苯并[b]噻吩-2-基氨基甲?；?苯甲酸甲酯加入到(苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)胺溶于二氯甲烷和1.1當(dāng)量的吡啶所形成的溶液中并將該溶液進(jìn)行攪拌。
除去溶劑并以一種常規(guī)方式進(jìn)行綜合處理。得到1.3g的4-{3[(苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)氨基甲?；鵠-4,5,6,7-四氫化苯并[b]噻吩-2-基氨基甲酰基}苯甲酸甲酯，m.p.165°。實(shí)施例4在50°下，將1.3g的4-{3[(苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)氨基甲酰基]-4,5,6,7-四氫化苯并[b]噻吩-2-基氨基甲?；鶀苯甲酸甲酯、100ml的甲醇和30ml的1NNaOH形成的溶液攪拌4小時(shí)。以常規(guī)方式進(jìn)行綜合處理并獲得4-{3[(苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)氨基甲?；鵠-4,5,6,7-四氫化苯并[b]噻吩-2-基氨基甲?；鶀苯甲酸，m.p.259-261°。
以一種類似的方式、通過水解實(shí)施例1和2中獲得的酯來獲得下列羧酸4-{3-[(苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)氨基甲酰基]-5-甲基噻吩-2-基氨基甲?；鶀苯甲酸，水合物，m.p.＞270°；4-{3-[(苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)氨基甲?；鵠-5,6-二甲基噻吩-2-基氨基甲酰基}苯甲酸；4-{3-[(苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)氨基甲?；鵠-5-氯噻吩-2-基氨基甲酰基}苯甲酸；4-{3-[(苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)氨基甲?；鵠-4,5-環(huán)戊烯并噻吩-2-基氨基甲?；鶀苯甲酸；
4-{3-[(苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)氨基甲酰基]-4,5-環(huán)庚烯并噻吩-2-基氨基甲?；鶀苯甲酸；4-{3-[(苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)氨基甲酰基]-5-乙基噻吩-2-基氨基甲?；鶀苯甲酸，m.p.＞270°；4-{3-[(苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)氨基甲?；鵠-5-丙基噻吩-2-基氨基甲?；鶀苯甲酸；4-{3-[(苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)氨基甲?；鵠-5-異丙基噻吩-2-基氨基甲酰基}苯甲酸，m.p.＞270°；4-{3-[(苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)氨基甲酰基]-5-丁基噻吩-2-基氨基甲?；鶀苯甲酸，m.p.245°；4-[3-(芐基氨基甲?；?-4,5,6,7-四氫化苯并[b]噻吩-2-基氨基甲?；鵠苯甲酸；4-[3-(芐基氨基甲?；?-5-甲基噻吩-2-基氨基甲?；鵠苯甲酸；4-[3-(芐基氨基甲?；?-5-異丙基噻吩-2-基氨基甲酰基]苯甲酸,m.p.275-277°；4-[3-(芐基氨基甲?；?-5-氯噻吩-2-基氨基甲酰基]苯甲酸；4-[3-(芐基氨基甲酰基)-4,5-環(huán)戊烯并噻吩-2-基氨基甲?；鵠苯甲酸；4-[3-(芐基氨基甲?；?-4,5-環(huán)庚烯并噻吩-2-基氨基甲酰基]苯甲酸；4-[3-(芐基氨基甲酰基)-5-乙基噻吩-2-基氨基甲?；鵠苯甲酸；4-{3-[(3-氯-4-甲氧基芐基)氨基甲?；鵠-4,5,6,7-四氫化苯并[b]噻吩-2-基氨基甲?；鶀苯甲酸；4-{3-[(3-氯-4-甲氧基芐基)氨基甲?；鵠-5-甲基噻吩-2-基氨基甲?；鶀苯甲酸；4-{3-[(3-氯-4-甲氧基芐基)氨基甲?；鵠-5-氯噻吩-2-基氨基甲酰基}苯甲酸；4-{3-[(3-氯-4-甲氧基芐基)氨基甲酰基]-4,5-環(huán)戊烯并噻吩-2-基氨基甲?；鶀苯甲酸；4-{3-[(3-氯-4-甲氧基芐基)氨基甲?；鵠-4,5-環(huán)庚烯并噻吩-2-基氨基甲?；鶀苯甲酸；4-{3-[(3-氯-4-甲氧基芐基)氨基甲?；鵠-5-乙基噻吩-2-基氨基甲酰基}苯甲酸；4-{3-[(3,4-二甲氧基芐基)氨基甲酰基]-4,5,6,7-四氫化苯并[b]噻吩-2-基氨基甲?；鶀苯甲酸；4-{3-[(3,4-二甲氧基芐基)氨基甲?；鵠-5-甲基噻吩-2-基氨基甲?；鶀苯甲酸，水合物，m.p.＞270°；4-{3-[(3,4-二甲氧基芐基)氨基甲酰基]-5-氯噻吩-2-基氨基甲?；鶀苯甲酸；4-{3-[(3,4-二甲氧基芐基)氨基甲?；鵠-4,5-環(huán)戊烯并噻吩-2-基氨基甲?；鶀苯甲酸；4-{3-[(3,4-二甲氧基芐基)氨基甲?；鵠-4,5-環(huán)庚烯并噻吩-2-基氨基甲?；鶀苯甲酸；4-{3-[(3,4-二甲氧基芐基)氨基甲?；鵠-5-乙基噻吩-2-基氨基甲酰基}苯甲酸；4-{3-[(4-氟芐基)氨基?；鵠-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩2-基氨基甲?；郊姿?-{3-[(4-氟芐基)氨基甲?；鵠-5-甲基噻吩-2-基氨基甲?；鶀苯甲酸；4-{3-[(4-氟芐基)氨基甲?；鵠-5-氯噻吩-2-基氨基甲酰基}苯甲酸；4-{3-[(4-氟芐基)氨基甲酰基]-4,5-環(huán)戊烯并噻吩-2-基氨基甲?；鶀苯甲酸；4-{3-[(4-氟芐基)氨基甲?；鵠-4,5-環(huán)庚烯并噻吩-2-基氨基甲酰基}苯甲酸；4-{3-[(4-氟芐基)氨基甲酰基]-5-乙基噻吩-2-基氨基甲?；鶀苯甲酸；4-{3-[(3-硝基芐基)氨基甲?；鵠-4,5,6,7-四氫化苯并[b]噻吩-2-基氨基甲?；鶀苯甲酸；4-{3-[(3-硝基芐基)氨基甲?；鵠-5-甲基噻吩-2-基氨基甲酰基}苯甲酸；4-{3-[(3-硝基芐基)氨基甲?；鵠-5-氯噻吩-2-基氨基甲?；鶀苯甲酸；4-{3-[(3-硝基芐基)氨基甲酰基]-4,5環(huán)戊烯基噻吩-2-基氨基甲?；鶀苯甲酸；4-{3-[(3-硝基芐基)氨基甲酰基]-4,5-環(huán)庚烯并噻吩-2-基氨基甲?；鶀苯甲酸；4-{3-[(3-硝基芐基)氨基甲?；鵠-5-乙基噻吩-2-基氨基甲?；鶀苯甲酸；4-[3-(苯乙基氨基甲?；?-4,5,6,7-四氫化苯并[b]噻吩-2-基氨基甲酰基]苯甲酸；4-[3-(苯乙基氨基甲?；?-5-甲基噻吩-2-基氨基甲酰基]苯甲酸；4-{3-[(苯乙基氨基甲酰基)-5-氯噻吩-2-基氨基甲?；鵠苯甲酸；4-[3-(苯乙基氨基甲酰基)-4,5-環(huán)戊烯并噻吩-2-基氨基甲?；鵠苯甲酸；4-[3-(苯乙基氨基甲?；?-4,5-環(huán)庚烯并噻吩-2-基氨基甲酰基]苯甲酸；4-{3-[(苯乙基氨基甲酰基)氨基甲?；鵠-5-乙基噻吩-2-基氨基甲?；鶀苯甲酸；4-{3-[(苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)氨基甲?；鵠-4,5,6,7-四氫化苯并[b]噻吩-2-基氨基甲?；鶀環(huán)己烷羧酸，m.p.265°；4-{3-[(苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)氨基甲?；鵠-5-甲基噻吩-2-基氨基甲?；鶀環(huán)己烷羧酸，鈉鹽，二水合物，m.p.130°；4-{3-[(苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)氨基甲酰基]-5,6-二甲基噻吩-2-基氨基甲?；鶀環(huán)己烷羧酸；4-{3-[(苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)氨基甲?；鵠-5-氯噻吩-2-基氨基甲酰基}環(huán)己烷羧酸；4-{3-[(苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)氨基甲酰基]-4,5-環(huán)戊烯并噻吩-2-基氨基甲?；鶀環(huán)己烷羧酸；4-{3-[(苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)氨基甲酰基]-4,5-環(huán)庚烯并噻吩-2-基氨基甲?；鶀環(huán)己烷羧酸；4-{3-[(苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)氨基甲?；鵠-5-乙基噻吩-2-基氨基甲?；鶀環(huán)己烷羧酸，鈉鹽，三水合物，m.p.133°；
4-[3-(芐基氨基甲?；?-4,5,6,7-四氫化苯并[b]噻吩-2-基氨基甲?；鵠環(huán)己烷羧酸；4-[3-(芐基氨基甲?；?-5-甲基噻吩-2-基氨基甲?；鵠環(huán)己烷羧酸，m.p.266°；4-[3-(芐基氨基甲酰基)-5-氯噻吩-2-基氨基甲?；鵠環(huán)己烷羧酸；4-[3-(芐基氨基甲?；?-4,5-環(huán)戊烯并噻吩-2-基氨基甲?；鵠環(huán)己烷羧酸；4-[3-(芐基氨基甲酰基)-4,5-環(huán)庚烯并噻吩-2-基氨基甲?；鵠環(huán)己烷羧酸；4-[3-(芐基氨基甲?；?-5-乙基噻吩-2-基氨基甲酰基]環(huán)己烷羧酸；4-{3-[(3-氯-4-甲氧基芐基)氨基甲酰基]-4,5,6,7-四氫化苯并[b]噻吩-2-基氨基甲?；鶀環(huán)己烷羧酸；4-{3-[(3-氯-4-甲氧基芐基)氨基甲?；鵠-5-甲基噻吩-2-基氨基甲?；鶀環(huán)己烷羧酸；4-{3-[(3-氯-4-甲氧基芐基)氨基甲?；鵠-5-氯噻吩-2-基氨基甲?；鶀環(huán)己烷羧酸；4-{3-[(3-氯-4-甲氧基芐基)氨基甲?；鵠-4,5-環(huán)戊烯并噻吩-2-基氨基甲?；鶀環(huán)己烷羧酸；4-{3-[(3-氯-4-甲氧基芐基)氨基甲?；鵠-4,5-環(huán)庚烯并噻吩-2-基氨基甲?；鶀環(huán)己烷羧酸；4-{3-[(3-氯-4-甲氧基芐基)氨基甲?；鵠-5-乙基噻吩-2-基氨基甲?；鶀環(huán)己烷羧酸；4-{3-[(3,4-二甲氧基芐基)氨基甲酰基]-4,5,6,7-四氫化苯并[b]噻吩-2-基氨基甲?；鶀環(huán)己烷羧酸；4-{3-[(3,4-二甲氧基芐基)氨基甲?；鵠-5-甲基噻吩-2-基氨基甲酰基}環(huán)己烷羧酸；4-{3-[(3,4-二甲氧基芐基)氨基甲?；鵠-5-氯噻吩-2-基氨基甲酰基}環(huán)己烷羧酸；4-{3-[(3,4-二甲氧基芐基)氨基甲酰基]-4,5-環(huán)戊烯并噻吩-2-基氨基甲?；鶀環(huán)己烷羧酸；
4-{3-[(3,4-二甲氧基芐基)氨基甲?；鵠-4,5-環(huán)庚烯并噻吩-2-基氨基甲?；鶀環(huán)己烷羧酸；4-{3-[(3,4-二甲氧基芐基)氨基甲酰基]-5-乙基噻吩-2-基氨基甲?；鶀環(huán)己烷羧酸；4-{3-[(4-氟芐基)氨基甲?；鵠-4,5,6,7-四氫化苯并[b]噻吩-2-基氨基甲?；鶀環(huán)己烷羧酸；4-{3-[(4-氟芐基)氨基甲?；鵠-5-甲基噻吩-2-基氨基甲?；鶀環(huán)己烷羧酸；4-{3-[(4-氟芐基)氨基甲酰基]-5-氯噻吩-2-基氨基甲?；鶀環(huán)己烷羧酸；4-{3-[(4-氟芐基)氨基甲?；鵠-4,5-環(huán)戊烯并噻吩-2-基氨基甲?；鶀環(huán)己烷羧酸；4-{3-[(4-氟芐基)氨基甲酰基]-4,5-環(huán)庚烯并噻吩-2-基氨基甲?；鶀環(huán)己烷羧酸；4-{3-[(4-氟芐基)氨基甲酰基]-5-乙基噻吩-2-基氨基甲?；鶀環(huán)己烷羧酸；4-{3-[(3-硝基芐基)氨基甲酰基]-4,5,6,7-四氫化苯并[b]噻吩-2-基氨基甲?；鶀環(huán)己烷羧酸；4-{3-[(3-硝基芐基)氨基甲?；鵠-5-甲基噻吩-2-基氨基甲酰基}環(huán)己烷羧酸；4-{3-[(3-硝基芐基)氨基甲?；鵠-5-氯噻吩-2-基氨基甲酰基}環(huán)己烷羧酸；4-{3-[(3-硝基芐基)氨基甲酰基]-4,5-環(huán)戊烯并噻吩-2-基氨基甲?；鶀環(huán)己烷羧酸；4-{3-[(3-硝基芐基)氨基甲?；鵠-4,5-環(huán)庚烯并噻吩-2-基氨基甲?；鶀環(huán)己烷羧酸；4-{3-[(3-硝基芐基)氨基甲?；鵠-5-乙基噻吩-2-基氨基甲酰基}環(huán)己烷羧酸；4-[3-(苯乙基氨基甲酰基)-4,5,6,7-四氫化苯并[b]噻吩-2-基氨基甲?；鵠環(huán)己烷羧酸；4-[3-(苯乙基氨基甲酰基)-5-甲基噻吩-2-基氨基甲?；鵠環(huán)己烷羧酸；
4-[3-(苯乙基氨基甲?；?-5-氯噻吩-2-基氨基甲?；鵠環(huán)己烷羧酸；4-[3-(苯乙基氨基甲?；?-4,5-環(huán)戊烯并噻吩-2-基氨基甲?；鵠環(huán)己烷羧酸；4-[3-(苯乙基氨基甲?；?-4,5-環(huán)庚烯并噻吩-2-基氨基甲?；鵠環(huán)己烷羧酸；4-[3-(苯乙基氨基甲?；?-5-乙基噻吩-2-基氨基甲?；鵠環(huán)己烷羧酸。
以一種類似的方式來獲得下列化合物4-[3-(芐基氨基甲?；?-5-異丙基噻吩-2-基氨基甲?；鵠環(huán)己烷羧酸，m.p.198°；4-[3-(芐基氨基甲?；?-5-丙基噻吩-2-基氨基甲?；鵠苯甲酸，m.p.268°；4-{3-[(苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)氨基甲酰基]-5-異丙基噻吩-2-基氨基甲?；鶀環(huán)己烷羧酸，鈉鹽，m.p.240°。實(shí)施例5在有阮內(nèi)鎳存在的情況下使4-{3-[(3-硝基芐基)氨基甲?；鵠-5-乙基噻吩-2-基氨基甲?；鶀環(huán)己烷羧酸的甲醇溶液發(fā)生氫化作用。濾除催化劑并將該溶液進(jìn)行濃縮。重結(jié)晶后，獲得4-{3-[(3-氨基芐基)氨基甲?；鵠-5-乙基噻吩-2-基氨基甲酰基}環(huán)己烷羧酸。實(shí)施例6類似于實(shí)施例1，通過使N-(苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-2-氨基-4,5,6,7-四氫化苯并[b]噻吩-3-甲酰胺與3-硝基苯甲酰氯進(jìn)行反應(yīng)而獲得化合物4-{3-[(苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)氨基甲?；鵠-4,5,6,7-四氫化苯并[b]噻吩-2-基氨基甲?；鶀-3-硝基苯。
以一種類似的方式獲得4-{3-[(3,4-甲氧基芐基)氨基甲?；鵠-5-甲基噻吩-2-基氨基甲?；鶀-3-硝基苯。
類似于實(shí)施例5，通過催化還原3-硝基衍生物獲得下列化合物4-{3-[(苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)氨基甲?；鵠-4,5,6,7-四氫化苯并[b]噻吩-2-基氨基甲?；鶀-3-氨基苯和
4-{3-[(3,4-甲氧基芐基)氨基甲?；鵠-5-甲基噻吩-2-基氨基甲?；鶀-3-氨基苯。
在二氯甲烷中等量的甲磺酰氯與吡啶反應(yīng)得到4-{3-[(苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)氨基甲?；鵠-4,5,6,7-四氫化苯并[b]噻吩-2-基氨基甲酰基}-2-甲磺酰氨基苯和4-{3-[(3,4-甲氧基芐基)氨基甲?；鵠-5-甲基噻吩-2-基氨基甲酰基}-3-甲磺酰氨基苯。
下面的實(shí)施例涉及藥物制劑實(shí)施例A注射小瓶用2N的鹽酸將100g通式Ⅰ的活性組分和5g磷酸二氫鈉溶于3l重蒸餾水所形成的溶液調(diào)pH為6.5，將該溶液進(jìn)行無菌過濾、裝入注射小瓶并在無菌條件下凍干且將這些注射小瓶在無菌條件下進(jìn)行熔封。每支注射小瓶含有5mg的活性組分。實(shí)施例B栓劑將20g通式Ⅰ活性組分與100g大豆卵磷脂和1400g可可油的混合物一起進(jìn)行熔化、將該混合物傾入塑模并使之冷卻。每個(gè)栓劑含有20mg的活性組分。實(shí)施例C溶液將1g通式Ⅰ的活性組分、9.38g的NaH2PO4·2H2O、28.48g的Na2HPO4·12H2O和0.1g的苯扎氯銨溶于940ml重蒸餾水中而制備成一種溶液。將該溶液的pH調(diào)整為6.8、補(bǔ)加重蒸餾水至1l并通過照射來滅菌?？梢詫⑦@種溶液用于滴眼劑。實(shí)施例D軟膏劑在無菌條件下將500mg通式Ⅰ的活性組分與99.5g的凡士林進(jìn)行混合。實(shí)施例E片劑將1kg通式Ⅰ的活性組分、4kg的乳糖、1.2kg的馬鈴薯淀粉、0.2kg的滑石和0.1kg的硬脂酸鎂的混合物以常規(guī)方式壓制成片劑，使得每片含有10mg的活性組分。實(shí)施例F包糖衣片用類似于實(shí)施例E的壓制方法生產(chǎn)片劑且然后以常規(guī)方式用一種包括蔗糖、馬鈴薯淀粉、滑石、黃蓍膠和色素的包衣材料給這些片劑進(jìn)行包衣。實(shí)施例G膠囊劑以常規(guī)方式將2kg通式Ⅰ的活性組分填入硬膠囊，使得每個(gè)膠囊含有20mg的活性組分。實(shí)施例H安瓿劑將1kg通式Ⅰ的活性組分溶于60l重蒸餾水所形成的溶液進(jìn)行無菌過濾、裝入安瓿并在無菌條件下凍干且將這些安瓿在無菌條件下進(jìn)行熔封。每支安瓿劑含有10mg的活性組分。實(shí)施例Ⅰ吸入噴霧劑將14g通式Ⅰ的活性組分溶于10l的等滲NaCl溶液中并將該溶液裝入帶有一種泵結(jié)構(gòu)的商品噴霧劑容器中?？梢詫⒃撊芤簢娙肟谇换虮遣?。一支噴霧劑(約0.1ml)相當(dāng)于約0.14mg的劑量。
權(quán)利要求
1．通式Ⅰ的化合物及其生理上可接受的鹽，
R1和R2彼此獨(dú)立為H、A、OA、鏈烯基、炔基、CF3或Hal，基團(tuán)R1和R2之一總≠H，R1和R2還一起為帶有3-5個(gè)C原子的亞烷基，R3和R4彼此獨(dú)立為H、A、OA、NO2、NH2或Hal,R3和R4還一起為-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-,A和A’彼此獨(dú)立為H或帶有1-6個(gè)C原子的烷基，R5是-X-Y,X是CO、CS或SO2，Y是飽和或不飽和的5-7節(jié)碳環(huán)或雜環(huán)，它們可不被取代或被COOH、COOA、CONH2、CONAA’、CONHA、CN、NHSO2A、N(SO2A)2或SO2A單取代或雙取代，Hal是F、Cl、Br或I且n是0、1、2或3。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的通式Ⅰ的化合物及其生理上可接受的鹽，(a)4-{3-[(苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)氨基甲酰基]-4,5,6,7-四氫化苯并[b]噻吩-2-基氨基甲?；鶀-苯甲酸；(b)4-[3-(芐基氨基甲?；?-5-甲基噻吩-2-基氨基甲?；鵠苯甲酸；(c)4-{3-[(苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)氨基甲?；鵠-5-甲基噻吩-2-基氨基甲?；鶀-苯甲酸；(d)4-{3-[(苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)氨基甲?；鵠-5-甲基噻吩-2-基氨基甲酰基}環(huán)己烷羧酸；(e)4-{3-[(苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)氨基甲?；鵠-4,5,6,7-四氫化苯并[b]噻吩-2-基氨基甲?；鶀-苯甲酸；(f)4-{3-[(3-氯-4-甲氧基芐基)氨基甲酰基]-4,5,6,7-四氫化苯并[b]噻吩-2-基氨基甲?；鶀-苯甲酸；(g)4-{3-[(3-氯-4-甲氧基芐基)氨基甲?；鵠-5-甲基噻吩-2-基氨基甲酰基}-苯甲酸；(h)4-{3-[(3-氯-4-甲氧基芐基)氨基甲酰基]-5-乙基噻吩-2-基氨基甲?；鶀-苯甲酸；(i)4-{3-[(3-氯-4-甲氧基芐基)氨基甲?；鵠-4,5,6,7-四氫化苯并[b]噻吩-2-基氨基甲?；鶀-環(huán)己烷羧酸；(k)4-{3-[(3-氯-4-甲氧基芐基)氨基甲?；鵠-5-甲基噻吩-2-基氨基甲酰基}-環(huán)己烷羧酸。
3．用于制備權(quán)利要求1的通式Ⅰ的化合物及其鹽的方法，其特征在于a)使通式Ⅱ的化合物與通式Ⅲ的化合物進(jìn)行反應(yīng)，
其中R1、R2、R3、R4和n具有所述的含義L-R5Ⅲ其中R5具有所述的含義且L是Cl、Br、I、OH或由于酯化反應(yīng)而具有活性的的OH基；或b)使通式Ⅳ的化合物與通Ⅴ的化合物進(jìn)行反應(yīng)，
其中R1、R2、R5和A具有所述的含義且L是Cl、Br、I、OH或由酯化反應(yīng)而具有活性的的OH基；
其中R3、R4和n具有所述的含義；或c)在通式Ⅰ的化合物中，通過水解一種酯或還原一個(gè)硝基而使R3、R4和/或R5基團(tuán)轉(zhuǎn)化成另一種R3、R4和/或R5基團(tuán)；和/或通過用一種堿處理而將通式Ⅰ的酸性化合物轉(zhuǎn)化成一種它的鹽。
4．用于制備藥物制劑的方法，其特征在于將權(quán)利要求1的通式Ⅰ的化合物和/或其生理上可接受的鹽之一與至少一種固體、液體或半液體載體或賦形劑一起制成一種合適的劑型。
5．以至少一種權(quán)利要求1的通式Ⅰ的化合物和/或其生理上可接受的鹽之一的含有為特征的藥物制劑。
6．根據(jù)權(quán)利要求1的通式Ⅰ的化合物及其生理上可接受的鹽，用于治療心血管系統(tǒng)的疾病并用于治療性功能失調(diào)。
7．根據(jù)權(quán)利要求1的通式Ⅰ的藥物及其生理上可接受的鹽，用作磷酸二酯酶Ⅴ的抑制劑。
8．權(quán)利要求1的通式Ⅰ的化合物和/或其生理上可接受的鹽用于制備一種藥物的用途。
9．權(quán)利要求1的通式Ⅰ的化合物和/或其生理上可接受的鹽在治療疾病中的用途。
全文摘要
具有通式(Ⅰ)的氨基噻吩羧酸酰胺及其生理上無害的鹽表現(xiàn)出對磷酸二酯酶V的抑制作用并可用于治療心血管系統(tǒng)疾病和用于治療功能失調(diào),其中R
文檔編號(hào)A61P9/00GK1233246SQ97198839
公開日1999年10月27日 申請日期1997年10月8日 優(yōu)先權(quán)日1996年10月15日
發(fā)明者R·約納斯, P·謝林, F·W·克盧克森, M·克里斯塔德勒 申請人:默克專利股份公司