專利名稱：抑制因子Xa的雜環(huán)衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及雜環(huán)衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，它們具有抗血栓和抗凝性質(zhì)，并因此可以用于人或動(dòng)物的治療中。本發(fā)明也涉及制備雜環(huán)衍生物的方法、含有它們的藥用組合物以及它們?cè)谏a(chǎn)用于產(chǎn)生抗血栓或抗凝作用的藥物中的用途。
我們認(rèn)為本發(fā)明化合物產(chǎn)生的抗血栓和抗凝作用是由于它們對(duì)激活的已知為Xa因子的凝固蛋白酶的強(qiáng)烈抑制作用所致。因子Xa為復(fù)雜的血液凝固過(guò)程中蛋白酶鏈(cascade)之一。已知為凝血酶的蛋白酶是蛋白酶鏈中最后一個(gè)酶，因子Xa為前一個(gè)酶，該酶將凝血酶原裂解而產(chǎn)生凝血酶。
已知部分化合物具有抑制因子Xa的性質(zhì)，該領(lǐng)域的綜述見R.B.Wallis的Current Opinionin Therapeutic Patents(1993,1173-1179)。已知兩種蛋白為因子Xa的特異性抑制劑，一種已知為抗抑制素(antistatin)，另一種已知為壁虱抗凝蛋白(TAP)，此兩種蛋白在各種血栓病的動(dòng)物模型中具有抗血栓性質(zhì)。
也已知某些非肽類化合物具有抑制因子Xa的性質(zhì)。在R.B.Wallis的綜述中提到的低分子量的抑制劑中，所有的物質(zhì)均具有強(qiáng)堿性基團(tuán)，如脒基苯基或脒基萘基。
目前我們發(fā)現(xiàn)部分雜環(huán)衍生物具有抑制因子Xa的性質(zhì)。許多本發(fā)明的化合物也具有為因子Xa選擇性抑制劑的優(yōu)點(diǎn)，即試驗(yàn)化合物在不抑制或極小程度抑制凝血酶(也是血液凝固酶鏈中的一個(gè)成員)的濃度下可以強(qiáng)烈抑制酶因子Xa。
本發(fā)明的化合物在治療或預(yù)防各種需要抗凝劑治療的疾病中具有活性，如在治療或預(yù)防血栓病像冠狀動(dòng)脈和腦血管疾病中。此類疾病的另外的實(shí)例包括心血管和腦血管疾病，如心肌梗塞、動(dòng)脈粥樣硬化斑的形成、靜脈或動(dòng)脈血栓形成、血凝綜合征、血管損傷(包括血管成形術(shù)和冠狀動(dòng)脈旁路手術(shù)后的再栓塞和再狹窄)、血管手術(shù)技術(shù)應(yīng)用后或常規(guī)手術(shù)(如髖部替代手術(shù)、人造心臟瓣膜導(dǎo)入或血液再循環(huán))后血栓形成、腦梗塞、腦血栓、中風(fēng)、腦栓塞、肺栓塞、缺血和心絞痛(包括不穩(wěn)定心絞痛)。
本發(fā)明的化合物也可以用作體外血液凝固的抑制劑，例如在全血或其它預(yù)期含有因子Xa的生物樣品儲(chǔ)存時(shí)以及在凝固有害的情況下。
因此，一方面本發(fā)明提供式(Ⅰ):A-B-X1-T1(R2)-L1-T2(R3)-X2-Q(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A為含有1、2或3個(gè)選自氮、氧和硫原子環(huán)雜原子的任選取代的5或6元單環(huán)芳環(huán)；B為任選取代的亞苯基環(huán)；T1為CH或N；T2為CH或N；前提為T1和T2中至少一個(gè)為N；當(dāng)T1為CH或N時(shí)，X1為SO、SO2、C(R4)2或CO；或者當(dāng)T1為CH時(shí)，X1還可以為O或S；其中每個(gè)R4獨(dú)立為氫或C1-4烷基；L1為C1-4亞烷基或C1-3亞烷基羰基；R2獨(dú)立為氫或C1-4烷基；R3獨(dú)立為氫或C1-4烷基；或R2與R3結(jié)合形成C1-4亞烷基或-CH2CO-基團(tuán)；其中由T1、R2、R3、T2和L1形成的環(huán)任選被取代；前提為當(dāng)T1和T2均為N時(shí)，L1不為亞甲基，R2和R3結(jié)合不為亞甲基；X2為S(O)y，其中y為1或2,C(R5)2或CO；每個(gè)R5為氫或C1-4烷基；Q為苯基、萘基、苯基C1-4烷基、苯基C2-4鏈烯基、苯基C2-4炔基或含有多至4個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的雜環(huán)部分，且Q任選被取代。
在本說(shuō)明書中，術(shù)語(yǔ)“烷基”包括直鏈和支鏈烷基，但是單獨(dú)的烷基如“丙基”僅特指直鏈的。類似的慣例適用于其它的一般術(shù)語(yǔ)。
可以理解本發(fā)明的部分雜環(huán)衍生物可以以溶劑化的以及非溶劑化的形式存在，如水化的形式?？梢岳斫獗景l(fā)明包括所有對(duì)Xa因子具有抑制活性的此類溶劑化的形式。
還可以理解上述定義的部分式的化合物可以一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱碳原子的旋光活性的或外消旋的形式存在，本發(fā)明包括所有對(duì)Xa因子具有抑制活性的此類旋光活性的或外消旋的形式。旋光活性形式的合成可以根據(jù)本領(lǐng)域熟知的有機(jī)化學(xué)標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)進(jìn)行，例如由旋光活性的原料合成或?qū)ν庀问讲鸱帧?br> A為含有1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)環(huán)氮原子的任選取代的5或6元單環(huán)芳環(huán)。優(yōu)選A為吡啶基、嘧啶基或噠嗪基環(huán)，例如4-吡啶基、2-吡啶基、4-噠嗪基、5-嘧啶基、4-嘧啶基或3-吡啶基。在這些基團(tuán)中，更優(yōu)選4-嘧啶基、4-噠嗪基和4-吡啶基，最優(yōu)選4-嘧啶基和4-吡啶基。
一方面，A為未取代的。另一方面，A可以被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自下列的原子或基團(tuán)取代鹵素(如氟、氯或溴)、氧代、羧基、三氟甲基、氰基、氨基、羥基、硝基、C1-4烷基(如甲基或乙基)、C1-4烷氧基(如甲氧基或乙氧基)、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基氨基(如甲氨基或乙氨基)或二C1-4烷基氨基(如二甲基氨基或二乙基氨基)。為避免A上取代基的不確定性，可能時(shí)在環(huán)的雜原子上也可以存在如N-氧化物。優(yōu)選的取代基為C1-4烷基和鹵素。優(yōu)選A為未取代。
B為與A鍵合的任選取代的亞苯基環(huán)，X1適合在間位或?qū)ξ?。?yōu)選與A的鍵合和X1為對(duì)位，即B為對(duì)-亞苯基。
一方面，B為未取代的。另一方面，B可被一個(gè)或兩個(gè)選自下列的取代基取代鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基和C2-4炔基；被取代基-(CH2)nY1取代，其中n為0-4，且Y1選自羥基、氨基、羧基、C1-4烷氧基、C2-4鏈烯氧基、C2-4炔基氧基、C1-4烷基氨基、二-C1-4烷基氨基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、嗎啉代、硫代嗎啉代、1-氧代硫代嗎啉代、1,1-二氧代硫代嗎啉代、哌嗪-1-基、4-C1-4烷基哌嗪-1-基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亞磺?；?、C1-4烷基磺?；2-4鏈烷酰氨基、苯甲酰氨基、C1-4烷基磺酰氨基和苯磺酰氨基；被取代基-(CH2)nY2取代，其中n為0-4,Y2選自羧基、氨基甲?；1-4烷氧基羰基、N-C1-4烷基氨基甲?；,N-二-C1-4烷基氨基甲?；?、吡咯烷-1-基羰基、哌啶子基羰基、嗎啉代羰基、硫代嗎啉代羰基、1-氧代硫代嗎啉代羰基、1,1-二氧代硫代嗎啉代羰基、哌嗪-1-基羰基、4-C1-4烷基哌嗪-1-基羰基、C1-4烷基磺酰氨基羰基、苯磺酰氨基羰基和芐基磺酰氨基羰基；被式-X3-L2-Y2基團(tuán)取代，其中X3為式CON(R5)、CON(L2-Y2)、C(R5)2O、O、N(R5)或N(L2-Y2)的基團(tuán)，L2為C1-4亞烷基，Y2具有上述定義的意義，每個(gè)R5獨(dú)立為氫或C1-4烷基；被式-X3-L3-Y1基團(tuán)取代，其中X3為式CON(R5)、CON(L3-Y1)、C(R5)2O、O、N(R5)或N(L3-Y1)的基團(tuán)，L3為C2-4亞烷基，Y1具有上述定義的意義，每個(gè)R5獨(dú)立為氫或C1-4烷基；其中取代基B上的任何雜環(huán)基團(tuán)任選含有1個(gè)或2個(gè)選自下列的取代基羧基、氨基甲?；?、C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、N-C1-4烷基氨基甲?；蚇,N-二C1-4烷基氨基甲?；?，且其中取代基B上的任何苯基任選含有1個(gè)或2個(gè)選自下列的取代基鹵素、三氟甲基、氰基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C2-4鏈烯氧基和C2-4炔基氧基。優(yōu)選，B被羧基、C1-4烷氧基或C1-4烷氧基羰基取代。優(yōu)選B為未取代的。
一個(gè)特別的方面為當(dāng)T1為CH或N時(shí)，X1為CO、SO2或CH2，或者當(dāng)T1為CH時(shí)，X1還可以為O或S。優(yōu)選X1為CO。
為避免T1直接與基團(tuán)X1和L1連接的不確定性，T2可以直接與基團(tuán)L1和X2連接。
L1為C1-4亞烷基，例如亞甲基、亞乙基或亞丙基(優(yōu)選亞乙基)或C1-3亞烷基羰基，如亞甲基羰基(-CH2CO-)。
R2為氫或C1-4烷基，例如甲基或乙基。R3為氫或C1-4烷基，例如甲基或乙基。
在優(yōu)選的一方面，R2和R3結(jié)合形成C1-4亞烷基，例如亞甲基、亞乙基或亞丙基(優(yōu)選亞乙基)或亞甲基羰基(-CH2CO-)。
在特別的一方面，R2和R3與T1、T2和L1一起形成雜環(huán)，其中至少T1和T2中的一個(gè)為N。此類雜環(huán)的實(shí)例為哌嗪(其中T1和T2均為N)、哌啶(其中T1或T2為N，另一個(gè)為CH)和吡咯烷(其中T1或T2為N，另一個(gè)為CH)。優(yōu)選R和R1形成的雜環(huán)為哌嗪。
一方面，由T1、T2、L1、R2和R3形成的雜環(huán)為未取代的。另一方面，該環(huán)可以被一個(gè)或兩個(gè)選自下列的取代基取代羥基、氧代、羧基和C1-4烷氧基羰基；或者被一個(gè)下列基團(tuán)取代-(CH2)n-R、-(CH2)n-NRR1、-CO-R、-CO-NRR1、-(CH2)n-CO-R和-(CH2)n-CO-NRR1；其中n為0、1或2，優(yōu)選n為1或2；R和R1獨(dú)立選自氫、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、羥基C1-4烷基、羧基C1-4烷基和C1-4烷氧基羰基C1-4烷基，或者可能時(shí)R和R1可以一起形成任選取代的飽和或部分未飽和(優(yōu)選飽和)的5或6元雜環(huán)，其中除R和R1連接的氮之外還可以包括1個(gè)或2個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子。
在一個(gè)特別的方面，由R和R1形成的雜環(huán)優(yōu)選選自1-吡咯烷基、1-咪唑烷基、1-哌啶子基、1-哌嗪基、4-嗎啉代和4-硫代嗎啉代。在一個(gè)特別的方面，由R和R1形成的雜環(huán)可以是未取代的。另一方面，由R和R1形成的所述環(huán)可以被1個(gè)或2個(gè)選自氧代、羥基和羧基的取代基取代。優(yōu)選由T1、T2、L1、R2和R3形成的雜環(huán)被氧代、羧基、C1-4烷氧基或C1-4烷氧基羰基取代。優(yōu)選由T1、T2、L1、R2和R3形成的雜環(huán)為未取代的。
在一個(gè)特別的方面，X2為SO2、CH2或CO。優(yōu)選X2為SO2。
一方面Q為取代的。另一方面，Q可以被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自下列的取代基取代鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羥基、氨基、硝基、三氟甲基磺?；?、羧基、氨基甲?；?、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C2-4鏈烯氧基、C2-4炔基氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亞磺?；1-4烷基磺?；?、C1-4烷基氨基、二-C1-4烷基氨基、C1-4烷氧基羰基、N-C1-4烷基氨基甲?；?、N,N-二-C1-4烷基氨基甲?；?、C2-4鏈烷酰基、C2-4鏈烷?；被?、羥基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羧基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基C1-4烷基、氨基甲?；鵆1-4烷基、N-C1-4烷基氨基甲酰基C1-4烷基、N,N-二-C1-4烷基氨基甲?；鵆1-4烷基、苯基、雜芳基、苯氧基、苯硫基、苯基亞磺?；?、苯基磺酰基、芐基、苯甲?；㈦s芳氧基、雜芳硫基、雜芳基亞磺?；碗s芳基磺酰基，其中所述雜芳基取代基或含有取代基的雜芳基中的雜芳基為含有多至3個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的5或6元單環(huán)雜芳環(huán)，其中所述苯基、雜芳基、苯氧基、苯硫基、苯基亞磺?；?、苯磺酰基、雜芳氧基、雜芳硫基、雜芳基亞磺酰基、雜芳基磺?；⑵S基或苯甲?；〈芜x含有1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)選自下列的取代基鹵素、三氟甲基、氰基、羥基、氨基、硝基、羧基、氨基甲?；1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二-C1-4烷基氨基、C1-4烷氧基羰基、N-C1-4烷基氨基甲酰基、N,N-二-C1-4烷基氨基甲?；虲2-4鏈烷?；被?。
當(dāng)Q為萘基時(shí)，其適當(dāng)?shù)膶?shí)例為如1-萘基或2-萘基；當(dāng)它為苯基-C1-4烷基時(shí)，為如芐基、苯乙基和3-苯丙基；當(dāng)它為苯基-C2-4鏈烯基時(shí)，為如苯乙烯基、肉桂基或3-苯丙-2-烯基；和當(dāng)它為苯基-C2-4炔基時(shí)，為如2-苯乙炔基、3-苯丙-3-炔基和3-苯丙1-炔基。優(yōu)選Q為萘基，特別是2-萘基。
當(dāng)Q為含有多至4個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的雜環(huán)部分時(shí)，其適當(dāng)?shù)膶?shí)例有如為單環(huán)或與一個(gè)或兩個(gè)苯并環(huán)稠合的5或6元雜環(huán)部分，如呋喃基、苯并呋喃基、四氫呋喃基、苯并二氫吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、哌啶子基、喹啉基、1,2,3,4-四氫喹啉基、異喹啉基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、吡嗪基、哌嗪基、嘧啶基、噠嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、肉啉基、吡咯基、吡咯烷基、吲哚基、二氫吲哚基、咪唑基、苯并咪唑基、吡唑基、吲唑基、噁唑基、苯并噁唑基、異噁唑基、噻唑基、苯并噻唑基、異噻唑基、嗎啉代、4H-1,4-苯并噁嗪基、4H-1,4-苯并噻嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、噁二唑基、呋咱基、噻二唑基、四唑基、二苯并呋喃基和二苯并噻吩基，這些取代基可以通過(guò)任何可以利用的位置包括如適當(dāng)?shù)腦2基團(tuán)(像SO2、C(R5)2或CO)連接、通過(guò)任何可以利用的氮原子連接，并且可以含有多至3個(gè)上述定義的取代基，包括任何可以利用的氮原子上的取代基。
Q上雜芳基取代基或在Q(它包括含有多至3個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子的5或6元單環(huán)雜芳環(huán))上含有取代基的雜芳基的適當(dāng)實(shí)例為如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、噁二唑基、呋咱基和噻二唑基，這些基團(tuán)可以通過(guò)任何可以利用的位置包括如適當(dāng)?shù)腦2基團(tuán)(像SO2、C(R5)2或CO)連接、通過(guò)任何可以利用的氮原子連接，并且可以含有多至3個(gè)上述定義的取代基，包括任何可以利用的氮原子上的取代基。
B和Q任選取代基的適當(dāng)實(shí)例為C1-4烷基 甲基、乙基和丙基；C1-4烷氧基羰基 甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基和叔丁氧基羰基；N-C1-4烷基氨基甲?；? N-甲基氨基甲?；-乙基氨基甲?；蚇-丙基氨基甲?；?；N,N-二C1-4烷基氨基甲?；鵑,N-二甲基氨基甲酰基、N-乙基-N-甲基氨基甲?；蚇,N-二乙基氨基甲?；?；羥基C1-4烷基 羥甲基、1-羥基乙基、2-羥基乙基和3-羥基丙基；C1-4烷氧基C1-4烷基甲氧基甲基、乙氧基甲基、1-甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基和3-甲氧基丙基；羧基C1-4烷基 羧甲基、1-羧基乙基、2-羧基乙基和3-羧基丙基；C1-4烷氧基羰基C1-4烷基甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、叔丁氧基羰基甲基、1-甲氧基羰基乙基、1-乙氧基羰基乙基、2-甲氧基羰基乙基、2-乙氧基羰基乙基、3-甲氧基羰基丙基和3-乙氧基羰基丙基；氨基甲?；鵆1-4烷基 氨基甲?；谆?、1-氨基甲?；一?、2-氨基甲?；一?-氨基甲?；?；N-C1-4烷基氨基甲?；鵆1-4烷N-甲基氨基甲酰基甲基、N-乙基氨基基 甲?；谆-丙基氨基甲?；谆?、1-(N-甲基氨基甲酰基)乙基、1-(N-乙基氨基甲酰基)乙基、2-(N-甲基氨基甲?；?乙基、2-(N-乙基氨基甲?；?乙基和3-(N-甲基氨基甲?；?丙基；N,N-二-C1-4烷基氨基甲?；?N,N-二甲基氨基甲酰基甲基、N-乙基C1-4烷基 -N-甲基氨基甲?；谆?、N,N-二乙基氨基甲?；谆?、1-(N,N-二甲基氨基甲?；?乙基、1-(N,N-二乙基氨基甲?；?乙基、2-(N,N-二甲基氨基甲?；?乙基、2-(N,N-二乙基氨基甲?；?乙基和3-(N,N-二甲基氨基甲?；?丙基；鹵素 氟、氯、溴；C1-4烷氧基 甲氧基、乙氧基；C1-4烷氨基 甲氨基、乙氨基；二-C1-4烷氨基 二甲氨基、二乙氨基；C2-4鏈烯基 乙烯基和烯丙基；C2-4炔基乙炔基和丙-2-炔基；C2-4鏈烯氧基乙烯氧基和丙烯氧基；C2-4炔基氧基乙炔基氧基和丙-2-炔基氧基；C1-4烷硫基 甲硫基、乙硫基和丙硫基；C1-4烷基亞磺?；谆鶃喕酋；?、乙基亞磺?；捅鶃喕酋；?；C1-4烷基磺?；? 甲基磺酰基、乙基磺?；捅酋；?；C2-4鏈烷酰氨基 乙酰氨基、丙酰氨基和丁酰氨基。
本發(fā)明優(yōu)選的一類化合物為這樣的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A為吡啶基、嘧啶基或噠嗪基；B為對(duì)-亞苯基；X1為CO、SO2或CH2，優(yōu)選CO；T1和T2均為N；L1為亞乙基或亞丙基；R2和R3結(jié)合形成亞乙基或亞丙基或亞甲基羰基；其中由T1、T2、L1、R2和R3形成的雜環(huán)為未取代的或取代的；X2為SO2；Q為被氟、氯或溴任選取代的(優(yōu)選4-位取代的)苯乙烯基或任選取代的(優(yōu)選6-位取代的)萘基，或任選取代的(優(yōu)選4-位取代的)苯基。
本發(fā)明特別的化合物包括下列化合物1-(6-溴代萘-2-基磺?；?-4-[4-(4-吡啶基)苯甲?；鵠哌嗪；1-(6-氯代萘-2-基磺?；?-4-[4-(2-吡啶基)苯甲?；鵠哌嗪；1-(6-溴代萘-2-基磺酰基)-4-[4-(4-嘧啶基)苯甲?；鵠哌嗪；1-(6-氯代萘-2-基磺?；?-4-[4-(4-吡啶基)苯甲酰基]哌嗪；1-(6-氯代萘-2-基磺?；?-3-甲氧基羰基-4-[4-(4-嘧啶基)苯甲酰基]哌嗪；1-(6-溴代萘-2-基磺?；?-4-[4-(2-甲基嘧啶-4-基)苯甲酰基]哌嗪；1-(6-溴代萘-2-基磺?；?-4-[4-(2,6-二甲基嘧啶-4-基)苯甲?；鵠哌嗪；1-(6-氯代萘-2-基磺酰基)-4-[4-(4-嘧啶基)苯甲?；鵠哌嗪；1-(6-溴代萘-2-基磺酰基)-4-[4-(3-氟代-4-吡啶基)苯甲?；鵠哌嗪；1-(6-溴代萘-2-基磺?；?-3-羥基甲基-4-[4-(4-吡啶基)苯甲?；鵠哌嗪；1-(6-溴代萘-2-基磺酰基)-3-乙氧基羰基-4-[4-(4-吡啶基)苯甲?；鵠哌嗪；1-(6-溴代萘-2-基磺?；?-4-[2-甲氧基羰基-4-(4-吡啶基)苯甲?；鵠哌嗪；1-(6-溴代萘-2-基磺?；?-4-[4-(4-噠嗪基)苯甲?；鵠哌嗪；1-(6-溴代萘-2-基磺酰基)-4-[4-(2-甲基-4-吡啶基)苯甲?；鵠哌嗪；1-(4-氯代-E-苯乙烯基磺?；?-4-[4-(4-吡啶基)苯甲酰基]哌嗪；1-(6-溴代萘-2-基磺?；?-4-[4-(3-噠嗪基)苯甲?；鵠哌嗪；1-(6-溴代萘-2-基磺?；?-3-氧代-4-[4-(4-嘧啶基)苯甲酰基]哌嗪；1-(6-溴代萘-2-基磺酰基)-4-[4-(2-氰基-4-吡啶基)苯甲?；鵠哌嗪；1-(6-溴代萘-2-基磺?；?-4-[2-甲氧基-4-(4-噠嗪基)苯甲酰基]哌嗪；1-(6-溴代萘-2-基磺?；?-4-[4-(1,2,3-噻二唑-4-基)苯甲?；鵠哌嗪；1-(6-溴代萘-2-基磺?；?-4-[4-(4-吡啶基)苯甲酰基]高哌嗪；1-(6-溴代萘-2-基磺?；?-4-[4-(3,5-二氨基-1,2,4-三唑-1-基)苯甲?；鵠哌嗪；1-(6-溴代萘-2-基磺?；?-3-(4-硫代嗎啉代羰基)-4-[4-(4-嘧啶基)苯甲酰基]哌嗪；1-(6-溴代萘-2-基磺?；?-4-[4-(3-呋喃基)苯甲?；鵠哌嗪；和1-(6-甲氧基萘-2-基磺酰基)-4-[4-(4-嘧啶基)苯甲酰基]哌嗪。
本發(fā)明特別優(yōu)選的化合物為1-(6-溴代萘-2-基磺?；?-4-[4-(4-嘧啶基)苯甲?；鵠哌嗪；1-(6-氯代萘-2-基磺?；?-4-[4-(4-吡啶基)苯甲酰基]哌嗪；1-(6-溴代萘-2-基磺酰基)-4-[4-(4-噠嗪基)苯甲?；鵠哌嗪。
通過(guò)適用于制備相關(guān)化合物的已知方法可以制備式Ⅰ雜環(huán)衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。提供此類方法作為本發(fā)明的另一個(gè)特征，這些方法可以用下列代表性方法說(shuō)明，除特別指明外，A、B、X1、T1、T2、L1、R2、R3、X2和Q具有上述定義的意義，其中任何官能團(tuán)如氨基、烷基氨基、羧基或羥基任選被保護(hù)基團(tuán)保護(hù)，保護(hù)基團(tuán)在必要時(shí)可以脫去。
根據(jù)有機(jī)化學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)方法可以獲得必要的原料。
根據(jù)另一方面，本發(fā)明提供制備式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，該方法包括(a)在生產(chǎn)其中T1為N,X1為CO的式(Ⅰ)化合物時(shí)，式(Ⅱ)HN(R2)-L1-T2(R3)-X2-Q(Ⅱ)的胺與式(Ⅲ):A-B-COOH(Ⅲ)的酸或其活性衍生物的反應(yīng)可方便地在適當(dāng)?shù)膲A存在下進(jìn)行。
式(Ⅲ)的酸的適當(dāng)活性衍生物為如酰鹵像酰氯(由所述酸和無(wú)機(jī)酰氯如亞硫酰氯反應(yīng)形成)；混合酐，如酸酐(由所述酸與氯代甲酸酯像氯代甲酸異丁酯或與活化的酰胺如1,1’-羰基二咪唑反應(yīng)形成)；活性酯，如由所述酸和酚像五氟苯酚形成的酯(如三氟乙酸五氟苯酯)，或與醇如N-羥基苯并三唑或N-羥基琥珀酰亞胺形成的酯；酰基疊氮化物，如由所述酸和疊氮化物像二苯基磷?；B氮化物形成的疊氮化物；酰基氰化物，如由酸和氰化物如二乙基磷酰基氰化物形成的氰化物；或所述酸與碳二亞胺(如N,N’-二環(huán)己基碳二亞胺或N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基-碳二亞胺)反應(yīng)的產(chǎn)物。
該反應(yīng)適合在適當(dāng)?shù)膲A存在下進(jìn)行，此類堿如堿金屬或堿土金屬碳酸鹽、醇化物、氫氧化物或氫化物，例如碳酸鈉、碳酸鉀、乙醇鈉、丁醇鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鈉或氫化鉀；或有機(jī)金屬堿，如烷基鋰像正丁基鋰，或二烷基氨基鋰像二異丙基氨化鋰；或如有機(jī)胺堿像吡啶、2,6-二甲基吡啶、可力丁、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、嗎啉或二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯。該反應(yīng)也優(yōu)選在適當(dāng)?shù)亩栊匀軇┗蛳♂寗?如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮、二甲基亞砜或丙酮)中、于如-78℃至150℃溫度范圍內(nèi)(適合在室溫或近室溫下)進(jìn)行。
氨基或烷基氨基的適當(dāng)保護(hù)基團(tuán)為如?；?例如鏈烷?；褚阴；?、烷氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基)、芳基甲氧基羰基(例如芐氧基羰基)或芳酰基(像苯甲?；?。上述保護(hù)基團(tuán)去保護(hù)的條件根據(jù)保護(hù)基團(tuán)的選擇而變化。因此，?；珂溚轷；蛲檠趸驶蚍减；梢匀缤ㄟ^(guò)用適當(dāng)?shù)膲A(如堿金屬氫氧化物像氫氧化鋰或氫氧化鈉)水解去除。例如通過(guò)用適當(dāng)?shù)乃嵯覃}酸、硫酸、磷酸或三氟乙酸處理可以脫去另外的?；缡宥⊙趸驶?；如通過(guò)催化劑像鈀炭氫化，或者通過(guò)用Lewis酸像三(三氟乙酸)硼處理可以脫去芳基甲氧基羰基如芐氧基羰基。伯氨基的另外的適當(dāng)保護(hù)基團(tuán)有如鄰苯二甲?；摶鶊F(tuán)可以通過(guò)用烷基胺像二甲基氨基丙胺或用肼處理脫去。
羥基的適當(dāng)保護(hù)基團(tuán)有如酰基(像鏈烷?；缫阴；?，芳?；绫郊柞；?或芳基甲基如芐基。上述保護(hù)基團(tuán)的去保護(hù)條件可以根據(jù)保護(hù)基團(tuán)的選擇進(jìn)行變化。因此，可以脫去如?；?像鏈烷?；蚍减；?，例如通過(guò)用適當(dāng)?shù)膲A(像堿金屬氫氧化物如氫氧化鋰或氫氧化鈉)水解脫去。可以通過(guò)如催化劑(像鈀炭)氫化脫去芳基甲基(如芐基)。
羧基的適當(dāng)保護(hù)基團(tuán)有如酯化基團(tuán)(像甲基或乙基)，這些基團(tuán)可以通過(guò)如堿(像氫氧化鈉)水解脫去；或如叔丁基，該基團(tuán)可以通過(guò)如用酸像有機(jī)酸(例如三氟乙酸)處理脫去；或如芐基，該基團(tuán)可通過(guò)用催化劑(如鈀炭)氫化脫去。(b)在生產(chǎn)其中T1為CH,X1為O的式(Ⅰ)化合物時(shí)，式(Ⅳ):Z-CH(R2)-L1-T2(R3)-X2-Q(Ⅳ)的化合物，其中Z為可取代的基團(tuán)，與式(Ⅴ):A-B-OH(Ⅴ)的酚化合物的反應(yīng)方便在適當(dāng)?shù)呐己显噭┐嬖谙逻M(jìn)行。
可取代基團(tuán)Z的適當(dāng)基團(tuán)為鹵代或磺酰氧基，像氟、氯、溴、甲磺酰氧基或4-甲苯基磺酰氧基。
當(dāng)Z為鹵代或磺酰氧基時(shí)，偶合反應(yīng)的適當(dāng)試劑為如適當(dāng)?shù)膲A，像堿金屬或堿土金屬碳酸鹽、氫氧化物或氫化物，例如碳酸鈉、氫氧化鈉或氫化鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鈉或氫化鉀。烷基化反應(yīng)優(yōu)選在適當(dāng)?shù)亩栊匀軇┗蛳♂寗?如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜、丙酮、1,2-二甲氧基乙烷或四氫呋喃)中、于溫度如-10℃至150℃范圍(適合在室溫或近室溫)進(jìn)行?？梢杂妙愃频姆椒ㄖ苽淦渲蠺1為CH、X1為S的式(Ⅰ)化合物。
當(dāng)Z為羥基(該羥基可以在位轉(zhuǎn)化為上述定義的可取代的基團(tuán))時(shí)，式(Ⅳ)醇偶合反應(yīng)的適當(dāng)試劑為在三芳基膦或三-C1-4烷基偶氮存在下，使所述醇與偶氮二羧酸二-C1-4烷基酯反應(yīng)獲得的試劑，例如在三苯膦或三丁基膦存在下使所述醇與偶氮二羧酸二乙酯反應(yīng)獲得的試劑。該反應(yīng)優(yōu)選在適當(dāng)?shù)亩栊匀軇┗蛳♂寗?如丙酮、1,2-二甲氧基乙烷或四氫呋喃)中、于溫度如10℃至80℃范圍(適合在室溫或近室溫)進(jìn)行。(c)在生產(chǎn)其中T1為N,X1為CH(R4)的式(Ⅰ)化合物時(shí)，用上述定義的式(Ⅱ)的胺對(duì)式(Ⅵ):A-B-CO-R4(Ⅵ)酮化合物(其中R4為氫或C1-4烷基)進(jìn)行還原胺化。
可以使用本領(lǐng)域已知的任何促進(jìn)還原胺化反應(yīng)的還原劑。適當(dāng)?shù)倪€原劑為如氫化物還原劑，像堿金屬鋁氫化物(如氫化鋁鋰)，或優(yōu)選堿金屬硼氫化物(如硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、三乙基硼氫化鈉、三甲氧基硼氫化鈉和三乙酰氧基硼氫化鈉)。該反應(yīng)方便在適當(dāng)?shù)亩栊匀軇┗蛳♂寗┲羞M(jìn)行，如為較強(qiáng)的還原劑如氫化鋁鋰時(shí)用四氫呋喃和乙醚；如為弱一些的還原劑如三乙酰氧基硼氫化鈉時(shí)用二氯甲烷或質(zhì)子溶劑(像甲醇和乙醇)。該反應(yīng)可以在溫度如10℃至80℃范圍(適合在室溫或近室溫)進(jìn)行。(d)使式(Ⅶ):Z-B-X1-T1(R2)-L1-T2(R3)-X2-Q(Ⅶ)化合物，其中Z為可取代的基團(tuán)，與活化的環(huán)A衍生物反應(yīng)。適當(dāng)活化的衍生物包括金屬化的衍生物，如鋅或錫和硼衍生物。使環(huán)A活化的衍生物與式(Ⅶ)化合物反應(yīng)以進(jìn)行交聯(lián)偶合，其中Z為三氟甲磺酸酯或鹵代基團(tuán)(如碘、溴或氯)?？梢允褂眠^(guò)渡態(tài)金屬催化劑如鈀(像四(三苯膦)鈀(0))對(duì)反應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)催化。
另外可能環(huán)A含有可取代的基團(tuán)Z，環(huán)B被活化，并且反應(yīng)按上述進(jìn)行。
不適合該方法的式(Ⅶ)化合物為其中在B、Q或L1上含有鹵代基團(tuán)的化合物。(e)在式(Ⅶ)化合物上形成A環(huán)，其中Z為能夠環(huán)化的官能團(tuán)。適當(dāng)?shù)脑噭┖蜅l件在下列通過(guò)環(huán)化制備式(Ⅲ)化合物中描述。(f)在生產(chǎn)其中T2為N的化合物時(shí)，在類似于上述方法(a)的條件下，使式(Ⅷ):A-B-X1-T1(R2)-L1-NH(R3)(Ⅷ)化合物與式(Ⅸ):Z-X2-Q(Ⅸ)化合物反應(yīng)，其中Z可取代的基團(tuán)如氯。(g)在生產(chǎn)其中T1為N,X1為SO或SO2的化合物時(shí)，在類似于上述(a)修改方法的適當(dāng)常規(guī)偶合條件下，使上述定義的式(Ⅱ)化合物與式(Ⅹ):A-B-SOx-Z(Ⅹ)反應(yīng)，其中x為1或2,Z為可取代的基團(tuán)。(h)在使T2偶合于Q上并因此制備-T2-X2-Q部分而生產(chǎn)式(Ⅰ)化合物時(shí)，可以使用類似于制備B-X1-T1-部分時(shí)(a)、(c)和(g)中所述方法的修改方法。(i)在生產(chǎn)式(Ⅰ)化合物時(shí)，其中X1為式SO和SO2的基團(tuán)，其中B含有C1-4烷基亞磺酰基、C1-4烷基磺酰基、1-氧代硫代嗎啉代或1,1-二氧代硫代嗎啉代基團(tuán)，其中X2為式SO和SO2的基團(tuán)，其中Q含有C1-4烷基亞磺?；1-4烷基磺?；?、苯基亞磺酰基、苯磺酰基、雜芳基亞磺酰基或雜芳基磺?；?，可以氧化含有X1為硫代基團(tuán)的相應(yīng)的式(Ⅰ)化合物。
適當(dāng)?shù)难趸瘎槿绫绢I(lǐng)域已知的將硫代氧化為亞磺?；?或磺酰基的任何試劑，例如過(guò)氧化氫、過(guò)酸(像3-氯代過(guò)苯甲酸或過(guò)乙酸)、堿金屬過(guò)氧硫酸鹽(如過(guò)氧一硫酸鉀)、三氧化鉻或在鉑存在下的氣體氧。氧化反應(yīng)通常在盡可能溫和的條件下、用所需的化學(xué)計(jì)算量的氧化劑進(jìn)行，以減少過(guò)度氧化和破壞其它功能團(tuán)的危險(xiǎn)。該反應(yīng)通常在適當(dāng)?shù)娜軇┗蛳♂寗?例如二氯甲烷、氯仿、丙酮、四氫呋喃或叔丁基甲醚)中、于溫度(如于室溫或近室溫即15℃至35℃)下進(jìn)行。適當(dāng)?shù)脑噭┖蜅l件在例如Page G.O.的Synth.Commun.23,(1993)6,765-769中有描述。當(dāng)需要含有亞磺?；幕衔飼r(shí)，也可以使用更溫和的氧化劑，例如偏高碘酸鈉或偏高碘酸鉀，通常在極性溶劑如乙酸或乙醇中進(jìn)行?？梢岳斫猱?dāng)需要含有磺?；氖舰窕衔飼r(shí)，可以通過(guò)相應(yīng)亞磺酰基化合物以及相應(yīng)的硫代化合物的氧化獲得。含有不穩(wěn)定氧基團(tuán)(如A環(huán)為吡啶基)的式(Ⅰ)化合物不適于用作該反應(yīng)步驟的中間體，除非需要氧化此基團(tuán)。
其中T2為N的式(Ⅱ)化合物可以通過(guò)下列方法制備在類似于上述方法(f)中所述方法下，使式(Ⅺ):P-N-(R2)-L1-NH(R3)(Ⅺ)化合物，其中P為保護(hù)基團(tuán)，與如上定義的式(Ⅸ)化合物反應(yīng)，并隨后脫去保護(hù)基團(tuán)。此外，可以用類似于上述方法(h)和(i)的方法制備式(Ⅱ)化合物。
式(Ⅳ)化合物可以用類似于制備式(Ⅱ)化合物所述方法制備。
式(Ⅲ)化合物可以通過(guò)使式(Ⅻ):Z-B-COOH(Ⅻ)化合物，其中Z為可取代的基團(tuán)(優(yōu)選鹵代)，與如上述方法(d)中所述的環(huán)A活化的衍生物反應(yīng)制備。最好根據(jù)下列實(shí)施例1(c)和實(shí)施例3(a)所述用鈀催化劑對(duì)該反應(yīng)進(jìn)行催化。適當(dāng)?shù)脑噭┖蜅l件在Martin A.R.的Acta.Chem.Scand.,47,221-230(1993)；Mitchell T.N.的Synthesis,803,(1992)和Stille,J.K.,Angew的Chem.Int.Ed.Engl.25,508-524,(1986)中有描述。
適當(dāng)?shù)姆谴呋呐己戏磻?yīng)包括Shiao,M-J等在Synlett.(655,(1992))中所述的那些。
鈀催化反應(yīng)所需的錫烷中間體的合成在Hylarides,M.D.等的Journal of Organometallic Chemistry,367,259-265,(1989)中有描述。
另外式(Ⅲ)化合物可以通過(guò)環(huán)化反應(yīng)在式(Ⅻ)化合物(其中Z為可環(huán)化的官能團(tuán))上形成環(huán)A制備。適當(dāng)?shù)脑噭┖蜅l件在Brederech H的Chem.Ber.,96,1505,(1963)；Fuchigami,T.的Bull.Chem.Soc.Jpn.,49,p 3607(1976)；Huffman,K.R.的J.Org.Chem.,28,p 1812(1963)；Palusso,G.,Gazz.Chim.Ital.,90,p 1290(1960)和Ainsworth C.J.的Heterocycl.Chem.,3,p 470(1966)中有描述。此類反應(yīng)特別適合形成5元環(huán)A。此類環(huán)化反應(yīng)中原料合成的適當(dāng)方法在如Zhang M.Q.等的J.Heterocyclic.Chem.；28,673(1991)和Kosugi,M.等的Bull.Chem.Soc.Jpn.,60,767-768(1987)中有描述。
可以用類似于制備式(Ⅲ)化合物所述的方法制備式(Ⅴ)、(Ⅵ)和(Ⅹ)化合物。
用類似于上述方法(f)中所述方法，通過(guò)使式(ⅩⅢ):B-X1-T1(R2)-L1-NH(R3)(ⅩⅢ)化合物與上述定義的式(Ⅸ)反應(yīng)制備其中T2為N的式(Ⅶ)化合物。
用類似于上述方法(a)、(b)和(c)中所述方法，使式(ⅩⅣ):Z-T1(R2)-L1-N(R3)P(ⅩⅣ)化合物(其中Z為可取代的基團(tuán)或氫，P為保護(hù)基團(tuán))反應(yīng)并隨后脫去保護(hù)基團(tuán)，可以制備式(ⅩⅢ)化合物。
用類似于上述方法(a)、(b)和(c)中所述方法，使式(ⅩⅤ):Z-T1(R2)-L1-N(R3)P化合物(ⅩⅤ)(其中Z為可取代的基團(tuán)或氫，P為保護(hù)基團(tuán))反應(yīng)并隨后脫去保護(hù)基團(tuán)，可以制備式(Ⅷ)化合物。
用類似于上述方法(h)中所述方法，通過(guò)氧化其中X2為S的式(Ⅸ)化合物，可以制備其中X2為SO或SO2的式(Ⅸ)化合物。適當(dāng)?shù)脑噭┖蜅l件在Newman,M.S.等的Organic Synthesis(第51卷，第139頁(yè))中有描述。制備Q的硫代類似物的方法在Kharasch,N.等的J.Am.Chem.Soc.(73,p 3240,1951)中有描述。
當(dāng)需要式(Ⅰ)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽時(shí)，可以通過(guò)如根據(jù)常規(guī)方法使所述化合物與適當(dāng)?shù)乃峄驂A反應(yīng)獲得。
當(dāng)需要式(Ⅰ)化合物的旋光活性形式時(shí)，可以通過(guò)如使用旋光活性的原料進(jìn)行上述方法之一或通過(guò)用常規(guī)方法(像形成非對(duì)映體、使用層析技術(shù)、用手性特異的酶方法轉(zhuǎn)化)拆分所述化合物的外消旋形式或通過(guò)加入暫時(shí)的另外手性基團(tuán)以幫助分離獲得。
如前所述，式(Ⅰ)化合物為酶Xa因子抑制劑?？梢杂靡环N或多種下述標(biāo)準(zhǔn)方法證明該抑制作用。
a)測(cè)定對(duì)Xa因子的抑制作用體外測(cè)定系統(tǒng)是根據(jù)Kettner等在J.Biol.Chem.(1990,265,18289-18297)中的方法，其中將各種濃度的受試化合物溶于含有0.5％聚乙二醇(PEG 6000)的pH 7.5的緩沖液中，并于37℃、與人Xa因子(0.001單位/毫升，0.3毫升)一起孵育15分鐘。加入生色底物S-2765(KabiVitrum AB,20μM)，將該混合物于37℃孵育20分鐘，然后于405nm處測(cè)定吸收度。測(cè)定最大反應(yīng)速率(Vmax)，并與不含受試化合物的對(duì)照樣品比較。抑制劑效力用IC50值表示。
b)測(cè)定對(duì)凝血酶的抑制作用重復(fù)方法a)的步驟，但是使用人凝血酶(0.005單位/毫升)和生色單位S-2238(KabiVitrum AB,7μM)。
c)測(cè)定抗凝活性體外測(cè)定、收集人、大鼠或兔靜脈血并直接加至檸檬酸鈉溶液(3.2g/100ml,9份血1份檸檬酸鹽溶液)。離心(1000g,15分鐘)制備血漿并于2-4℃儲(chǔ)存。常規(guī)凝血酶原時(shí)間(PT)試驗(yàn)在各種濃度的受試化合物存在下進(jìn)行，測(cè)定需要將凝集時(shí)間(此后稱為CT2)延長(zhǎng)1倍的受試化合物濃度。在PT試驗(yàn)中，將受試化合物和血漿于37℃孵育10分鐘。加入含鈣的組織促凝血酶原激酶(Sigma Limited,Poole,England)，測(cè)定血纖蛋白形成和形成凝集需要的時(shí)間。
d)體內(nèi)活性試驗(yàn)中的大鼠彌漫性血管內(nèi)凝血用Intraval(120mg/kg，腹膜內(nèi))麻醉前各個(gè)時(shí)間經(jīng)口管飼法給予禁食的雄性Alderley Park大鼠(300-450g)化合物(5ml/kg)或溶媒(5％DMSO/PEG200)。暴露左頸靜脈和右頸動(dòng)脈并插管。由頸動(dòng)脈插管取血樣1ml于3.2％檸檬酸三鈉中。然后用EDTA處理0.5ml全血并用于血小板計(jì)數(shù)，將其余的血樣離心(5mins,20000g)，產(chǎn)生的血漿冷凍用于藥物水平、血漿纖維蛋白原或凝血酶抗凝血酶(TAT)配合物的測(cè)定。將重組人組織因子(Dade Innovin Cat.B4212-50)(根據(jù)生產(chǎn)商的說(shuō)明重組)輸入(2ml/kg/hr)靜脈插管60分鐘。停止輸入后立即取2ml血樣，根據(jù)前述計(jì)數(shù)血小板、測(cè)定藥物水平、測(cè)定血漿纖維蛋白原濃度和TAT配合物。血小板計(jì)數(shù)用Coulter T540血液分析儀進(jìn)行。血漿纖維蛋白和TAT水平分別用凝固測(cè)定(Sigma Cat.880-B)和TAT ELISA(Behring)測(cè)定?；衔锏难獫{濃度用人Xa因子和生色底物S 2765(Kabi)進(jìn)行生物測(cè)定，由標(biāo)準(zhǔn)曲線(Fragmin)外延并用抗Xa因子單位表示。根據(jù)如下對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行分析；組織因子誘導(dǎo)的血小板計(jì)數(shù)的降低用相對(duì)于給藥前血小板計(jì)數(shù)進(jìn)行歸一化(normalised)，藥物活性用與溶媒處理的動(dòng)物比較組織因子誘導(dǎo)的血小板減少的抑制百分比表示。如果TF-誘導(dǎo)的血小板減少的抑制具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性(p＜0.05)，那么該化合物是有活性的。
e)抗凝活性的體外測(cè)定靜脈或經(jīng)口給予Alderley Park Wistar大鼠受試化合物。此后麻醉動(dòng)物，在各個(gè)時(shí)間收集血液，用類似于上述方法進(jìn)行PT凝集測(cè)定。
f)抗血栓活性的體內(nèi)測(cè)定用類似于Vogel等在Thromb.Research,1989,54,399-410中所述的方法誘導(dǎo)血栓形成。對(duì)Alderley Park Wistar大鼠進(jìn)行麻醉并進(jìn)行手術(shù)暴露腔靜脈。靜脈或經(jīng)口給予受試化合物。此后適當(dāng)?shù)臅r(shí)間經(jīng)頸靜脈給予組織促凝血酶原激酶(30μl/kg),10秒鐘后系緊縫合線以在腔靜脈結(jié)扎部分誘導(dǎo)淤積。10分鐘后，切開結(jié)扎組織，分離血栓、印跡并稱重。
一般而言，式Ⅰ化合物在下列濃度或劑量下在至少一個(gè)上述a)-c)測(cè)定中具有活性試驗(yàn)a):IC50(Xa因子)范圍0.001-25μM；試驗(yàn)b):IC50(凝血酶)大于40μM；試驗(yàn)c):CT2(PT)范圍為0.1-50μM。
本發(fā)明的一個(gè)特征為式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在醫(yī)療中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)特征提供藥用組合物，它包括式(Ⅰ)雜環(huán)衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
該組合物可以為適合口服使用的形式，例如片劑、膠囊劑、水溶液或油溶液、懸浮液或乳液；局部使用的形式，如霜?jiǎng)?、膏劑、膠凝劑或水溶液或油溶液或懸浮液；鼻內(nèi)使用的形式，如吸入劑、鼻噴霧劑或滴鼻劑；陰道或直腸使用的形式，例如栓劑；吸入給藥的形式，如為細(xì)粉(像干粉)、微晶纖維素形式或液體氣霧劑；舌下或頜下使用的形式，如片劑或膠囊；或胃腸外(包括靜脈、皮下、肌內(nèi)、血管內(nèi)或輸注)使用的形式，如無(wú)菌水或油溶液或懸浮液。一般而言，使用常規(guī)的賦形劑根據(jù)常規(guī)方法可以制備上述組合物。
與一種或多種賦形劑結(jié)合得到單劑型的活性組分(即式(Ⅰ)雜環(huán)衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽)的量可以根據(jù)治療的宿主以及給藥的特定途徑變化。例如，用于人口服給藥的制劑一般含有如0.5mg-2g與適當(dāng)且方便量的賦形劑(其量可以為總組合物重量的約5至約98％之間變化)結(jié)合的活性組分。劑型一般含有約1mg至約500mg活性組分。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)特征，提供式(Ⅰ)雜環(huán)衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽在人或動(dòng)物治療方法中的用途。
本發(fā)明也包括此活性組分在生產(chǎn)用于下列用途的藥物中的應(yīng)用(ⅰ)產(chǎn)生Xa因子抑制作用；(ⅱ)產(chǎn)生抗凝作用；(ⅱ)產(chǎn)生抗血栓作用；(ⅳ)治療Xa因子介導(dǎo)的疾病或紊亂；(ⅴ)治療血栓形成介導(dǎo)的疾病或紊亂；(ⅵ)治療凝血疾病；和/或(ⅶ)治療與Xa因子介導(dǎo)的凝固相關(guān)的血栓形成或栓塞。
本發(fā)明也包括產(chǎn)生上述作用或治療上述疾病或紊亂的方法，該方法包括給予需要此治療的溫血?jiǎng)游镉行Я康纳鲜龆x的活性組分。
根據(jù)治療中熟知的原則，治療或預(yù)防用途的式(Ⅰ)化合物的劑量的大小自然根據(jù)疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度、治療的動(dòng)物或患者的年齡和性別以及給藥的途徑變化。如上所述，式(Ⅰ)化合物可以用于治療或預(yù)防其中需要抗凝治療的疾病。當(dāng)將式(Ⅰ)化合物用于此目的時(shí)，如果需要可以分次給予，一般給予該化合物使日口服劑量為如0.5-100mg/kg體重范圍內(nèi)。一般而言，當(dāng)使用胃腸外途徑時(shí)，給予較低的劑量，如一般使用0.01-10mg/kg體重的劑量。對(duì)于本發(fā)明優(yōu)選和特別優(yōu)選的化合物，一般使用較低的劑量，如日劑量為0.1-10mg/kg體重。一般，口服和胃腸外優(yōu)選的劑量范圍均為0.01-10mg/kg體重。
盡管式(Ⅰ)化合物主要在溫血?jiǎng)游?包括人)中作為治療或預(yù)防藥物具有價(jià)值，但是需要時(shí)它們也可以用于產(chǎn)生抗凝劑的作用，如在體外全血儲(chǔ)存或進(jìn)行具有抗凝性質(zhì)的化合物生物試驗(yàn)時(shí)。
本發(fā)明的化合物可以作為單一治療藥物給藥，或與其它藥理活性藥物如溶栓藥物(像組織纖維蛋白溶酶原激活物或其衍生物或鏈激酶)聯(lián)合給藥。本發(fā)明的化合物也可以與如已知的血小板凝集抑制劑(像阿司匹林、血栓烷拮抗劑或血栓烷合成酶抑制劑)、已知的降血脂(hypolipidaemic)的藥物或已知的降血壓藥物聯(lián)合給藥。
現(xiàn)將用下列實(shí)施例說(shuō)明本發(fā)明，其中除特別指明外(Ⅰ)蒸發(fā)通過(guò)真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)進(jìn)行，過(guò)濾去除殘留固體后進(jìn)行后處理；(ⅱ)操作于室溫下即于18-25℃、在惰性氣體如氬氣下進(jìn)行；(ⅲ)柱層析(快速方法)和中壓液相層析(MPLC)用得自E.Merck,Darmstadt,Germany的Merck Kieselgel硅膠(Art.9385)或MerckLichroprep RP-18(Art.9303)反相硅膠進(jìn)行；或者用Dynamax C-1860A制備反相柱進(jìn)行高壓液相層析(HPLC)；(ⅳ)給出產(chǎn)率僅僅為了說(shuō)明，并不是可獲得的最大值；(ⅴ)式(Ⅰ)終產(chǎn)物具有令人滿意的微量分析結(jié)果，其結(jié)構(gòu)用核磁共振(NMR)和質(zhì)譜技術(shù)證實(shí)；除特別指明外，用式Ⅰ終產(chǎn)物的CD3SOCD3溶液測(cè)定NMR光譜數(shù)據(jù)，化學(xué)位移值用δScale測(cè)量；使用下列縮寫s，單峰；d，雙峰；t，三峰；q，四峰；m，多峰；(ⅵ)中間體一般未完全定性，純度用薄層層析、紅外(IR)或NMR分析測(cè)定；(ⅶ)熔點(diǎn)用Mettler SP 62自動(dòng)熔點(diǎn)裝置或油浴裝置測(cè)定；一般在從常規(guī)的有機(jī)溶劑例如乙醇、甲醇、丙酮、乙醚或己烷(單獨(dú)的或混合物)中結(jié)晶后測(cè)定式Ⅰ終產(chǎn)物的熔點(diǎn)；并且(ⅷ)使用下列縮寫DMFN,N-二甲基甲酰胺；EtOAc乙酸乙酯；
DMSO二甲基亞砜。
實(shí)施例1于室溫下，將4-(4-嘧啶基)苯甲酸甲酯(0.41g,1.9mmol)在乙醇(20ml)和2N氫氧化鈉水溶液(20ml)中攪拌1小時(shí)。加入2N鹽酸水溶液至沉淀形成。真空濃縮產(chǎn)生的懸浮液，與甲苯共沸。加入亞硫酰氯(100ml)和DMF(1滴)，將該反應(yīng)混合物回流1小時(shí)。真空濃縮該反應(yīng)混合物，與二氯甲烷共沸兩次，得到4-(4-嘧啶基)苯甲酰氯。將酰氯懸浮于二氯甲烷(100ml)中，分兩次加入固體的1-(6-溴代萘-2-基磺?；?哌嗪鹽酸鹽(0.545g,1.5mmol)，接著加入三乙胺(2.2ml,15mmol)。于室溫下將該反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜，然后真空濃縮。使產(chǎn)生的固體分配于乙酸乙酯(100ml)和水(2×100ml)中。用硫酸鎂干燥有機(jī)層，過(guò)濾并真空濃縮，得到黑色油狀物，將其進(jìn)行層析(硅膠40％、50％、60％乙酸乙酯/己烷)得到1-(6-溴代萘-2-基磺?；?-4-[4-(4-嘧啶基)苯甲?；鵠哌嗪，為白色固體；1H NMR(250MHz,DMSO-d6)δ=2.94-3.18ppm(m,4H),δ=3.40-3.83ppm(m,4H),δ=7.49ppm(d,2H),δ=7.83ppm(m,2H),δ=8.10ppm(dd,1H),δ=8.14-8.23ppm(m,4H),δ=8.43ppm(d,1H),δ=8.49ppm(s,1H),δ=8.89ppm(d,1H),δ=9.26ppm(s,1H)；MS(M+H)+536。
4-(4-嘧啶基)苯甲酸甲酯根據(jù)如下制備(a)將4(3H)-嘧啶酮(7.00g,72.8mmol)在亞硫酰氯(50ml)和DMF(3ml)中回流1小時(shí)。沒(méi)有得到澄清的溶液，因此再加入亞硫酰氯(50ml)，將該反應(yīng)混合物再回流1小時(shí)。真空濃縮該反應(yīng)混合物。加入乙醚(500ml)，刮下固體。過(guò)濾產(chǎn)生的黃色固體，用乙醚洗滌。沉淀在濾液中形成。過(guò)濾得到4-氯代嘧啶，為淡粽色固體(4.97g)；1H NMR(250MHz,DMSO-d6)δ=6.62ppm(d,1H),δ=8.07ppm(dd,1H),δ=9.11ppm(s,1H)；MS(M+H)-115。
(b)將4-羧基苯硼酸(10.22g,61.2mmol)在甲醇(70ml)中與濃硫酸(0.5ml)一起回流過(guò)夜。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后真空濃縮。在乙酸乙酯(200ml)和水(200ml)之間分離產(chǎn)生的油狀物。用硫酸鎂干燥有機(jī)層，過(guò)濾并真空濃縮，得到相應(yīng)的甲酯，為白色固體(9.85g)；1HNMR(250MHz,DMSO-d6)δ=3.85ppm(s,3H),δ=7.89ppm(s,4H),δ=8.19ppm(s,2H)；MS(M-H)-179。
(c)于50℃、氮?dú)猸h(huán)境下，將1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵(2.48g,4.5mmol)和乙酸鈀(Ⅱ)(1.0g,4.5mmol)在甲苯(25ml)中攪拌30分鐘，然后冷卻至室溫。加入得自上述b)的硼酸甲酯(2.2g,11.2mmol)、得自上述a)的4-氯代嘧啶鹽酸鹽(1.69g,11.2mmol)和氟化鉀(3.9g,67mmol)，接著加入水(25ml)。于氮?dú)猸h(huán)境下，將該反應(yīng)混合物回流過(guò)夜。在乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)之間分離反應(yīng)混合物。用硫酸鎂干燥有機(jī)層，過(guò)濾并真空濃縮，得到黑色油狀物，經(jīng)層析(硅膠，100％乙酸乙酯)，得到4-(4-嘧啶基)苯甲酸甲酯，為棕色固體(1.17g)；1HNMR(250MHz,DMSO-d6)δ=3.91ppm(s,3H),δ=8.13和8.36ppm(dd,4H),δ=8.19ppm(dd,1H),δ=8.94ppm(d,1H),δ=9.32ppm(d,1H),；MS(M+H)+215。
實(shí)施例2于室溫下，將4-(4-嘧啶基)苯甲酸甲酯(0.72g,3.4mmol)在乙醇(100ml)和2N氫氧化鈉水溶液(20ml)中攪拌1小時(shí)。加入2N鹽酸水溶液至沉淀形成。真空濃縮產(chǎn)生的懸浮液，與甲苯共沸。加入亞硫酰氯(100ml)和DMF(1滴)，將該反應(yīng)混合物回流1小時(shí)。真空濃縮該反應(yīng)混合物，與甲苯共沸，得到4-(4-嘧啶基)苯甲酸酯。將酰氯懸浮于二氯甲烷(100ml)中，一次性加入固體的4-(6-氯代萘-2-基磺?；?-2-甲氧基羰基哌嗪鹽酸鹽(1.0g,2.7mmol)，接著加入三乙胺(3.8ml,27mmol)。于室溫下將該反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜，然后真空濃縮。使產(chǎn)生的固體分配于乙酸乙酯(200ml)和水(2×200ml)之間。用硫酸鎂干燥有機(jī)層，過(guò)濾并真空濃縮，得到棕色固體，將其層析(硅膠，100％乙酸乙酯)，得到1-(6-氯代萘-2-基磺?；?-3-甲氧基羰基-4-[4-(4-嘧啶基)苯甲酰基]哌嗪，為灰白色固體。將該固體再次層析(硅膠30％、40％、60％、65％乙酸乙酯/己烷)得到白色結(jié)晶固體(1.051g)；1H NMR(250MHz,DMSO-d6)δ=2.75ppm(m,1H),δ=2.92-4.64ppm和5.35ppm(m,9H),δ=7.52ppm(d,2H),δ=7.73ppm(dd,1H),δ=7.80ppm(dd,1H),δ=8.10ppm(d,1H),δ=8.14-8.31ppm(m,5H),δ=8.51ppm(d,1H),δ=8.89ppm(d,1H),δ=9.26ppm(s,1H)；MS(M+H)+551。
實(shí)施例3將4-(4-吡啶基)苯甲酸(238mg,1.2mmol)與三乙胺(0.17ml,1.2mmol)懸浮于DMF(5ml)中。于室溫下將該反應(yīng)混合物攪拌15分鐘，然后冷卻至5℃。加入羰基二咪唑(194mg,1.2mmol)，用1小時(shí)將該反應(yīng)混合物緩慢溫?zé)嶂潦覝?。一次性加入固體4-(6-溴代萘-2-基磺?；?哌嗪鹽酸鹽(470mg,1.2mmol)，于室溫下將該反應(yīng)混合物攪拌2天。用乙酸乙酯(50ml)稀釋該反應(yīng)混合物，用飽和的碳酸氫鈉水溶液(2×50ml)洗滌兩次。用硫酸鎂干燥有機(jī)層，過(guò)濾并真空濃縮。產(chǎn)生的固體經(jīng)層析(硅膠，2％、4％、6％、8％、10％甲醇/乙酸乙酯)，得到1-(6-溴代萘-2-基磺酰基)-4-[4-(4-吡啶基)苯甲?；鵠哌嗪，為白色固體(90mg)；1H NMR(DMSO-d6)δ=3.07ppm(s,4H),δ=3.59ppm(s,4H),δ=7.27和7.46ppm(dd,4H),δ=7.18和8.64ppm(dd,4H),δ=7.34ppm(m,2H),δ=8.17ppm(dd,2H),δ=8.39ppm(d,1H),δ=8.47ppm(s,1H)；MS(M+H)+536。
4-(4-吡啶基)苯甲酸根據(jù)如下制備(a)于氬氣環(huán)境下，將4-氰基苯基硼酸(1.49g,10mmol)、4-溴代吡啶鹽酸鹽(1.97g,10mmol)、10％鈀炭(322mg)和無(wú)水碳酸鈉(2.15g,20mmol)在乙醇(12ml)和水(3ml)的混合物中回流過(guò)夜。通過(guò)硅藻土過(guò)濾該反應(yīng)混合物，然后真空濃縮。在乙酸乙酯(3×100ml)和水(100ml)之間分離產(chǎn)生的白色固體。用硫酸鎂干燥合并的有機(jī)層，過(guò)濾并真空濃縮。產(chǎn)生的固體經(jīng)層析(硅膠，50％、60％、70％、80％乙酸乙酯/異己烷)，得到4-(4-吡啶基)芐腈，為白色結(jié)晶固體(1.60g),1H NMR(DMSO-d6)δ=7.77ppm(dd,2H),δ=7.99ppm(m,4H),δ=8.69ppm(dd,2H)；MS(M+H)+181。
(b)將4-(4-吡啶基)芐腈(0.5g,2.8mmol)溶于濃硫酸(10ml)中，于110℃加熱過(guò)夜。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后傾至冰/水中。加入片狀氫氧化鈉至沉淀形成。過(guò)濾得到4-(4-吡啶基)苯甲酰胺，為白色固體(0.40g),1H NMR(DMSO-d6)δ=7.77ppm(d,2H),δ=7.89ppm(d,2H),δ=8.02ppm(d,2H),δ=8.65ppm(brs,2H)；MS(M+H)+199。
(c)將4-(4-吡啶基)苯甲酰胺(0.35g,1.8mmol)懸浮于乙醇(5ml)中。加入10％(w/w)氫氧化鈉水溶液，將該反應(yīng)混合物回流2小時(shí)，然后冷卻至室溫。用濃硫酸將反應(yīng)混合物調(diào)至pH為7。白色沉淀形成，過(guò)濾分離，得到4-(4-吡啶基)苯甲酸(238mg)。
實(shí)施例4將4-(2-吡啶基)苯甲酸(199mg,1mmol)與三乙胺(0.14ml,1mmol)懸浮于DMF(5ml)中。于室溫下將該反應(yīng)混合物攪拌15分鐘，然后冷卻至5℃。加入羰基二咪唑(162mg,1mmol)，用1小時(shí)將該反應(yīng)混合物緩慢溫?zé)嶂潦覝亍Ｒ淮涡约尤牍腆w1-(6-溴代萘-2-基磺酰基)哌嗪鹽酸鹽(393mg,1mmol)，于室溫下將該反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜，然后真空濃縮。將粗品產(chǎn)物溶于乙酸乙酯(50ml)中，用碳酸氫鈉水溶液(2×50ml)洗滌兩次。用硫酸鎂干燥有機(jī)層，過(guò)濾并真空濃縮。產(chǎn)生的灰白色固體經(jīng)層析(硅膠，100％乙酸乙酯)，得到1-(6-溴代萘-2-基磺?；?-4-[4-(2-吡啶基)苯甲酰基]哌嗪，為白色固體(92mg)；1H NMR(DMSO-d6)δ=3.09ppm(s,4H),δ=3.62ppm(s,4H),δ=7.37ppm(t,1H),δ=7.51-7.99ppm(m,4H),δ=7.42和8.08ppm(dd,4H),δ=8.17ppm(dd,2H),δ=8.40ppm(d,1H),δ=8.47ppm(s,1H),δ=8.66ppm(dd,1H)；MS(M+H)+536。
實(shí)施例5于氮?dú)猸h(huán)境下，將1-(6-氯代萘-2-基磺?；?-4-(4-碘代苯甲酰基)哌嗪(920mg,1.7mmol)、二乙基3-吡啶基硼烷(250mg,1.7mmol)、四丁基溴化銨(110mg,0.34mmol)、四(三苯膦)鈀(0)(69mg,0.06mmol)和氫氧化鉀(286mg,5.1mmol)在無(wú)水四氫呋喃(100ml)中回流2小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后真空濃縮。產(chǎn)生的固體經(jīng)層析(硅膠，100％二氯甲烷、50％乙酸乙酯/己烷、100％乙酸乙酯)得到油狀物。將該油狀物溶于乙酸乙酯(100ml)中，用飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml)洗滌。分離乙酸乙酯層，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并真空濃縮，得到灰白色泡沫狀物，將其用己烷研磨。該固體經(jīng)層析(硅膠，40％、50％、60％、70％乙酸乙酯/己烷)，得到1-(6-氯代萘-2-基磺?；?-4-[4-(3-吡啶基)苯甲酰基]哌嗪，為白色固體(322.4mg)；1H NMR(DMSO-d6)δ=3.1ppm(s,4H),δ=3.6ppm(s,4H),δ=7.46ppm(d,2H),δ=7.5-7.67ppm(m,1H),δ=7.70-7.79ppm(m,3H),δ=7.83ppm(dd,1H),δ=8.09ppm(dt,1H),δ=8.15-8.31ppm(m,3H),δ=8.50ppm(s,1H),δ=8.60ppm(dd,1H),δ=8.90ppm(d,1H)；MS(M+H)+492。
1-(6-氯代萘-2-基磺?；?-4-(4-碘代苯甲酰基)哌嗪根據(jù)如下制備于室溫下，將1-(6-氯代萘-2-基磺?；?哌嗪(0.65g,2.1mmol)溶于二氯甲烷(50ml)和三乙胺(2.9ml,21mmol)中。一次性加入固體4-碘代苯甲酰氯(0.56g,2.1mmol)，于室溫下將該反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。真空濃縮該反應(yīng)混合物，然后將其在乙酸乙酯(100ml)和飽和的碳酸氫鈉水溶液(100ml)中分離。分離乙酸乙酯層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并真空濃縮。產(chǎn)生的固體經(jīng)層析(硅膠，50％乙酸乙酯/己烷)得到1-(6-氯代萘-2-基磺?；?-4-(4-碘代苯甲?；?哌嗪，為白色固體(0.97g)；1HNMR(DMSO-d6)δ=3.05ppm(s,4H),δ=3.53ppm(s,4H),δ=7.11ppm和7.74ppm(dd,4H),δ=7.65-7.84ppm(m,2H),δ=8.10-8.28ppm(m,3H),δ=8.47ppm(s,1H)；MS(M+H)+540。
實(shí)施例6
于室溫下，將4-(2-甲基-4-(3-吡啶基)苯甲?；?哌嗪(0.41g,1.5mmol)溶于二氯甲烷(50ml)中。加入6-氯代萘磺酰氯(0.38g,1.5mmol)和三乙胺(1ml,7.5mmol)，將該反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜。真空濃縮該反應(yīng)混合物。將粗品產(chǎn)物溶于乙酸乙酯(100ml)中，用飽和的碳酸氫鈉水溶液(100ml)洗滌。分離乙酸乙酯層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并真空濃縮。產(chǎn)生的固體經(jīng)層析(硅膠，50％、60％乙酸乙酯/己烷)得到1-(6-氯代萘-2-基磺?；?-4-[2-甲基-(3-吡啶基)苯甲?；鵠哌嗪，為白色固體(508.4mg)；1H NMR(DMSO-d6)δ=2.15ppm(s,3H),δ=2.94-3.25ppm(m,6H),δ=3.78ppm(m,2H),δ=7.23ppm(d,1H),δ=7.44-7.62ppm(m,3H),δ=7.70ppm(dd,1H),δ=7.84ppm(dd,1H),δ=8.08ppm(m,1H)，吡啶基5-H),δ=8.12-8.28ppm(m,3H),δ=8.48ppm(s,1H),δ=8.59ppm(dd,1H),δ=8.88ppm(d,1H)；MS(M+H)+506。
4-(2-甲基-4-(3-吡啶基)苯甲?；?哌嗪根據(jù)下列制備a)將4-溴代-2-甲基苯甲酸(11.55g,53.7mmol)懸浮于亞硫酰氯(40ml)中。加入1滴DMF，于69℃攪拌產(chǎn)生的混合物至不再產(chǎn)生氣體。真空濃縮該反應(yīng)混合物，與甲苯共沸兩次。將產(chǎn)生的油狀物溶于二氯甲烷(100ml)中，冷卻至5℃。用1小時(shí)分部分加入叔丁基-1-哌嗪羧酸酯(10.0g,53.7mmol)，接著加入三乙胺(37.5ml,260mmol)。于室溫下，將該反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜，然后真空濃縮。將粗品產(chǎn)物溶于乙酸乙酯(750ml)中，用2N氫氧化鈉水溶液洗滌，然后用鹽水洗滌。經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)層，過(guò)濾并真空濃縮，得到棕色油狀物。使產(chǎn)物從乙酸乙酯/己烷中結(jié)晶得到米色結(jié)晶物(9.01g)；1HNMR(DMSO-d6)δ=1.40ppm(s,9H),δ=2.20ppm(s,3H),δ=3.10ppm(m,2H),δ=3.26ppm(m,2H),δ=3.41ppm(m,2H),δ=3.62ppm(s,2H),δ=7.15ppm(d,1H),δ=7.44ppm(dd,1H),δ=7.52ppm(d,1H)；MS(M+H)+383。
b)于氮?dú)猸h(huán)境下，將上述a)的產(chǎn)物(3.83g,10mmol)、二乙基3-吡啶基硼烷(1.47g,10mmol)、四丁基溴化銨(0.65g,2mmol)、四(三苯膦)鈀(0)(0.40g,0.35mmol)和氫氧化鉀(1.68g,30mmol)在無(wú)水四氫呋喃(75ml)中回流2小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后在乙酸乙酯(250ml)和水(2×500ml)中分離。分離乙酸乙酯層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并真空濃縮。產(chǎn)生的油狀物經(jīng)快速層析(硅膠，100％乙酸乙酯)，得到4-[2-甲基-4-(3-吡啶基)苯甲?；鵠哌嗪羧酸叔丁酯，為棕色固體(1.78g)；1H NMR(DMSO-d6)δ=1.41ppm(s,9H),δ=2.60ppm(s,3H),δ=3.17ppm(m,2H),δ=3.27ppm(m,2H),δ=3.44ppm(m,2H),δ=3.66ppm(s,2H),δ=7.61ppm(d,1H),δ=7.49ppm(dd,1H),δ=7.59ppm(dd,1H),δ=7.61ppm(s,1H),δ=8.08ppm(m,1H),δ=8.58(dd,1H),δ=8.90(d,1H)；MS(M+H)+382。
c)于室溫下，將上述b)的產(chǎn)物(1.66g,4.35mmol)溶于二氯甲烷(50ml)中。加入三氟乙酸(10ml)，于室溫下將該反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。真空濃縮該反應(yīng)混合物，然后在乙酸乙酯和2N氫氧化鈉溶液之間分離。分離乙酸乙酯層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并真空濃縮得到4-[2-甲基-4-(3-吡啶基)苯甲酰基]哌嗪，為無(wú)色油狀物(410g)。
實(shí)施例7于室溫下，將4-(4-吡啶基)苯甲酸(398mg)、羥基苯并三唑(338mg)和二環(huán)己基碳二亞胺(453mg)溶液攪拌1小時(shí)，然后向產(chǎn)生的白色懸浮液中加入1-(6-氯代萘-2-基磺?；?哌嗪(621mg)，于室溫下繼續(xù)攪拌16小時(shí)。過(guò)濾該反應(yīng)混合物，真空濃縮濾液得到泡沫狀物，于3psi將其經(jīng)硅膠快速層析部分純化(Merck ART 9385)，用2.5％(v/v)甲醇的二氯甲烷溶液+0.1％SG 0.88氨溶液洗脫。得到白色泡沫狀物(473mg)。將部分該泡沫狀物(110mg)在DynamaxC-18 60柱上經(jīng)制備性HPLC純化，用含有0.1％三氟乙酸的乙腈水溶液梯度(30％-70％乙腈)洗脫。將該溶液冷凍干燥得到白色泡沫狀物。由此獲得1-(6-氯代萘-2-基磺?；?-4-[4-(4-吡啶基)苯甲?；鵠哌嗪，為三氟乙酸鹽目標(biāo)化合物(83.5mg)；mp175-176℃；1H NMR(250MHz,DMSO-d6,于373°K)δ=3.17(t,4H),3.47(t,4H),7.47(d,2H),7.62-7.86(m,6H),8.08-8.48(m,3H),8.43(s,1H),8.66(d,2H)ppm；MS:m/z 492/494(M+H)+(1 Cl型)。
實(shí)施例8將4-(2-甲基-4-吡啶基)苯甲酸(62mg)、1-(6-溴代萘-2-基磺?；?哌嗪(94mg)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(61mg)溶于DMF(2.5ml)中，于室溫下將產(chǎn)生的溶液攪拌16小時(shí)。真空去除過(guò)量的DMF，加入水(10ml)，過(guò)濾形成的沉淀，用冷水徹底洗滌，經(jīng)五氧化二磷干燥。于3psi將由此獲得的固體經(jīng)硅膠(Merck ART 9385)快速層析純化，用2.5％(v/v)甲醇的二氯甲烷溶液洗脫。由此得到1-(6-溴代萘-2-基磺?；?-4-[4-(2-甲基-4-吡啶基)苯甲?；鵠哌嗪(99mg)；mp 204-205℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ=2.48(s,3H),3.03(s,4H),3.57(寬峰s,4H),7.46(t,3H),7.56(s,1H),7.77(d,2H),7.83(d,2H),8.17(q,2H),8.42(s,1H),8.48(d,2H)ppm；MS:m/z 550/552(M+H)+(1Br型)。
4-(2-甲基-4-吡啶基)苯甲酸根據(jù)下列制備(a)于室溫下，將異戊腈(7.9g)緩慢加至4-氨基苯甲酸乙酯(4.95g)的2-甲基吡啶(100ml)溶液中。于100℃，將產(chǎn)生的混合物攪拌2小時(shí)，然后真空去除過(guò)量的2-甲基吡啶，得到黑色油狀物。于3psi下將由此得到異構(gòu)體的混合物經(jīng)硅膠(Merck ART 9385)快速層析純化，用25％(v/v)乙酸乙酯的異己烷溶液洗脫。由此得到4-(2-甲基-4-吡啶基)苯甲酸乙酯(0.2g)，為棕色膠狀物，具有足夠純度進(jìn)行下一步反應(yīng)1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ=1.32(t,3H),2.53(s,3H),4.33(q,2H),7.52(d,1H),7.61(s,1H),7.92(d,2H),8.05(d,2H),8.52(d,1H)ppm；MS:m/z 242(M+H)+。
(b)將4-(2-甲基-4-吡啶基)苯甲酸乙酯(185mg)溶于甲醇(7.5ml)和1.0M氫氧化鈉溶液(3.75ml)中，于60℃攪拌3小時(shí)。將產(chǎn)生的混合物減壓濃縮至小體積，然后加入水(10ml)，用1.0M鹽酸中和該溶液至pH7，過(guò)濾產(chǎn)生的沉淀，經(jīng)五氧化二磷干燥，得到4-(2-甲基-4-吡啶基)苯甲酸，為淡棕色固體(73mg)；mp293-294℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ=2.52(s,3H),7.53(d,1H),7.62(s,1H),7.89(d,2H),8.04(d,2H),8.52(d,1H)ppm；MS:m/z 214(M+H)+。
實(shí)施例9將4-(4-噠嗪基)苯甲酸(300mg)、1-(6-溴代萘-2-基磺?；?哌嗪(484mg)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(317mg)溶于DMF(7.5ml)中，于室溫下將產(chǎn)生的溶液攪拌16小時(shí)。加入水(50ml)，過(guò)濾形成的沉淀，用冷水徹底洗滌，經(jīng)五氧化二磷干燥。由此得到1-(6-溴代萘-2-基磺酰基)-4-[4-(4-噠嗪基)苯甲?；鵠哌嗪(535mg)；mp128-130℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6，于373°K)δ=3.12(s,4H),3.57(s,4H),7.48(d,2H),7.80(m,2H),7.89(d,2H),7.94(m,1H),8.14(d,2H),8.39(s,1H),8.46(s,1H),9.26(d,1H),9.58(s,1H)ppm；MS:m/z 537/539(M+H)+(1Br型)。
4-(4-噠嗪基)苯甲酸根據(jù)下列制備(a)于0℃，將硝酸鈉(1.44g)的水(30ml)溶液緩慢加至攪拌的4-氨基苯甲酸乙酯(3.3g)的48％氟代硼酸(9.4ml)溶液中。完全加入后，于0℃將該混合物再攪拌0.5小時(shí)，然后過(guò)濾，用冷氟代硼酸(5.0ml)洗滌，然后用乙醇洗滌，最后用乙醚洗滌。將如此獲得的(4-四氟硼酸重氮鹽)苯甲酸乙酯(4.6g)在干燥下與乙酸鉀(3.40g)和18-冠-6(0.23g)混合，于室溫下用噠嗪(25ml)處理。隨著氮?dú)獾漠a(chǎn)生混合物快速變黑。于室溫下攪拌16小時(shí)后，真空去除過(guò)量的噠嗪，將如此得到黑色殘留物溶于乙酸乙酯(50ml)中，用水(50ml)洗滌。干燥(硫酸鎂)有機(jī)層，減壓得到黑色殘留物。然后將由此得到的異構(gòu)體的混合物經(jīng)Merck ART9385硅膠快速層析純化，用乙酸乙酯洗脫，得到4-(4-噠嗪基)苯甲酸乙酯(1.04g)；mp110-112℃；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ=1.42(t,3H),4.43(q,2H),7.68(dxd,1H),7.75(d,2H),8.22(d,2H),9.28(d,1H),9.50(d,1H)ppm；MS:m/z 229(M+H)+。
(b)將4-(4-噠嗪基)苯甲酸乙酯(580mg)溶于甲醇(12.5ml)和1.0M氫氧化鈉溶液(12.7ml)中，于60℃加熱4小時(shí)。將產(chǎn)生的混合物減壓濃縮至小體積，然后加入水(25ml)，用1.0M鹽酸中和該溶液至pH7，過(guò)濾產(chǎn)生的沉淀，經(jīng)五氧化二磷干燥，得到4-(4-噠嗪基)苯甲酸，為淡棕色固體(503mg)；mp＞330℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ=8.05(m,5H),9.32(d,1H),967(s,1H)ppm；MS:m/z 201(M+H)+。
實(shí)施例10于室溫下，將6-溴代萘-2-基磺酰氯(470mg)一次性加至1-[2-甲氧基羰基-4-(4-吡啶基)苯甲?；鵠哌嗪(500mg)和三乙胺(311mg)的二氯甲烷(5ml)混合物中。10分鐘后，真空減壓濃縮該混合物，于3psi下將如此得到殘留物經(jīng)硅膠(Merck ART 9385)快速層析純化，首先用二氯甲烷、然后用1％和2％(v/v)的甲醇二氯甲烷溶液洗脫。由此得到1-(6-溴代萘-2-基磺?；?-4-[2-甲氧基羰基-4-(4-吡啶基)苯甲?；鵠哌嗪(866mg)，為泡沫狀物；1H NMR(250MHz,CDCl3)δ=3.03(t,2H),3.27(t,2H),3.34(t,2H),3.56(s,3H),3.94(寬峰s,2H),7.32(d,1H),7.48(dxd,2H),7.70-7.82(m,3H),7.86(d,1H),7.92(d,1H),8.13(d,1H),8.24(d,1H),8.32(s,1H),8.71(dxd,2H)ppm；MS:m/z 594/596(M+H)+(1Br型)。
1-[2-甲氧基羰基-4-(4-吡啶基)苯甲?；鵠哌嗪根據(jù)下列制備
于室溫下，將叔丁氧基羰基哌嗪(14.4g)的氯仿(20ml)溶液滴加至4-溴代鄰苯二甲酸酐(17.5g)的氯仿(50ml)溶液中。于60℃將該反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，然后真空濃縮為油狀物。得到異構(gòu)體的混合物(31.9g)(結(jié)構(gòu)‘C’和‘D’)。
將碳酸鉀(10.7g)和硫酸二甲酯(9.71g)加至酸(C+D)的異構(gòu)體混合物的丙酮(60ml)中，于室溫下將該混合物攪拌2小時(shí)。過(guò)濾含有酯(E+F)的溶液，真空減壓濃縮濾液得到膠狀物(33.0g)，將其經(jīng)制備性HPLC純化(PhaseSep NP硅膠，15-35μm,60A)，用25％-50％(v/v)乙酸乙酯的異己烷溶液洗脫。得到結(jié)構(gòu)‘E’(12.86g)，洗脫較慢的異構(gòu)體；mp131-132℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=1.46(s,9H),3.14(t,2H),3.36(寬峰s,2H),3.56(寬峰s,2H),3.77(寬峰s,2H),3.89(s,3H),7.16(d,1H),7.71(dxd,1H),8.17(d,1H)ppm；MS:m/z 427/429(M+H)+(1Br型)。
通過(guò)通入氬氣5分鐘使結(jié)構(gòu)‘E’(4.27g)的無(wú)水DMF(40ml)溶液脫氧，然后加入四-三苯膦鈀(0)(1.15g)、雙三苯膦二氯化鈀(0.70g)和氧化銀(1)(2.32g)，于100℃將該混合物攪拌5分鐘，然后加入三甲基-(4-吡啶基)-錫烷(3.63g)，于100℃繼續(xù)加熱15分鐘。冷卻該混合物并于室溫下攪拌20分鐘，然后通過(guò)硅藻土過(guò)濾，真空減壓濃縮為黑色殘留物，將其與1.0M氟化鉀溶液(20ml)一起攪拌1小時(shí)，然后用乙酸乙酯(3×25ml)萃取。干燥(硫酸鎂)萃取物，過(guò)濾并減壓濃縮為黑色油狀物，于3psi下將其經(jīng)硅膠(Merck ART 9385)快速層析部分純化，用25％和50％(v/v)乙酸乙酯的異己烷溶液洗脫，然后用2％和4％(v/v)甲醇的二氯甲烷溶液洗脫。最后于10psi下經(jīng)BIO6TAGEP45MPLC純化，用乙酸乙酯洗脫，得到1-叔丁氧基羰基-4-[2-甲氧基羰基-4-(4-吡啶基)苯甲酰基]哌嗪(1.94g)；mp 144-146℃；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ=1.46(s,9H),3.20(t,2H),3.39(m,2H),3.60(m,2H),3.81(m,2H),3.93(s,3H),7.42(d,1H),7.52(d,2H),7.84(dxd,1H),8.3(d,1H),8.73(d,2H)ppm；MS:m/z 370(M+H)+。
將2.2M的氯化氫乙醚(2.9ml)溶液加至結(jié)構(gòu)‘B’(1.05g)的二氯甲烷(10ml)溶液中，于室溫下將該混合物攪拌4小時(shí)。傾出上清液，用乙醚研磨殘留的膠狀物得到白色固體，將其用飽和的碳酸氫鈉水溶液處理，然后用乙酸乙酯(3×10ml)萃取。用硫酸鎂干燥合并的有機(jī)萃取物，過(guò)濾并減壓濃縮得到結(jié)構(gòu)1-[2-甲氧基羰基-4-(4-吡啶基)苯甲?；鵠哌嗪(500mg)，為白色泡沫狀物；1H NMR(250MHz,DMSO-d6)δ=2.45(m,2H),2.62(m,2H),2.90(m,2H),3.39(m,2H),3.68(s,3H),7.33(d,1H),7.62(dxd,2H),7.93(dxd,1H),8.10(d,1H),8.53(dxd,2H)ppm；MS:m/z 326(M+H)+。
實(shí)施例11用草酰氯(0.2ml,2.3mmol)和DMF(催化量)處理4-(4-吡啶基)苯甲酸(鈉鹽)(190mg,0.86mmol)二氯甲烷(10ml)攪拌懸浮液。攪拌2小時(shí)后，再加入草酰氯(0.2ml,2.3mmol)和DMF(催化量)，將該懸浮液再攪拌4小時(shí)。真空去除溶劑，干燥后將殘留物懸浮于二氯甲烷(20ml)中，用2-(羥甲基)-4-(6-溴代萘-2-基磺?；?哌嗪(300mg,0.78mmol)和三乙胺(0.36ml,2.5mmol)處理。于室溫?cái)嚢柽^(guò)夜后，用二氯甲烷(20ml)和水(20ml)稀釋該反應(yīng)混合物。出現(xiàn)大量沉淀，過(guò)濾，干燥并使其從乙酸乙酯(10ml)中重結(jié)晶，得到1-(6-溴代萘-2-基磺?；?-3-(羥甲基)-4-[4-(4-吡啶基)苯甲?；鵠哌嗪，為無(wú)色固體(250mg)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ=3-4ppm(寬峰，9H),δ=7.2ppm(d,2H),δ=7.7ppm(d,2H),δ=7.8ppm(m,4H),δ=8.2ppm(t,2H),δ=8.4ppm(s,1H),δ=8.45ppm(s,1H),δ=8.6ppm(d,2H)；也存在由于乙酸乙酯(1moleq)產(chǎn)生的信號(hào)；MS:(M+H)+566/568(1Br型)。對(duì)C27H24BrN3SO4·C4H8O2實(shí)測(cè)值C,56.8；H,4.9；N,6.3％；計(jì)算值C,56.9；H,4.9；N,6.4％。
3-(羥甲基)-4-(6-溴代萘-2-基磺?；?哌嗪根據(jù)下列制備于室溫下，將3-(羥甲基)哌嗪一乙酸酯(1.1g,6.25mmol)和三乙胺(2.2ml,2.5eq)在二氯甲烷(50ml)中攪拌，用6-溴代萘-2-基磺酰氯(2.0g,6.5mmol)處理懸浮液。將該混合物攪拌過(guò)夜，然后再用二氯甲烷(50ml)稀釋；順序用水、飽和的碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌該溶液。干燥(PS紙)并蒸發(fā)得到無(wú)色泡沫狀物(1g)。將其層析(硅膠，二氯甲烷∶甲醇19∶1v/v)得到2-(羥甲基)-4-(6-溴代萘-2-基磺?；?哌嗪，為無(wú)色泡沫狀物(670mg)，將其不經(jīng)進(jìn)一步純化使用，1H NMR(300MHz,CDCl3)δ=2.3ppm(t,1H),δ=2.5ppm(dt,1H),δ=2.9-3.1ppm(m,3H),δ=3.5ppm(dd,1H),δ=3.6ppm(m,3H),δ=7.6-8.0ppm(m,4H),δ=8.1ppm(s,1H),δ=8.3ppm(s,1H)；MS(M+H)+385/387(1Br型)。
實(shí)施例12順序用1-羥基苯并三唑水合物(108mg,0.8mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(153mg,0.8mmol)和1-(5-氯代苯并呋喃-2-基磺酰基)哌嗪(201mg,0.67mmol)處理攪拌的4-(4-吡啶基)苯甲酸(133mg,0.67mmol)的二甲基甲酰胺(5ml)懸浮液。攪拌過(guò)夜后，真空去除溶劑，將殘留物層析(Merck Art 9385硅膠，用含有2％(v/v)甲醇的二氯甲烷溶液洗脫)，得到1-(5-氯代苯并呋喃-2-基磺?；?-4-[4-(4-吡啶基)苯甲?；鵠哌嗪，為無(wú)色固體(40mg),1H NMR(CDCl3)δ=3.2-3.4ppm(寬峰s,4H),δ=3.6-4.0ppm(寬峰s,4H),δ=7.35ppm(s,1H),δ=7.5ppm(m,6H),δ=7.7ppm(m,3H),δ=8.7ppm(d,2H)；MS(M+H)-482/484。
1-(5-氯代苯并呋喃-2-基磺?；?哌嗪根據(jù)下列制備將攪拌的哌嗪(1.15g,13.4mmol)和三乙胺(4.7ml,46.5mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液冷卻至約5℃，加入5-氯代苯并呋喃-2-磺酰氯(1.69g,7.8mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液。繼續(xù)攪拌15分鐘，然后攪拌下用2小時(shí)將該反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?。向該反?yīng)混合物中加入水，分離有機(jī)層；將其用水洗滌兩次，用鹽水洗滌一次，然后用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)得到黃色膠狀物。層析(Merck Art 9385硅膠，用含有甲醇(甲醇的量逐漸增加至10％v/v)的二氯甲烷洗脫，得到黃色固體；用乙醚研磨得到5-氯代苯并呋喃-2-基磺?；哙?，為無(wú)色固體(1.11g)，將其不經(jīng)進(jìn)一步純化使用，1H NMR(CDCl3)δ=2.8-3.0ppm(t,4H),δ=3.2-3.4ppm(t,4H),δ=7.3ppm(s,1H),δ=7.45ppm(dd,2H),δ=7.7ppm(s,1H)；MS(M+H)+301/303。
根據(jù)歐洲專利申請(qǐng)0355827(Mochida，乙內(nèi)酰脲衍生物)所述制備所需的5-氯代苯并呋喃-2-基磺酰氯原料。
實(shí)施例13另外的實(shí)施例見表1所述表1
1根據(jù)實(shí)施例1和1(c)所述方法用2-甲基-4-氯代嘧啶制備2根據(jù)實(shí)施例1(c)所述方法用2,6-二甲基-4-氯代嘧啶制備，隨后進(jìn)行酯水解表1(續(xù))
3根據(jù)實(shí)施例1(c)所述方法用3-氟代-4-碘代吡啶制備，隨后進(jìn)行酯水解4根據(jù)實(shí)施例9(a)和(b)所述方法用4-氨基-2-甲氧基苯甲酸甲酯制備表1(續(xù))
5根據(jù)實(shí)施例3(c)所述對(duì)4-(4-吡啶基)苯甲酸進(jìn)行酯化，然后用3-氯代過(guò)氧苯甲酸氧化，隨后進(jìn)行酯水解制備6用雙-(三-σ-甲苯基膦)氯化鈀進(jìn)行鈀催化的4-氯代-2-氰基吡啶和4-羧基苯基硼酸的偶合反應(yīng)制備7用[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二乙?；Z進(jìn)行鈀催化的2-(N-叔丁氧基羰基氨基)-4-溴代吡啶和4-羧基乙基苯基硼酸的偶合反應(yīng)制備表1(續(xù))
8根據(jù)實(shí)施例10所述用堿對(duì)酯進(jìn)行水解制備9根據(jù)WO96/10022實(shí)施例57第109頁(yè)最后一段所述10通過(guò)使4-(4-嘧啶基)苯甲酰氯與1-叔丁氧基羰基-3-氧代哌嗪反應(yīng)，隨后用三氟乙酸處理制備。
權(quán)利要求
1．式(Ⅰ)A-B-X1-T1(R2)-L1-T2(R3)-X2-Q化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A為含有1、2或3個(gè)選自氮、氧和硫原子環(huán)雜原子的任選取代的5或6元單環(huán)芳環(huán)；B為任選取代的亞苯基環(huán)；T1為CH或N；T2為CH或N；前提為T1和T2中至少一個(gè)為N；當(dāng)T1為CH或N時(shí)，X1為SO、SO2、C(R4)2或CO；或者當(dāng)T1為CH時(shí)，X1還可以為O或S；其中每個(gè)R4獨(dú)立為氫或C1-4烷基；L1為C1-4亞烷基或C1-3亞烷基羰基；R2為氫或C1-4烷基R3為氫或C1-4烷基；或R2與R3結(jié)合形成C1-4亞烷基或-CH2CO-基團(tuán)；其中由T1、R2、R3、T2和L1形成的環(huán)任選被取代；前提為當(dāng)T1和T2均為N時(shí)，L1不為亞甲基，R2和R3結(jié)合不為亞甲基；X2為S(O)y，其中y為1或2,C(R5)2或CO；每個(gè)R5為氫或C1-4烷基；Q為苯基、萘基、苯基C1-4烷基、苯基C2-4鏈烯基、苯基C2-4炔基或含有多至4個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的雜環(huán)部分，且Q任選被取代。
2．權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中A任選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自下列的原子或基團(tuán)取代鹵素、氧代、羧基、三氟甲基、氰基、氨基、羥基、硝基、C1-4烷基(如甲基或乙基)、C1-4烷氧基(如甲氧基或乙氧基)、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基氨基(如甲氨基或乙氨基)或二-C1-4烷基氧基(如二甲基氨基或二乙基氨基)。
3．權(quán)利要求1或2的式(Ⅰ)化合物，其中B任選被一個(gè)或兩個(gè)選自下列的取代基取代鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基和C2-4炔基；被取代基-(CH2)nY1取代，其中n為0-4，且Y1選自羥基、氨基、羧基、C1-4烷氧基、C2-4鏈烯氧基、C2-4炔基氧基、C1-4烷基氨基、二-C1-4烷基氨基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、嗎啉代、硫代嗎啉代、1-氧代硫代嗎啉代、1,1-二氧代硫代嗎啉代、哌嗪-1-基、4-C1-4烷基哌嗪-1-基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亞磺?；?、C1-4烷基磺酰基、C2-4鏈烷酰氨基、苯甲酰氨基、C1-4烷基磺酰氨基和苯磺酰氨基；被取代基-(CH2)nY2取代，其中n為0-4,Y2選自羧基、氨基甲?；1-4烷氧基羰基、N-C1-4烷基氨基甲酰基、N,N-二-C1-4烷基氨基甲?；?、吡咯烷-1-基羰基、哌啶子基羰基、嗎啉代羰基、硫代嗎啉代羰基、1-氧代硫代嗎啉代羰基、1,1-二氧代硫代嗎啉代羰基、哌嗪-1-基羰基、4-C1-4烷基哌嗪-1-基羰基、C1-4烷基磺酰氨基羰基、苯磺酰氨基羰基和芐基磺酰氨基羰基；被式-X3-L2-Y2基團(tuán)取代，其中X3為式CON(R5)、CON(L2-Y2)、C(R5)2O、O、N(R5)或N(L2-Y2)的基團(tuán)，L2為C1-4亞烷基，Y2具有上述定義的意義，每個(gè)R5獨(dú)立為氫或C1-4烷基；被式-X3-L3-Y1基團(tuán)取代，其中X3為式CON(R5)、CON(L3-Y1)、C(R5)2O、O、N(R5)或N(L3-Y1)的基團(tuán)，L3為C2-4亞烷基，Y1具有上述剛剛定義的意義，每個(gè)R5獨(dú)立為氫或C1-4烷基；其中取代基B上的任何雜環(huán)基團(tuán)任選含有1個(gè)或2個(gè)選自下列的取代基羧基、氨基甲酰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、N-C1-4烷基氨基甲?；蚇,N-二C1-4烷基氨基甲?；?，且其中取代基B上的任何苯基任選含有1個(gè)或個(gè)選自下列的取代基鹵素、三氟甲基、氰基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C2-4鏈烯氧基和C2-4炔基氧基。
4．權(quán)利要求1-3中任何一項(xiàng)的式(Ⅰ)化合物，其中由T1、T2、L1、R2和R3形成的雜環(huán)任選被一個(gè)或兩個(gè)選自下列的基團(tuán)取代羥基、氧代、羧基和C1-4烷氧基羰基；或者被一個(gè)下列基團(tuán)取代-(CH2)n-R、-(CH2)n-NRR1、-CO-R、-CO-NRR1、-(CH2)n-CO-R及-(CH2)n-CO-NRR1；其中n為0、1或2，優(yōu)選n為1或2；R和R1獨(dú)立選自氫、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、羥基C1-4烷基、羧基C1-4烷基和C1-4烷氧基羰基C1-4烷基，或者可能時(shí)R和R1可以一起形成任選取代的飽和或部分未飽和(優(yōu)選飽和)的5或6元雜環(huán)，其中除R和R1連接的氮之外還可以包括，1個(gè)或2個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子。
5．權(quán)利要求1-4中任何一項(xiàng)的式(Ⅰ)化合物，其中Q任選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自下列的取代基取代鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羥基、氨基、硝基、三氟甲基磺?；Ⅳ然?、氨基甲?；?、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C2-4鏈烯氧基、C2-4炔基氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亞磺?；?、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基氨基、二-C1-4烷基氨基、C1-4烷氧基羰基、N-C1-4烷基氨基甲?；?、N,N-二-C1-4烷基氨基甲酰基、C2-4鏈烷?；2-4鏈烷?；被⒘u基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羧基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基C1-4烷基、氨基甲?；鵆1-4烷基、N-C1-4烷基氨基甲?；鵆1-4烷基、N,N-二-C1-4烷基氨基甲酰基C1-4烷基、苯基、雜芳基、苯氧基、苯硫基、苯基亞磺酰基、苯基磺酰基、芐基、苯甲?；?、雜芳氧基、雜芳硫基、雜芳基亞磺?；碗s芳基磺?；?，其中所述雜芳基取代基或含有取代基的雜芳基中的雜芳基為含有多至3個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的5或6元單環(huán)雜芳環(huán)，其中所述苯基、雜芳基、苯氧基、苯硫基、苯基亞磺酰基、苯磺酰基、雜芳氧基、雜芳硫基、雜芳基亞磺?；㈦s芳基磺?；⑵S基或苯甲?；〈芜x含有1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)選自下列的取代基鹵素、三氟甲基、氰基、羥基、氨基、硝基、羧基、氨基甲?；?、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二-C1-4烷基氨基、C1-4烷氧基羰基、N-C1-4烷基氨基甲?；?、N,N-二-C1-4烷基氨基甲?；虲2-4鏈烷?；被?。
6．權(quán)利要求1-5中任何一項(xiàng)的式(Ⅰ)化合物，其中A為吡啶基、嘧啶基或噠嗪基環(huán)。
7．權(quán)利要求6的式(Ⅰ)化合物，其中A為4-嘧啶基或4-吡啶基。
8．權(quán)利要求1-7中任何一項(xiàng)的式(Ⅰ)化合物，其中B為對(duì)-亞苯基。
9．權(quán)利要求1-8中任何一項(xiàng)的式(Ⅰ)化合物，其中由T1、R2、R3、T2和L形成的環(huán)為1,4-哌嗪二基。
10．權(quán)利要求1-9中任何一項(xiàng)的式(Ⅰ)化合物，其中X1為CO。
11．權(quán)利要求1-10中任何一項(xiàng)的式(Ⅰ)化合物，其中X2為SO2。
12．權(quán)利要求1所定義的式(Ⅰ)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A為吡啶基、嘧啶基或噠嗪基；B為對(duì)-亞苯基；X1為CO、SO2或CH2；T1和T2均為N；L1為亞乙基或亞丙基；R2和R3結(jié)合形成亞乙基或亞丙基或亞甲基羰基；X2為SO2；Q為任選被氟、氯或溴取代的苯乙烯基或萘基，或者為任選被氟代苯基、氯代苯基或溴代苯基取代的苯基。
13．式(Ⅰ)化合物選自下列化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽1-(6-溴代萘-2-基磺?；?-4-[4-(4-嘧啶基)苯甲酰基]哌嗪；1-(6-氯代萘-2-基磺?；?-4-[4-(4-吡啶基)苯甲?；鵠哌嗪；1-(6-溴代萘-2-基磺?；?-4-[4-(4-噠嗪基)苯甲酰基]哌嗪。
14．權(quán)利要求1-13中任何一項(xiàng)的式(Ⅰ)化合物在醫(yī)療中的用途。
15．含有權(quán)利要求1-13中任何一項(xiàng)的式(Ⅰ)化合物以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體的藥用組合物。
16．權(quán)利要求1-13中任何一項(xiàng)的式(Ⅰ)化合物在制備用于產(chǎn)生Xa因子抑制作用的藥物中的用途。
17．預(yù)防或治療Xa因子介導(dǎo)的疾病或紊亂的方法，該方法包括給予患者藥用有效量的權(quán)利要求1-13中任何一項(xiàng)所定義的式(Ⅰ)化合物。
18．制備權(quán)利要求1定義的式(Ⅰ)化合物的方法，該方法包括(a)在生產(chǎn)其中T1為N且X1為CO的式(Ⅰ)化合物時(shí)，使式(Ⅱ)HN(R2)-L1-T2(R3)-X2-Q(Ⅱ)的胺與式(Ⅲ):A-B-COOH(Ⅲ)的酸或其活性衍生物在適當(dāng)?shù)膲A存在下方便地進(jìn)行反應(yīng)；(b)在生產(chǎn)其中T1為CH和X1為O的式(Ⅰ)化合物時(shí)，使式(Ⅳ):Z-CH(R2)-L1-T2(R3)-X2-Q(Ⅳ)的化合物，其中Z為可取代的基團(tuán)，與式(Ⅴ):A-B-OH(Ⅴ)的酚化合物在適當(dāng)?shù)呐己显噭┐嬖谙路奖愕剡M(jìn)行反應(yīng)；(c)在生產(chǎn)其中T1為N和X1為CH(R4)的式(Ⅰ)化合物時(shí)，用上述定義的式(Ⅱ)的胺與式(Ⅵ):A-B-CO-R4(Ⅵ)的酮化合物，其中R4為氫或C1-4烷基，進(jìn)行還原胺化；(d)使式(Ⅶ):Z-B-X1-T1(R2)-L1-T2(R3)-X2-Q(Ⅶ)化合物，其中Z為可取代的基團(tuán)，與活化的環(huán)A衍生物反應(yīng)；(e)在式(Ⅶ)化合物上形成A環(huán)，其中Z為能夠環(huán)化的官能團(tuán)；(f)在生產(chǎn)其中T2為N的化合物時(shí)，使式(Ⅷ):A-B-X1-T1(R2)-L1-NH(R3)(Ⅷ)化合物與式(Ⅸ):Z-X2-Q(Ⅸ)化合物反應(yīng)，其中Z為可取代的基團(tuán)；(g)在生產(chǎn)其中T2為N且X1為SO或SO2的化合物時(shí)，使上述定義的式(Ⅱ)化合物與式(Ⅹ):A-B-SOx-Z(X)反應(yīng)，其中x為1或2,Z為可取代的基團(tuán)；(h)在使T2偶合于Q上并因此制備-T2-X2-Q部分而生產(chǎn)式(Ⅰ)化合物時(shí)，可以使用類似于制備B-T1-X1-部分時(shí)(a)、(c)和(g)中所述方法的改進(jìn)(Variants)方法；(i)在生產(chǎn)式(Ⅰ)化合物時(shí)，其中X1為式SO和SO2的基團(tuán)，其中B含有C1-4烷基亞磺?；?、C1-4烷基磺酰基、1-氧代硫代嗎啉代或1,1-二氧代硫代嗎啉代基團(tuán)，其中X2為式SO和SO2的基團(tuán)，其中Q含有C1-4烷基亞磺?；?、C1-4烷基磺酰基、苯基亞磺?；?、苯磺?；?、雜芳基亞磺?；螂s芳基磺?；梢匝趸蠿1為硫代基團(tuán)的相應(yīng)的式(Ⅰ)化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(Ⅰ):A－B－X
文檔編號(hào)A61P7/02GK1235597SQ9719942
公開日1999年11月17日 申請(qǐng)日期1997年11月4日 優(yōu)先權(quán)日1996年11月8日
發(fā)明者J·普雷斯頓, A·斯托克, P·圖爾納, M·J·斯米特爾斯, J·W·賴納 申請(qǐng)人:曾尼卡有限公司