專利名稱：6,7,8,9－四氫－環(huán)戊－[α]萘和2,3－二氫－環(huán)戊[e]茚的新型氨基化合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及6，7，8，9-四氫-環(huán)戊-[a]萘和2，3-二氫-環(huán)戊[e]茚的新型氨基化合物，及其制備方法和含有這些化合物的藥物組合物。
更具體地說，本發(fā)明涉及通式I的化合物
其中，n代表零或1；Y代表氫原子，或選自對應于下列通式的基團-CH2W，
其中，W代表氫原子，或直鏈或支鏈的烷基，鏈烯基，或炔基，每個基團具有1-5個碳原子；P代表1-5(包括1和5)的整數(shù)；R1和R2可以相同或不同，其代表氫原子或鹵原子或羥基，(C1-C5)烷氧基，-NH-SO2-CH3，-NH-SO2-CF3，-NH-CO-CH3，-NH-CO-CF3或見
基團，其中，R1和R5可以相同或不同，其代表氫原子或直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基；m代表2-5(包括2和5)的整數(shù)；R3代表氫原子或鹵原子或羥基，(C1-C6)烷氧基，三氟甲基，氰基，或苯基；該化合物可以是外消旋形式或光學異構體形式，以及該化合物可與藥物有效的酸加合成鹽。
通式I的化合物在體外和體內(nèi)用作高效多巴胺配位體。在多巴胺受體五種已知的亞型D1-D5中，本發(fā)明化合物對D3多巴胺受體亞型是獨特的。
現(xiàn)在，用于治療與多巴胺系統(tǒng)有關的疾病的物質(zhì)都強烈地與D2受體亞型結合，不管它們是多巴胺阻斷藥(用于引起神經(jīng)遞質(zhì)機能亢進的疾病，如神經(jīng)分裂癥，神經(jīng)病的疾病)還是多巴胺激活素(用于引起神經(jīng)遞質(zhì)機能減退的疾病，如帕金森疾病)。然而，這些多巴胺阻斷藥和激活素具有許多副作用在阻斷藥情況下為延緩性運動困難，血催乳激素過多，閉經(jīng)，而在激活素的情況下則對心血管和運動神經(jīng)有影響。
在肢系統(tǒng)中D3受體的濃度很高，但不像D2受體，D3受體在黑色條痕的細胞核和乳營養(yǎng)細胞中濃度卻很低，因此，D3受體由以多巴胺系統(tǒng)起作用的分子的優(yōu)先作用位置組成。因而，優(yōu)先作用于D3多巴胺受體的分子，如像本發(fā)明化合物的情況那樣，沒有上述典型地與D2受體配位體有關的副作用。
事實上，在體外(粘合無性人類多巴胺受體)用本發(fā)明的化合物進行的研究表明它們的行為類似于對D3多巴胺受體具有較高親和力的配位體。
該作用的特殊性使得本發(fā)明的化合物特別適用于用作以多巴胺系統(tǒng)作用的藥物，特別是用于帕金森疾病(J.Neur.Transm.，1993，94，11-19)，記憶力失調(diào)癥(Natrue，1990，347，146-151)，吸毒(Science，1993，260，1814)，憂慮癥，精神分裂癥，和精神病。
本發(fā)明也涉及包括作為活性成分的通式I的化合物或其生理耐受鹽與一種或多種合適的藥物賦形劑混合或混合而成的藥物組合物。
如此獲得的藥物組合物通常含有0.5-25mg的活性成分的劑量。例如，它們可是片劑，糖衣丸，膠囊，栓劑，或注射溶液或口服溶液的形式，并以口服，直腸，腸胃外的方式投藥，這要取決藥物所用的形式。
劑量要根據(jù)病人的年齡和體重，投藥的方式，以及有關的治療而變化，通常每天服用0.5-25mg活性成分1-3次。
本發(fā)明也涉及制備通式I的外消旋或光學活性的化合物的方法，其特征在于將通式II的叔胺與在四氫呋喃中的丁基鋰和二甲基甲酰胺反應獲得通式III的醛，通式II為
其中，X是選自溴原子和碘原子的鹵原子，n定義如上，通式III為
其中n定義如上，通式III的化合物在哌啶的存在下用吡啶中的丙二酸處理形成通式IV的化合物，通式IV
其中n定義如上，通式IV的化合物在碳上鈀的存在下被氫化從而形成通式V的酸，
通式V
其中n定義如上，通式V的酸用熱的多磷酸環(huán)化從而形成通式I’的化合物，通式I’為
其中n定義如上，通式I’的化合物用通式VI的化合物處理從而形成通式I”的化合物，通式VI為Hal-Y1(VI)其中Hal是選自氯原子和溴原子和碘原子的鹵原子，Y1具有Y的含義(氫除外)，通式I”為
其中n如上定義，Y1具有Y的含義(氫除外)，
化合物I’和I”的全體構成通式I的化合物的全體。
如果需要，從外消旋混合物開始，按照文獻記載的常規(guī)方法制備光學異構體。
按照常規(guī)方法，如下面實施例所示的那樣，獲得通式I的化合物與生理耐受酸的鹽。原料即可是已知的產(chǎn)物，又可是按照文獻中的已知方法從已知物質(zhì)開始獲得的產(chǎn)物。
以下的實施例用于說明本發(fā)明，而不是限制本發(fā)明。在顯微鏡下用Kofler熱板確定熔點。
實施例1(7R.S)-7-(N-丙氨基)-6，7，8，9-四氫-環(huán)戊[a]萘-1-酮及其氫氯化物步驟1(7R，S)-3-甲酰-7-(N-芐基-N-丙氨基)-5，6，7，8-四氫萘將19.5克(0.0544摩爾)(7R，S)-3-溴-7-(N-芐基-N-丙氨基)-5，6，7，8-四氫萘溶解在0.243升的四氫呋喃中并冷卻到65℃，在該溫度下倒入51毫升1.6M丁基鋰的四氫呋喃溶液。倒完后，將混合物靜置2小時，隨后仍然保持在該溫度下，加入12.3毫升二甲基甲酰胺在28毫升四氫呋喃中的溶液。在-65℃下1小時后將混合物在室溫下靜置一個周末。將該混合物溶解在水和醚中并進行傾析，接著干燥和蒸發(fā)從而獲得16.3克對應于希望產(chǎn)物的油狀物(產(chǎn)率＝93％)。
步驟23-[(7R，S)-7-(N-芐基-N-丙氨基)-5，6，7，8-四氫萘-3-基]-丙烯酸將6.9克(0.022摩爾)在前述步驟中獲得的化合物，11.3克(0.045摩爾)丙二酸，2.22毫升(0.022摩爾)哌啶，和82.7毫升吡啶在90℃下加熱3小時，并隨后回流2小時。在室溫下將混合物靜置一夜，濃縮，并溶解在N-鹽酸和二氯甲烷中。進行傾析，接著用MgSO4干燥并蒸發(fā)從而獲得8克在196℃下熔化并對應于希望產(chǎn)物的晶體。
步驟33-[(7R，S)-7-(N-丙氨基)-5，6，7，8-四氫萘-3-基]-丙酸將0.8克在前述步驟1中獲得的化合物，1克甲酸銨，0.3克10％的Pd/C和25毫升甲醇回流4小時。過濾后，濃縮反應混合物從而獲得0.4克在155℃下熔化并對應于希望產(chǎn)物的桃紅色固體(產(chǎn)率＝74％)。
步驟4標題化合物將3克前述步驟中獲得的化合物一起加入到30毫升已加熱到75℃的多磷酸中，隨后將溫度升至92℃。將混合物保持在該溫度下1小時。停止加熱并將溫度降至45℃，隨后將混合物注入冰中。用濃的氫氧化鈉溶液使混合物變?yōu)閴A性，并用乙酸乙酯萃取。干燥和蒸發(fā)后產(chǎn)生0.4克用Nucleoprep100-20塔通過HPLC而提純的油狀物。流動相由比例為100/5/1的CH2Cl2/C2H5OH/CF3CO2H混合物組成。獲得0.73克的希望產(chǎn)物，用醚的氫氯化物將該產(chǎn)物轉化為氫氯化物(產(chǎn)率＝26.6％)。所希望的氫氯化物的M.P.260-264℃。
實施例2(7R，S)-7-(N，N-二丙氨基)-6，7，8，9-四氫-環(huán)戊[a]萘-1-酮及其氫氯化物將141毫克(0.58毫摩爾)實施例1的標題化合物溶解在8.4毫升乙腈中，隨后再加入041克(3毫摩爾)無水K2CO3和0.3毫升(3毫摩爾)丙基碘。在室溫下攪拌該混合物48小時。通過蒸發(fā)除去溶劑并將剩余物放入1N的氫氧化鈉和乙酸乙酯中。清洗有機相直到呈中性，用MgSO4干燥并隨后蒸發(fā)從而產(chǎn)生希望產(chǎn)物，該產(chǎn)物用醚的氫氯化物處理產(chǎn)生40克氫氯化物。M.P.＞260℃(產(chǎn)率＝21.5％)。
實施例3(7R，S)-7-{N-丙基N-[4-(鄰-三氟甲基苯甲酰氨基)丁基]氨基}-6，7，8，9-四氫-環(huán)戊[a]萘-1-酮及其氫氯化物將2克(15毫摩爾)無水K2CO3和1.11克(3.5毫升)N-(4-溴丁基)-O-三氟甲基苯甲酰胺加入到0.7克(2.9毫摩爾)實施例1標題化合物在50毫升甲基異丁基酮中的溶液中。在75℃下加熱該混合物12小時并隨后冷卻，之后，通過蒸發(fā)除去溶劑并將剩余物溶解在水和二氯甲烷中，進行傾析，接著用MgSO4干燥并蒸發(fā)從而獲得一種油狀物，用醚的氫氯化物對之處理從而形成0.68克希望產(chǎn)物的氫氯化物。
用與實施例3相同的方式獲得如下實施例的化合物實施例4(7R，S)-7-{N-丙基-N-[4-(鄰-氟苯甲酰氨基)丁基]氨基}-6，7，8，9-四氫-環(huán)戊[a]萘-1-酮實施例5(7R，S)-7-{N-丙基-N-[3-(鄰-甲氧基苯甲酰氨基)丙基]氨基}-6，7，8，9-四氫-環(huán)戊[a]萘-1-酮實施例6；(7R，S)-7-{N-丙基-N-[3-(鄰-溴苯甲酰氨基)丙基]氨基}-6，7，8，9-四氫-環(huán)戊[a]萘-1-酮實施例7藥理研究證明與D2受體相比較的D3受體的選擇性
體外用D2和D3受體的粘合技術。
體內(nèi)測試本發(fā)明組合物對用D3多巴胺興奮藥7-OH-DPAT.(cf.M.J.Millan et al.，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1995，275，885)誘導的老鼠低溫癥的調(diào)節(jié)能力。
體外人類D2和D3的粘合研究·細胞培養(yǎng)按照文獻記載的已知方法以穩(wěn)定的方式用編碼人類多巴胺D2或D3受體的基因轉染CHO(中國倉鼠卵巢)細胞。原細胞缺少DHFR酶(二氫葉酸鹽還原酶)。在37℃的保溫箱中在5％CO2/95％空氣的濕氣氛下培養(yǎng)細胞。用Lipofectin(Gibco)進行轉染。選擇用人類D2受體共轉染的CHO細胞和耐脈霉素的基因以便使它們抵抗存在于培養(yǎng)介質(zhì)中的抗菌素。在甲氨蝶呤鈉的存在下在不含次黃嘌呤/胸腺嘧啶脫氧核苷的介質(zhì)中選擇用人類D3受體轉染的細胞.所用培養(yǎng)介質(zhì)的組成是對CHO-D2為配有10％胎牛血清和次黃嘌呤/胸腺嘧啶脫氧核苷的DMED(Dulbecco’sModifiedEagle Medium)；對CHO-D3為配有10％透析的胎牛血清的DMED。獲得群集細胞并隨后制備膜。
·膜制備在0.2％的胰蛋白酶存在下，幾分鐘后，從2000克的物質(zhì)中回收和離心細胞5分鐘。將細胞物質(zhì)再次懸浮在10mMTris-HCl緩沖液(PH為7.5，含有5mM的MgSO4)中，隨后使細胞通過Polytron。隨后從50000克的物質(zhì)中離心均漿15分鐘，并在以下成分的培育緩沖液中通過和緩的聲波處理再次懸浮細胞物質(zhì)50mMTris-HCl(PH為7.5，含有120mM NaCl，5mMKCl，2mM CaCl2，5mMMgCl2)。隨后將膜分成等分部分并在-80℃下儲存直至試驗那天。
·粘合試驗在聚丙烯管中進行培育，最終體積為400μl，其中含有100μl[125I]-iodosulpride(Amersham)D2和D3受體分別為0.1nM和0.2nM100μl的緩沖液(整管)100μl的10μM雷氯必利(非特異性粘合)100μl化合物200μl含有在緩沖液中的D2和D3受體的膜制備物質(zhì)，向其中加入0.2％BSA(牛血清白蛋白)。
每種化合物的濃度范圍包括三次確定至少7個點，每個試驗至少要重復2次。
培育在30℃下維持30分鐘，通過在Brandle設備迅速過濾來終止培育，接著用Tris-HCl緩沖液(PH為7.4，含有120mM NaCl)連續(xù)沖洗三次。用γ計數(shù)器測算回收的過濾物質(zhì)。
·結果分析用非線性回歸(Prism Graph Method)計算IC50，它代表使放射性配位體粘合抑制50％的濃度。
Ki值從公式Ki＝IC50/(1+L/Kd)中得出，其中L是在試驗中所用的[125I]-iodosulpride的濃度，Kd是分離常數(shù)。結果用pKi(pKi＝-logKi)的形式表達。
對于人類D2和D3受體，Kd分別為0.5和1.31nM。
體內(nèi)老鼠低溫癥對體重為200-250克的雄性Wistar老鼠進行試驗，將老鼠放入一個單獨的籠子中，它可以自由地接近食物和水。將化合物溶解在蒸餾水中并向其中加入幾滴乳酸。以1.0毫升/千克的用量進行皮下注射。劑量按藥的主劑來表示。用數(shù)字型熱敏探針(Millan等人.，J.P.E.T.，1993，264，1364-1376)采取老鼠的直腸溫度。開始給老鼠注射試驗化合物和載體并將之放回籠子中30分鐘。然后給老鼠注射7-OH-DPAT(0.16毫克/千克)并再放回籠子中.30分鐘后，測量直腸溫度并與基準值比較從而確定差值(AT℃)。用Finney法(Statistical Method inBiological Assays，2nd ed.，Hafner publishing New york，1994)計算將7-OH-DPAT效果減少50％的抑制量(95％的置信限度)。
結果本發(fā)明化合物對D3受體具有很好的親和力。通過實施例，可知實施例2的化合物具有8.0的pKi。
還有，證實本發(fā)明所有化合物與用于D2受體的化合物比較選擇性較大，因子可達到10。
權利要求
1.一種通式I的氨基化合物
其中，n代表零或1；Y代表氫原子，或選自對應于下列通式的基團-CH2W，
其中，W代表氫原子，或直鏈或支鏈的烷基，鏈烯基，或炔基，每個基團具有1-5個碳原子；P代表1-5(包括1和5)的整數(shù)；R1和R2可以相同或不同，其代表氫原子或鹵原子或羥基，(C1-C5)烷氧基，-NH-SO2-CH3，-NH-SO2-CF3，-NH-CO-CH3，-NH-CO-CF3或見
基團，其中，R4和R5可以相同或不同，其代表直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基；m代表2-5(包括2和5)的整數(shù)；R3代表氫原子或鹵原子或羥基，(C1-C6)烷氧基，三氟甲基，氰基，或苯基；該化合物可以是外消旋形式或光學異構體形式，以及該化合物可與藥物可接受的酸加合成鹽。
2.權利要求1的化合物選自下列物質(zhì)(7R.S)-7-(N-丙氨基)-6，7，8，9-四氫-環(huán)戊[a]萘-1-酮及其氫氯化物，(7R，S)-7-(N，N-二丙氨基)-6，7，8，9-四氫-環(huán)戊[a]萘-1-酮及其氫氯化物，(7R，S)-7-{N-丙基-N-[4-鄰-三氟甲基苯甲酰氨基)丁基]氨基}-6，7，8，9-四氫-環(huán)戊[a]萘-1-酮及其氫氯化物，(7R，S)-7-{N-丙基-N-[4-鄰-氟苯甲酰氨基)丁基]氨基}-6，7，8，9-四氫-環(huán)戊[a]萘-1-酮，(7R，S)-7-{N-丙基-N-[3-(鄰-甲氧基苯甲酰氨基)丙基]氨基}-6，7，8，9-四氫-環(huán)戊[a]萘-1-酮，(7R，S)-7-{N-丙基-N-[3-(鄰-溴苯甲酰氨基)丙基]氨基}-6，7，8，9-四氫-環(huán)戊[a]萘-1-酮。
3.權利要求1的化合物是(7R，S)-7-(N，N-二丙氨基)-6，7，8，9-四氫-環(huán)戊[a]萘-1-酮及其氫氯化物。
4.權利要求1的化合物是(7R，S)-7-{N-丙基-N-[4-(鄰-三氟甲基苯甲酰氨基)丁基]氨基}-6，7，8，9-四氫-環(huán)戊[a]萘-1-酮及其氫氯化物。
5.制備權利要求1的外消旋或光學活性的化合物的方法，其特征在于通式II的叔胺與在四氫呋喃中的丁基鋰和二甲基甲酰胺反應獲得通式III的醛，通式II為
其中，X是選自溴原子和碘原子的鹵素原子，n定義如上，通式III為
其中n定義如上，通式III的化合物在哌啶的存在下用吡啶中的丙二酸處理形成通式IV的化合物，通式IV
其中n定義如上，通式IV的化合物在碳上鈀的存在下被氫化從而形成通式V的酸，通式V
其中n定義如上，通式V的酸用熱的多磷酸環(huán)化從而形成通式I’的化合物，通式I’為
其中n定義如上，通式I’的化合物用通式VI的化合物處理從而形成通式I”的化合物，通式VI為Hal-Y1(VI)其中Hal是選自氯原子和溴原子和碘原子的鹵素原子，Y1具有Y的含義(氫除外)，通式I”為
其中n如上定義，Y1具有Y的含義(氫除外)，化合物I’和I”的全體構成通式I的化合物的全體。如果需要，從外消旋混合物開始，按照文獻記載的常規(guī)方法制備光學異構體，并且通式I的化合物可用藥物可接受的酸加成變?yōu)樗鼈兊募映甥}。
6.藥物組合物，用于治療帕金森疾病，記憶力混亂，與吸毒有關的失調(diào)癥，憂慮癥，精神分裂癥，精神病，該組合物包括權利要求1-4中的任何一種化合物作為活性成分，和一種或多種合適的賦形劑。
全文摘要
一種通式Ⅰ的新型氨基化合物以及其與藥物可接受的酸的加成鹽通式Ⅰ為:其中n和Y定義與在說明書中的定義一樣,它可以是外消旋形式或光學異構體形式。
文檔編號A61P25/18GK1207384SQ98108880
公開日1999年2月10日 申請日期1998年4月9日 優(yōu)先權日1997年4月10日
發(fā)明者J－L·皮格里昂, M·密蘭 申請人:阿迪爾公司