專利名稱：具有指示劑性能的抗微生物涂層和傷口敷料的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及由一種或多種抗微生物金屬形成的抗微生物涂層以及多層疊層傷口敷料。
背景技術：
燒傷和相關的傷口在感染控制方面存在嚴重的問題。已知貴重金屬離子如銀和金離子具有抗微生物活性，并且多年來已被用于醫(yī)務護理中，用來防止和處理感染。水溶性硝酸銀被廣泛用作收斂劑和作為強的抗微生物溶液。例如，10％銀溶液制劑直接涂用于口腔潰瘍；用0.5％硝酸銀溶液潤濕的敷料用來覆蓋二度和三度燒傷，特別是用來保護不受格蘭氏陰性菌感染；1％硝酸銀溶液眼藥水在世界許多地區(qū)仍是預防新生兒眼炎的法定處理劑。
這些已知的硝酸銀溶液的抗微生物效果顯然與銀離子的濃度直接相關。遺憾的是，由于銀離子與體液中的氯根等的反應性，水溶性硝酸銀溶液提供非常低的殘留活性。為了彌補此使用壽命上的缺陷，水溶性銀溶液如硝酸銀，以遠遠高于細菌防治所需的濃度(2至5mg/L)使用(3000至3500mg/L)，以努力延長抗微生物效果期限。結果，此溶液對傷口可以具有刺激與收斂作用。例如，預防新生兒眼炎用的1％溶液必須在幾秒鐘內緊接著用0.85％氯化鈉淋洗以防止結膜炎。目前用于二度燒傷的燒傷傷口處理采用0.5％硝酸銀溶液，但它必須整天頻繁地加入(通常每天加12次)以補充活性Ag+離子。同樣在使用的還有磺胺嘧啶銀霜，它需要頻繁地再涂用和刮除，以除去碎片和化學品屏障，且它也可以造成對磺胺組分的敏感性或過敏。
從本世紀初就開始尋找最大地減小副作用的有效的改善方案。曾做過的一些嘗試，集中在使用離子化差的不溶性鹽的膠態(tài)溶液如與蛋白質的氧化物配合物，以降低銀離子的釋放速率。其它的嘗試集中在產生活化形式的銀，例如通過將之沉積在多孔碳上，以提供銀離子的較緩慢釋放，或通過活化沉積后的銀，例如通過用強氧化劑處理。另外，還有其它的嘗試，涉及的是銀涂層的電活化，驅使銀的釋放，或用電化學勢不同的更貴重的金屬沉積，這樣使用雙金屬電流作用作為驅動力來釋放銀離子。迄今，在由抗微生物金屬如銀得到的抗微生物劑和使用它們的傷口處理程序方面的改善，是尋求改進金屬離子的抗微生物效力，降低抗微生物劑的使用頻率，和改善傷口處理方面的感染防治。同樣需要的是抗微生物活性和效果的可見指示劑，以便最大地減少抗微生物劑的過量施用和不需要的傷口敷料去除，因此改善患者的舒適感和最大程度地降低對抗微生物金屬的敏感性反應。
申請人已開發(fā)出提供有效且持久的抗微生物效果的抗微生物材料。這些材料描述于例如Burrell等的1995年10月3日公告的US5,454,886中。這些材料是由一或多種抗微生物金屬形成的粉末、箔、薄片、涂層或薄膜，以便含有原子無序。
發(fā)明概述在進行本發(fā)明者前述專利申請中描述的原子無序態(tài)抗微生物材料的改進工作時，本發(fā)明者得到一些出人意外的發(fā)現(xiàn)。首先，本發(fā)明者發(fā)現(xiàn)，在反射性基層涂層如反射性銀涂層上的抗微生物金屬材料的薄膜能夠產生干擾色。通過改變頂層的折射指數(shù)和/或厚度，產生可見的不同的干擾色。其次，本發(fā)明者發(fā)現(xiàn)，如果頂層抗微生物金屬層是原子無序形式，這樣在暴露于醇或電解質時產生抗微生物效果，則產生清晰可見的干擾色，對于帶有這樣一種涂層的醫(yī)療用具等的活性(釋放離子等)提供了一種有用指示劑。甚至該涂層頂層的微小的溶解或成分變化，如指尖接觸，也發(fā)現(xiàn)造成了可查覺的顏色變化。第三，本發(fā)明者發(fā)現(xiàn)，可以生產出帶有最初顏色的原子無序態(tài)抗微生物金屬單層，該最初顏色在與醇或電解質接觸時變化，從而產生不同于最初顏色的干擾色。不受此限制，一般認為，與原子無序材料接觸在材料的頂部形成一薄層(下文稱作“原位產生的頂層”)，它具有與下部基層充分不同的成分，因此能形成干擾色。因此，本發(fā)明擴展到通過利用干擾色來指示原子無序態(tài)多層抗微生物材料暴露于醇或電解質的方法。
在一個主要方面，本發(fā)明提供一種多層抗微生物材料，它包含a)當用部分反射性、部分光透射性的頂層覆蓋時能夠產生干擾色的部分反射性材料的基層；和b)在所述的基層上形成的頂層，所述的頂層為部分反射的、部分光透射的薄膜，含有至少一種抗微生物金屬且具有產生干擾色的厚度，所述的頂層具有不同于基層的折射指數(shù)，且抗微生物金屬為充分的原子無序態(tài)，這樣在與醇或水基電解質接觸時，該頂層將抗微生物金屬的離子、原子、分子或簇以足以提供局部抗微生物效果的濃度持續(xù)地釋放入醇或水基電解質中。本發(fā)明擴展至抗微生物材料，其中頂層是通過蒸汽沉積等技術在基層上形成，本發(fā)明還擴展到具有原位產生的頂層的材料。
基層可以是一種部分反射性的底物(例如，醫(yī)療用具)，這樣當用部分反射性、部分透射性頂層覆蓋時，它可以提供干擾色。優(yōu)選的是，基層是由一種選自Ag、Au、Pt、Pd、Cu、Ta或Al的金屬形成，其中Au、Ag、Pt、Pd和Cu是最優(yōu)選的。頂層和基層二者最好均是由原子無序態(tài)抗微生物金屬形成的。頂層最優(yōu)選由Au或Ag形成。
最優(yōu)選的是，頂層是一種復合材料，通過將抗生物金屬沉積在含有不同材料的原子或分子的基體中形成，其中不同的材料提供基體中的原子無序。該不同材料可以是一種生物適和的金屬如Ta、Ti、Nb、V、Hf、Zn、Mo、Si或Al，或這些生物適和金屬的氧化物、氮化物、碳化物、硼化物、鹵化物、硫化物或氫化物。另外，該不同材料可以是在蒸汽沉積方法中從使用的氣氛中吸收或捕獲的原子或分子，包括氧、氮、氫、硼、硫或鹵素。另一種選擇是，該不同材料可以是抗微生物金屬的氧化物、氮化物、碳化物、硼化物、鹵化物、硫化物或氫化物。最優(yōu)選的是，頂層是由作為基體金屬的Ag和作為不同材料的氧化銀和吸收或捕集的氧之一或二者形成的。
當作為底物上的涂層提供時，基層優(yōu)選厚度為至少25nm，且更優(yōu)選至少60nm。如果由原子無序的抗微生物金屬形成，則基層優(yōu)選在厚度為大約300nm至2500nm，以便在頂層溶解后提供延長的抗微生物效果。頂層優(yōu)選厚度小于400nm，且更優(yōu)選厚度在5至210nm之間。最優(yōu)選的是，頂層厚度在40至160nm之間。
本發(fā)明還包括一種制造能夠指示暴露于醇或水基電解質的多層抗微生物材料的方法。該方法包括a)提供一種當用部分反射性、部分光透射性的頂層覆蓋時能夠產生干擾色的部分反射性材料的基層；和b)提供一種在所述的基層上形成的頂層，所述的頂層為部分反射的、部分光透射的薄膜，含有至少一種抗微生物金屬且具有產生干擾色的厚度，所述的頂層具有不同于基層的折射指數(shù)，且抗微生物材料是充分的原子無序態(tài)，這樣在與醇或水基電解質接觸時，該頂層將抗微生物金屬的離子、原子、分子或簇以足以提供局部抗微生物效果的濃度持續(xù)地釋放入醇或水基電解質中。頂層可以通過將之沉積在基層上而形成，例如，通過蒸汽沉積，或頂層可以作為原位產生的頂層提供。無論在那一種方法，在與醇或水基電解質接觸時出現(xiàn)顏色的變化，以此來指示材料的活化作用。
本發(fā)明者還發(fā)現(xiàn)，當使用傷口敷料材料時，多層傷口敷料可以通過使用在幾個間斷點位超聲焊接而層疊在一起，產生可以方便地切割成一定大小的傷口敷料，而不造成不同層間分離，且不需要使用縫接或粘合將不同的層結合在一起。敷料上的幾個間斷點位的超聲焊接點的存在出人意外地優(yōu)于縫接的敷料或使用粘合劑，因為，超聲焊接的敷料具有優(yōu)異的舒適性能(即，能夠與傷口和皮膚輪廓一致)。在具有一或多個允許流體滲透的多孔層的傷口敷料中，還發(fā)現(xiàn)，超聲焊結只是最小程度地影響敷料的穿透性性能。重要的是，當傷口敷料涂有本發(fā)明的抗微生物金屬涂層時，即敷料中包括一或多層原子無序態(tài)抗微生物金屬的涂層，超聲焊接傷口敷料的疊層不抑制抗微生物活性。當將材料加熱時，材料中的原子無序可輕易地去除，因為熱可以消除晶體缺陷。
因此，在另一個主要方面，本發(fā)明提供一種多層疊層傷口敷料，包括由多孔、非粘合材料形成的面向傷口的第一層；層疊在第一層上的第二層，由吸附性材料形成；層疊在第一和第二層之一或二者上的任選的第三層；至少第一、第二和任選的第三層之一由塑料形成；和第一、第二和任選的第三層通過在敷料上幾個間斷的點位上的超聲焊接層疊在一起，從而使敷料可以切成一定大小而不造成分層。
傷口敷料優(yōu)選由抗微生物涂層形成，最優(yōu)選的是上面提到的多層抗微生物材料，以便提供在與醇或水基電解質接觸時活化情況的干擾色指示劑。
如在此和權利要求中所采用的，下文的術語和詞組具有下列含意。
“金屬”包括基本上純的金屬、合金或化合物如氧化物、氮化物、硼化物、硫化物、鹵化物或氫化物形式的一或多種金屬。
“抗微生物金屬”是其離子具有抗微生物效果的金屬。最好金屬還是生物適合的。優(yōu)選的抗微生物金屬包括Ag、Au、Pt、Pd、Ir(即，貴重金屬)、Sn、Cu、Sb、Bi和Zn。
“生物適合”是指對預期的應用是無毒的。因此，用于人時，生物適合是指對人或人的組織無毒。
“抗微生物效果”是指抗微生物金屬的離子、原子、分子或簇(下文稱抗微生物金屬的“物種”)以足以充分抑制該材料附近的細菌(或其它微生物)生長的濃度釋放入與該材料接觸的醇或水基電解質中。最通常的測定抗微生物效果的方法是當材料放置在細菌菌苔中時，通過產生的抑制區(qū)(ZOI)來測定。相對小或無ZOI(例如，小于1mm)表明沒有有用的抗微生物效果，而較大的ZOI(例如，大于5mm)表明高度有用的抗微生物效果。在下文實施例中給出ZOI試驗程序。
“持續(xù)釋放”或“可持續(xù)的基礎”用來定義抗微生物金屬的原子、分子、離子或簇在測定的數(shù)小時或數(shù)天內持續(xù)釋放，因此明顯區(qū)別于這些金屬物種由塊金屬的釋放，當與醇或電解質接觸時，塊金屬釋放這些物種的速率和濃度太低，不能獲得抗微生物效果，且也區(qū)別于由抗微生物金屬的高可溶性鹽如硝酸銀的釋放，當與醇或電解質接觸時，上述金屬鹽實際上立即釋放出銀離子，但不連續(xù)。
“原子無序”包括高濃度的相對其正常有序的晶體狀態(tài)的晶格陣點缺陷，空位、線缺陷如位錯、填隙原子、非晶區(qū)、晶粒和亞晶粒間界等。原子無序導致在納米尺度上的表面形貌不規(guī)則性和結構不均勻性。
“正常有序的晶體狀態(tài)”是指在通常在鑄造、鍛壓或電鍍的塊金屬材料、合金或化合物中見到的結晶性。這些材料只含有低濃度的原子缺陷如空位、晶粒間界和錯位。
“擴散”，當用來描述在創(chuàng)造和保留原子無序，即凍結原子無序方法中限制擴散的條件時，是指形成的材料的基體內或表面上的原子和/或分子的擴散。
“底物”是指任一表面，通常是醫(yī)療用具的表面，它是本身部分反射性的，或它可以通過例如蒸汽沉積包括蒸發(fā)或物理蒸汽沉積技術涂敷上部分反射性金屬涂層。在此申請中，應當理解，當提到在底物上形成反射性基層時，并不是指每一底物需要在其上形成這樣的一層，而是包括固有反射性的底物在內，例如，聚合物、金屬或電介質形成的反射性板或器械，這樣它可以提供一干擾色。
“醫(yī)療用具”是指作任何用于醫(yī)療、健康護理或個人衛(wèi)生目的的用具、器械、夾具、纖維、織物或材料，包括，但不限于矯形釘、板、植入物、氣管插管、導管、胰島素泵、傷口閉合物、引流管、分流器、敷料、連接器、前列腺用具、起搏器導程、針、假牙、呼吸器管、外科器具、傷口敷料、失禁墊、消毒包裝的布質鞋類、個人衛(wèi)生產品如尿布和衛(wèi)生墊、和生物醫(yī)用/生物技術實驗裝置如桌、包入物和墻覆蓋物等。醫(yī)療用具可以用任何適合的材料制成，例如金屬，包括鋼、鋁及其合金、乳膠、尼龍、硅聚硅氧烷、聚酯、玻璃、陶瓷、紙、布和其它塑料和橡膠。對于體內(indwelling)醫(yī)療用具，該裝置由生物惰性或生物適合材料制成。該裝置可以是由其用途決定的任何形狀，可以是平片或園盤、棒和空心管。該裝置可以是剛性或柔性的，取決于其預定的用途。
“醇或水基電解質”意在包括本發(fā)明的抗微生物材料能接觸以活化(即，引起抗微生物金屬物種的釋放)入其中的任一種醇或水基電解質。此術語意在包括醇類、水、凝膠、流體、溶劑和含有水的組織，包括體液(例如，血、尿或唾液)，和體組織(例如皮膚、肌肉或骨頭)。
“顏色變化”意在包括在單色光下的光強變化以及含有多于一種波長的白光的色彩變化。
“干擾色”是當光照射在由一距離分隔的二或多個部分反射表面時產生的，而上述距離與將被破壞性干擾去除的光的波長有關。
“部分反射性”當用來描述基層或頂層材料時，意思是材料具有反射部分入射光的表面，但它也透過一部分入射光。當一束入射的光遇到以二個介質間折射指數(shù)上的變化為特征的邊界或界面時發(fā)生反射。對于本發(fā)明的抗微生物材料的頂層而言，其界面是與空氣的界面。對于基層而言，界面是與頂層的界面。基層和頂層的反射度是平衡的，從而產生干擾色。
“部分光透射性”當用來描述頂層材料的薄膜時，意思是該薄膜能夠透過至少部分入射的可見光進入該薄膜中。
“可查覺的”當用來描述顏色變化時，意思是可觀察到反射光的主要波長有移動，不論這種變化是通過儀器如光譜儀，或通過肉眼檢測到的。主要波長是決定所觀察的顏色的波長。
“傷口”是指需要傷口敷料的人或動物組織的割傷、損傷、燒傷或其它外傷。
“傷口敷料”是指傷口的覆蓋物。
附圖描述

圖1是顯示產生干擾色的本發(fā)明的有色抗微生物涂層的示意剖面圖；圖2是本發(fā)明三層傷口敷料的示意剖面圖。
優(yōu)選實施方案描述1.帶干擾色的多層抗微生物材料本發(fā)明提供由至少二層一一個基層和一個頂層以產生干擾色一組成的抗微生物材料。二層均是部分反射性的；頂層是部分光透射性的。頂層是含有至少一種充分原子無序態(tài)抗微生物金屬的薄膜，這樣該頂層在與醇或水基電解質接觸時，以足以提供局部抗微生物效果的濃度持續(xù)地釋放抗微生物金屬的離子、原子、分子或簇。以這種方式，該頂層在與醇或電解質接觸時，將經(jīng)歷光程長度上的變化，這或者是由于一些溶解而產生的厚度上變化，或是由于在該頂層上新形成的薄層的組分上的變化造成頂層折射指數(shù)的變化。這些結果之一或二者足以引起可查覺的顏色變化，因此提供了頂層業(yè)已被活化的指示劑。
干擾色的產生是裝飾效果、衍射光柵和診斷化驗技術領域中已知的，因此為產生干擾色所必需的至少二層材料的各種性質，即這些層的反射系數(shù)、透射系數(shù)、厚度和折射指數(shù)的平衡，通常是本領域熟知的?，F(xiàn)有技術通常教導人們將金屬陽極化，在反射性基體金屬上產生一種通常透明的氧化物的薄層(參見，例如，1992年6月23日公告的Buttell等的US 5,124,172)。其它現(xiàn)有技術提到用相同或不同金屬的氧化物噴鍍涂敷某些反射性金屬，以產生干擾色(參見，例如1987年10月27日公告的Allred等的US 4,702,955)。然而，并不是所有的金屬都容易陽極化。再者，現(xiàn)有技術認為在不分解的情況下，噴鍍這些重要的抗微生物金屬氧化物如氧化銀是不可能的(參見，例如，1988年3月1日公告的Matson的US 4,728,323)。因此。在本文中給出了制造能夠產生干擾色和產生抗微生物效果指示的抗微生物材料的新方法。
本發(fā)明的抗微生物材料和干擾色的產生示意于圖1中。材料包括基層2和在基層2上的頂層4?；鶎雍晚攲?、4通常在底物6如醫(yī)療用具的表面上形成。然而，如果底物本身是部分反射性的，則底物可以用作基層?；鶎?和頂層4由部分反射性材料形成。以這種方式，至少部分入射光由該層的表面反射，而另一部分透射入該層中。頂層4是部分光透射的，允許入射的光到達與基層2的界面。因此，頂層4不可能是大約100％反射性，如在純Al或Ag的情況，否則不可能產生干擾色，這是本領域所熟知的。層2、4的材料在其反射度上應是平衡的，以便產生干擾色。通常，頂層4以薄膜形式沉積，其厚度能保持足夠的透射度，以便產生干擾色。再者，層2、4中材料的折射指數(shù)是不同的，由其實際或有效組分上的差異來實現(xiàn)。例如，二層中的不同材料將導致材料具有不同的實際折射指數(shù)。然而，如果需要由相同的材料制成層2、4，則這二層可以沉積成具有不同孔隙度或不同水平/類型的原子無序性，以獲得不同的有效組分，且因此產生不同的折射指數(shù)。
以這種方式，在圖1中，入射光A從基層2和頂層4的界面7上反射掉。入射光B從頂層4與空氣的界面8反射，與界面7反射出的光相干擾，這樣產生“干擾色”C。產生的具體色彩及其亮度取決于層2、4的性能，最重要的是取決于這二層的組分，它決定了其透射與吸收的性能及其折射指數(shù)，同時也取決于這二層的厚度。通常，最好是通過限制基層與頂層的厚度來使內反射的次數(shù)最少，以便產生一級和二級干擾色。一級和二級干擾色通常比三級和四級等顏色更亮，使它們更有美感，制造的重復性更好，且對于頂層4少量溶解造成的厚度變動更易于檢測到顏色變化。
決定產生的具體顏色的性能是頂層4的有效光學厚度，即該頂層材料的折射指數(shù)和頂層4的厚度的乘積。因此，所需的顏色可以通過變化頂層4的實際厚度或其折射指數(shù)來變化。
根據(jù)本發(fā)明，基層2是部分反射性材料，當用部分反射、部分透射的頂層4覆蓋時，能夠產生干擾色。反射性材料如聚合物、電介質或金屬可以在基層中使用。為獲得所需的反射度水平，基層2可以用附加層(未示出)涂覆以變化其反射度。例如，反射性塑料板可以用反射性金屬如銀的不連續(xù)(島狀)或連續(xù)的薄涂層涂敷，產生一基層，其平均反射度可以與頂層平衡得更好，以產生所需干擾色效果。優(yōu)選的是，基層2中的材料是反射性金屬。這些金屬是本領域已知的，包括例如一或多種貴重金屬，例如，Ta、Nb、Ti、Zr和Hf，以及過渡金屬如Au、Ag、Pt、Pd、Sn、Cu、V、W和Mo，或金屬Al。更優(yōu)選的是，基料是由Ag、Au、Pt、Pd、Cu、Ta和Al形成的。金屬如鉭用作基層2可以造成頂層4中含有氧化物的材料還原。為避免此種情況發(fā)生，應當在鉭層上包括一屏障層(未示出)，例如通過陽極化至少一部分Ta金屬的頂表面形成的氧化鉭。優(yōu)選用于基層2的金屬是部分反射形式的抗微生物金屬Au、Ag、Pt、Pd、Sn和Cu，更優(yōu)選的是Au、Pt和Ag。
基層2可以用已知技術形成，如蒸發(fā)或物理蒸汽沉積的蒸汽沉積技術。優(yōu)選的是，基層2通過物理蒸汽沉積形成一層原子無序態(tài)薄膜，如下文中和在本發(fā)明者前述專利申請，例如US 5,454,889中給出的，以便在基層最終暴露于醇或水基電解質時產生持續(xù)的抗微生物效果?；鶎?的厚度通常不是關鍵的，只要它是部分反射性的。優(yōu)選的厚度隨材料的組分和所需的顏色可有很大變化。然而，在層2是由物理蒸汽沉積技術形成的薄膜時，它應當至少是大約25nm厚以便產生有用的顏色。為產生一級和二級干擾色和產生根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的方面的抗微生物效果，基層2應當大于60nm厚，更優(yōu)選300至2500nm厚，最優(yōu)選600至900nm厚。
頂層4由含有至少一種原子無序態(tài)抗微生物金屬的部分反射性、部分光透射的薄膜形成，以便產生可持續(xù)的抗微生物效果，以及當暴露于醇或水基電解質時，產生最終的顏色變化?？刮⑸锝饘賰?yōu)選是部分反射性、部分透射性形式的Ag、Au、Pt、Pd、Ir、Sn、Cu、Sb、Bi和Zn中的一或多種。更優(yōu)選的是，抗微生物金屬是Ag、Au、Pt、Pd或Cu。由這些金屬形成的頂層4的厚度優(yōu)選小于400nm，以保持光透射的優(yōu)選水平。所需的厚度取決于頂層4的組分，且取決于所需的終顏色和色彩變化。對于一級和二級干擾色而言，厚度通常小于大約400nm。更優(yōu)選的是，厚度在5至210nm，更優(yōu)選在10至100nm的范圍。
頂層4可以是一薄層基層材料，該基層材料例如通過改變沉積條件來變化空隙度、組分和/或層2、4中的原子無序的程度而帶有不同的折射指數(shù)。
當基層2本身是由原子無序態(tài)抗微生物金屬形成時，頂層4可以是借助于其在與醇或水基電解質接觸時的厚度和/或組分變化而原位產生的頂層，以便產生與基層2的初始顏色不同的干擾色。
最優(yōu)選的是，頂層4是復合物材料的薄膜，所述的材料通過下文中給出的方式，通過將一種抗微生物金屬共沉積、依次沉積或反應性沉積在帶有不同材料的原子或分子的基體中，在基體中產生原子無序而形成。不同的材料選自a)生物適合的金屬，b)氧、氮、氫、硼、硫或鹵素，或c)抗微生物金屬或生物適合的金屬之一或二者的氧化物、氮化物、碳化物、硼化物、鹵化物、硫化物或氫化物。更優(yōu)選的是，頂層材料是含有銀和氧化銀與含有俘獲或吸收在銀基體中的原子或含有氧的分子之一或二者的組合物材料。術語“氧化銀”意思包括任一種銀的氧化物或多種氧化物的混合物。然而，頂層4優(yōu)選不僅只由AgO和/或Ag2O形成，因為這些材料的溶解性低，不足以提供根據(jù)本發(fā)明的有用的抗微生物效果。A)含有原子無序的抗微生物材料至少頂層4，且優(yōu)選還有基層2，由原子無序的抗微生物金屬的晶狀形式形成，以便產生抗微生物效果。通過物理蒸汽沉積技術產生的原子無序描述于前述專利申請，包括US 5,454,886中，并概述于下文。
抗微生物金屬用蒸汽沉積技術在底物(典型的是醫(yī)療用具)的一或多個表面上沉積成一金屬薄膜。物理蒸汽技術是本領域所熟知的，均是將金屬由蒸汽，通常是將一個接一個的原子沉積到底物表面上。這些技術包括真空或電弧蒸發(fā)、噴鍍、磁控濺射或離子電鍍。沉積是以在如上文所定義的涂層中產生原子無序的方式進行。各種與產生原子無序有關的條件均是有用的。這些條件通常是那些曾教導人們避免在薄層沉積技術中采用的條件，因為大多數(shù)薄膜沉積的目的均是產生無缺陷、光滑和緊密的膜(參見，例如J.A.Tornton，同上)。雖然本領域曾研究過這些條件，但在本申請前，它們從末與提高如此產生的涂層的溶解性聯(lián)系在一起。
在此沉積過程中用來產生原子無序的優(yōu)選條件包括-低的底物溫度，即保持意欲涂敷的表面在某一溫度，使得底物溫度與金屬的熔點(以K氏度計)的比率低于大約0.5，更優(yōu)選低于大約0.35且最優(yōu)選低于大約0.3；且任選在下之一或二者-高于正常工作(或環(huán)境)氣壓，即，對真空蒸發(fā)而言電子束或電弧蒸發(fā)，大于0.01mT，氣體散射蒸發(fā)(壓力電鍍)或活性電弧蒸發(fā)，大于20mT；對于噴鍍而言大于75mT；對于磁控濺射大于10mT；和對于離子電鍍大于大約200mT；和-保持涂層物流在意欲涂敷表面上的入射角小于大約75°，且優(yōu)選小于大約30°。
用在涂層中的金屬是如上文給出的那些已知釋放具有抗微生物效果的離子等的金屬。對于大多數(shù)醫(yī)療用具而言，金屬還必須是生物適合的。優(yōu)選的金屬包括貴重金屬Ag、Au、Pt、Pd和Ir以及Sn、Cu、Sb、Bi和Zn或這些金屬或其它金屬的合金或化合物。最優(yōu)選的是Ag或Au，或一或多種這些金屬的合金或化合物。
薄膜是在底物/醫(yī)療用具的至少一部分表面上形成的。出于經(jīng)濟考慮，該薄膜的厚度不大于為在一段適合的時間內持續(xù)釋放金屬離子和產生所需的干擾色所需要的厚度。在上文給出的厚度的優(yōu)選范圍內，厚度取決于涂層中的具體金屬(它們的溶解性和耐磨性各不相同)，和取決于涂層中的原子無序度(和其溶解性)。厚度應足夠薄，這樣涂層就不會對醫(yī)療用具預期用途的尺寸容限或柔性產生干擾。
當涂敷的底物與醇或水基電解質如體液或體組織接觸時，釋放出金屬離子、原子、分子或簇，從而獲得如此產生的材料的抗微生物效果。需要產生抗微生物效果的金屬物種的濃度將隨金屬的不同而不同。通常，抗微生物效果是在體液如血漿、血清或尿中濃度低于大約0.5-5微克/毫升時達到的。
獲得由涂層持續(xù)釋放金屬原子、離子、分子或簇的能力由許多因素決定，這些因素包括涂層特性如組分、結構、溶解性和厚度，和所用用具的所處的環(huán)境的性質。隨著原子無序水平的增加，單位時間內釋放出的金屬物種的量增加。例如，以T/Tm＜0.5和工作氣壓為大約7毫托磁控濺射沉積的銀金屬膜釋放出的銀離子大約是在相同條件但在30毫托下沉積的膜于10天內釋放的1/3。正如生物學測定法所測定的，用中間結構(例如，低壓、低的入射角等)產生的膜具有介于這些值之間的Ag釋放值。這提供了一種制造本發(fā)明的控釋金屬質涂層的方法。緩慢釋放的涂層被制造成無序程度低，與之同時，快速釋放的涂層制備成無序程度高。
對于連續(xù)均勻地涂層，全部溶解所需的時間將是膜厚度和其所暴露的環(huán)境性質的函數(shù)。與厚度之間的關系是近似線性的，即，膜厚度增加二倍，則導致壽命延長大約2倍。
通過用調制的結構形成涂層薄膜來控制金屬從涂層釋放也是可能的。例如，通過磁控濺射如在50％的沉積時間里工作氣壓低(例如，15毫托)，在余下的時間里工作氣壓高(例如，30毫托)而沉積的涂層最初快速釋放金屬離子，接下來在更長的時期緩慢釋放。這種類型的涂層在例如導尿管之類的裝置是極其有效的，對于導尿管而言，它需要最初的快速釋放，以即刻達到抗微生物濃度，接著需要較低的釋放速率，以期在長達數(shù)周的時間里維持金屬離子濃度。
在蒸汽沉積期間，所用的底物溫度應不太低，這樣當涂層溫熱至室溫或其使用的溫度(例如，體溫)時，不至于發(fā)生涂層退火或重結晶。所允許的ΔT，即，在沉積期間底物溫度與使用的最終溫度的溫差，將隨著金屬的不同而變化。對于最優(yōu)選的金屬Ag和Au而言，優(yōu)選采用的底物溫度為-20至200℃，更優(yōu)選是-10至100℃。
通過制備復合金屬材料，即，在包括不同于抗微生物金屬的原子或分子的金屬基體中含有一或多種抗微生物金屬的材料，在根據(jù)本發(fā)明的基層和頂層2、4之一或二者中，也可以獲得原子無序。
我們的優(yōu)選的制備復合材料的方法是將一或多種抗微生物金屬與一或多種選自Ta、Ti、Nb、Zn、V、Hf、Mo、Si、Al的其它惰性生物適合金屬和這些金屬或其它金屬元素，典型的是其它過渡金屬的合金一起共-或依次沉積。這些惰性金屬具有不同于抗微生物金屬的原子半徑，在沉積期間導致原子無序。這種類型的合金還可以用來減少原子擴散，且因此穩(wěn)定無序的結構。優(yōu)選利用帶有多靶的薄膜沉積設備來放置各個抗微生物和惰性金屬。當不同的層依次沉積時，(一或多種)惰性金屬的(一或多)層應是不連續(xù)的，例如作為抗微生物金屬基體中的島。(一或多種)抗微生物金屬與(一或多種)惰性金屬的最終比率應當大于約0.2。最優(yōu)選的是惰性金屬是Ti、Ta、Zn和Nb。也可以由一或多種抗微生物金屬和/或一或多種惰性金屬的氧化物、碳化物、氮化物、硫化物、硼化物、鹵化物或氫化物形成抗微生物涂層，以獲得所需的原子無序。
本發(fā)明范圍內的另一種復合材料是用物理蒸汽技術，通過將反應過的材料活性共沉積或依次沉積入(一或多種)抗微生物金屬薄膜中而形成的。反應過的材料是抗微生物和/或惰性金屬的氧化物、氮化物、碳化物、硼化物、硫化物、氫化物或鹵化物，它們是在原位通過將適宜的反應物，或含有反應物的氣體(例如，空氣、氧氣、水、氮氣、氫氣、硼、硫、鹵素)注入沉積室中而形成。這些氣體的原子或分子也可以吸收或捕獲在金屬膜中，產生原子無序。對共沉積來說，反應物可以在沉積期間連續(xù)供給，對依次沉積而言，可以脈沖式提供。(一或多種)抗微生物金屬與反應產物的最終比率應當大于大約0.2?？諝狻⒀鯕?、氮氣和氫氣是特別優(yōu)選的反應物。
上述用于制備復合涂層的沉積技術可以用或不用前面討論的較低底物溫度，高工作氣壓和低的入射角等條件。一或多種這些條件對保持與增加在涂層中產生的原子無序的量而言是優(yōu)選的。
在根據(jù)本發(fā)明沉積抗微生物金屬之前，在要涂敷的底物或醫(yī)療用具上形成一粘合層可能有利，這點是本領域已知的。例如，對于乳膠器具，可以先沉積一層Ti、Ta或Nb，來提高對隨后沉積的抗微生物涂層的粘合。如果使用Ta，則如前所述，可能會需要通過陽極化形成一屏障層如氧化鉭。
2.傷口敷料本發(fā)明的傷口敷料包括通過超聲焊接層疊的至少二層且優(yōu)選至少三層。本發(fā)明的三層傷口敷料在圖2中一般性地示為10，它包括第一層12，它在使用中面向傷口，第二層14，它優(yōu)選形成吸附劑芯，和第三層，任選的層16，它形成外層。層12、14(和任選16)通過在整個敷料10中的間斷點位的超聲焊接點18層疊在一起。
A)面向傷口層傷口敷料10的第一層12是由多孔的、優(yōu)選非粘合材料組成的，它允許流體沿一個或二個方向滲透或擴散穿過。多孔材料可以是由紡織品或無紡織物形成，優(yōu)選是無紡織物，如棉織品、紗布、聚合物薄膜如聚乙烯、尼龍、聚丙烯或聚酯，高彈性體如聚氨酯或聚丁二烯高彈性體，或泡沫如開孔聚氨酯泡沫?？捎糜趥诜罅系亩嗫椎姆钦澈闲圆牧系膶嵗o紡網(wǎng)如DELNETTTMP530，它是由高密度聚乙烯使用擠壓、壓花和定向工藝形成的無紡傷口面紗，由位于美國特拉華州Middletown的Applied Extrusion Technologies生產。自美國紐約州Bronx的Frass Survival Systems，Inc，可得到相同的產品Exu-Dry CONFORMANT 2TMWound Veil，它是該公司W(wǎng)ound DressingDoll(Non-Adherent)產品的組件。其它可用的無紡網(wǎng)包括可得自美國德克薩斯州Richardson的Carolina Formed Fabrics Corp.的CARELLETM或NYLON 90TM，可得自Winfield Laboratories，Inc.的N-TERFACETM。紡織網(wǎng)的實例可以由玻璃纖維或乙酸酯或棉紗布形成。親水聚氨酯泡沫的實例是HYPOLTM，可得自美國紐約州紐約市的W.R.Grace & Co.。
正如就超聲焊接技術在下文中更詳細給出的，至少第一和第二層12、14之一由適合于超聲焊接的聚合物材料組成，即，它將在局部加熱時融熔，之后在冷卻時將不同的層熔合在一起。
B)吸收層第二吸收層是由吸收劑材料形成，用于從傷口吸收水份，或在燒傷敷料的情況，用于保持傷口附近的水份。優(yōu)選的是，吸收性材料是吸收性的針孔無紡尼龍/聚酯芯如SONTARATM8411，加拿大安大略省Mississauga的Dupont Canada銷售的一種70/30人造絲/聚酯摻合物。此產品是由National Patent Medical作為Ameraical WhiteCross消毒紗墊出售。然而，其它適合的吸收性材料包括由人造絲、聚酯、人造絲/聚酯、聚酯/棉花、棉花和纖維素性纖維制成的紡織品或無紡織物，優(yōu)選無紡織物。實例有縐的纖維素軟填料、氣流法紙漿纖維的氣氈、棉花、紗、和其它適合于傷口敷料的已為人熟知的吸收性材料。
C)外層傷口敷料10的第三層是任選的，但優(yōu)選包括在內，以調節(jié)水份損失，或用作屏障層(例如阻止水分、氧氣滲入)，攜帶一抗微生物涂層，或另外用作粘合層來將傷口敷料固定在傷口周圍。在燒傷敷料的情況下，第三層16優(yōu)選由多孔的非粘合性材料如用在第一層12中的材料組成。當消毒水等加入時，它允許水份滲入。
D)額外的任選層在第一、第二和第三層12、24、16之間或之上可以包括額外的層(未示出)，如在傷口敷料中為人所熟知的那樣。
因此在此處和在權利要求書中使用的術語第一、第二和第三層，意思是不包括這些額外的層。
E)超聲焊接第一和第二層(和優(yōu)選第三層，如果存在)在整個敷料10上以間斷的位點通過超聲焊點18層疊在一起。超聲焊接是制被領域已知的技術，且因此無需在此詳細討論。簡而言之，通過超聲頭在局部的點將熱(超聲產生)和壓力施加在敷料10的任何一面上，這樣造成在第一和第二層中的至少一種塑料材料熔化，隨后在冷卻時，將不同的層結合在一起。焊點為局部圓點，且優(yōu)選其直徑小于0.5cm。如果第三層16存在，超聲焊接可以在敷料的任一面上進行，且將所有的三層12、14和16結合在一起。
在間隔點將各層超聲焊接具有保持層12、14的吸收和水分滲透性能，且同時保持敷料的舒適性能的優(yōu)點。邊緣縫合、縫接和粘合具有干擾傷口敷料的一或多種這些所需性能的缺點。再者，通過在整個敷料上于間斷位點分隔開焊點18，傷口敷料可以根據(jù)需要切成較小的尺寸，而不造成分層。焊點間優(yōu)選的間隔是大約2.5cm，可使敷料可以切成大約2.5cm的尺寸，同時保持至少一個焊點來將層疊的各層固定在一起。
F)傷口敷料上的抗微生物涂層本發(fā)明的傷口敷料優(yōu)選包括由抗微生物金屬形成的抗微生物涂層。該涂層涂在層12、14、16之一或多者上，但最優(yōu)選的是至少涂在面向傷口的第一層12上，以在接近傷口處提供局部的抗微生物效果。該涂層也可以涂在外層16上，用以提供額外的抗微生物效果。
該涂層最優(yōu)選根據(jù)上文和如在US 5,454,886中描述的方法形成原子無序態(tài)。最優(yōu)選的是，涂層形成如上文所述的多層抗微生物涂層，產生干擾色。以這種方式，涂層不僅提供抗微生物效果以限制感染，而且也可作為敷料活化的指示劑。當涂層的頂層與電解質如傷口流出物、血或加入的水接觸而活化時，甚至是抗微生物金屬的少量溶解均造成可查的顏色變化，指示提供了抗微生物效果。如果無顏色變化，可以通過加入水提供給涂層額外的水分，直到可查覺出顏色的變化。在用本發(fā)明敷料處理燒傷時，傷口流出物通常足以活化涂層。一旦活化，敷料應將保持在濕潤的條件，如果需要可以加入滅菌的水。
G)傷口敷料的消毒和包裝帶有原子無序態(tài)抗微生物金屬的抗微生物涂層的傷口敷料優(yōu)選不施加過量的熱量來消毒，施加過量的熱量可以造成原子無序消失，因此降低或消除有用的抗微生物效果。這種傷口敷料優(yōu)選采用伽瑪射線來消毒，如在US 5,454,886中所討論的。
應當理解，用超聲焊接來將帶有由原子無序態(tài)抗微生物金屬形成的抗微生物涂層的傷口敷料的多層層疊是有優(yōu)點的，因為它實現(xiàn)在局部位點結合，并避免對敷料的任何顯著部分加熱，因此避免由于原子無序的消失而造成抗微生物效果明顯降低。
消毒的傷口敷料應當密封在不透氣的包裝里，排除光透入，以避免抗微生物涂層的額外氧化。優(yōu)選的是金屬化的聚酯可剝脫小袋。這樣密封的抗微生物傷口敷料的保質期超過一年。
H)燒傷傷口處理用本發(fā)明燒傷敷料進行的動物或人試驗在防治感染方面表現(xiàn)出優(yōu)異的結果。所用的燒傷敷料帶有由原子無序態(tài)銀形成的二層抗微生物涂層，它如上文所述并更詳細地描述于實施例3那樣生產。此外，抗微生物金屬涂層已發(fā)現(xiàn)極好地改善了敷料手感，降低靜電和為敷料增加重量，從而在處理和包扎時將其保持在位。使用時，敷料在100％相對濕度下保持濕潤。傷口流出物本身可能就足以保持這種濕度水平。否則就加入消毒水，例如每天三次已經(jīng)足夠。傷口敷料隨后用已知的方式包扎以保持傷口濕潤和干凈。更換敷料是觀察傷口與清潔所需要的，但不需要更換得頻繁到不足24小時，它可以在更長的時間內提供抗微生物效果。
I)優(yōu)點這些燒傷敷料相對于常規(guī)的燒傷處理方式的優(yōu)點敘述如下。
i)鄰近敷料的溶液中的Ag+和銀物種的量，由溶液中Ag+的平衡濃度在60-100微克/亳升水平來控制，該濃度足以在相當長的時間里提供持續(xù)的抗微生物效果。每天施用12次0.5％硝酸銀溶液提供累積暴露于61,000微克/平方英寸/天的銀離子(假定8層敷料，每層敷料吸收能力為200微克/平方英寸來計算)。對本發(fā)明的銀涂敷的敷料進行可比計算，假定傷口滲出液最大為8毫升/平方英寸/天，累積暴露是800微克/平方英寸/天。
ii)比較硝酸銀處理，本發(fā)明的銀涂敷的燒傷敷料消除了硝酸銀污染，使患者及其親屬少受損傷點的變色驚嚇，且減少醫(yī)院的清洗(例如洗床、洗地板)的費用。
iii)用硝酸銀處理時，處理的Ag+離子與氯離子在傷口敷料界面處絡合，形成非抗微生物區(qū)。本發(fā)明的銀涂敷的傷口敷料以被控制且不過量的平衡濃度提供銀物種的持續(xù)釋放，確保銀物種仍可到達傷口界面。
iv)傷口敷料的吸收芯在傷口位點保持高的相對濕度，從而保持抗微生物效果，并減小新細胞生長的干燥和脫水。吸收芯在還在傷口上提供“抗微生物區(qū)”，它延伸至敷料的整個厚度，對遷移的微生物產生足夠的滯留/暴露時間，確保微生物被殺死。這點不同于硝酸銀處理，后者在銀離子被氯離子或蛋白質消耗后(排除擴散的可能性)，在傷口界面無銀離子補充。
v)傷口敷料最大限度地不需要打濕(不多于每天三次)，限制了在用硝酸銀處理時遇到的體溫過低問題，在用硝酸銀處理時，每天需要打濕12次，并且當使用磺胺嘧啶銀霜時需要清洗。
vi)已發(fā)現(xiàn)，傷口敷料上的銀涂層是非粘合性的，且因此比在硝酸銀處理時常使用的粘合性敷料更不易破壞傷口愈合。
viii)本發(fā)明的銀涂敷的傷口敷料，在與電解質接觸時，產生干擾色，并且頂層釋放銀離子等，提供可見的顏色變化，以確定抗微生物金屬膜已被活化，并釋放出銀物種。
3.實施例本發(fā)明用下列非限定性實施例作進一步例舉說明。
實施例1給出此實施例，用于實驗說明在各種反射性基層上涂敷抗微生物銀頂層以產生一級和二級干擾色的多層顏色涂層。雙層金屬涂層通過在表1中給出的噴鍍條件下，在玻璃蓋片基層上磁控濺射Ag、Ta或Au，并涂敷上Ag頂層而產生。為實驗說明Al作為基層的情況，將頂層Ag層噴鍍在Al箔上，此Ag噴鍍條件給出表1中。
表1噴鍍條件 基層頂層靶體 99.99％Ag，Ta，Au 99.99％Ag靶體大小 直徑20.3cm 直徑20.3cm工作氣體 100wt％Ar 99/1wt％Ar/O2工作氣壓 40毫托 40毫托功率 0.1kW 0.05kW底物溫度 20℃20℃基壓 2.0×10-6托2.0×10-6托陽極/陰極距離100mm 100mm噴鍍時間/膜厚度 Ta-16分鐘，220nm1-10分鐘，10-100nmAg-8分鐘，200nmAu-9分鐘，200nm電壓 Ta-193V 295VAg-291VAu-322V頂層的厚度有所變化，如下文表2中所示。Ag、Ta和Au的基層厚度為200nm。所得的雙層涂層具有表2中給出的外觀。
表2<
<p>在大約10分鐘噴鍍內，在Ta金屬上形成的涂層變化成銀色或灰色，表明需要一屏障層來防止頂層對Ag基金屬的還原。
當銀頂層噴鍍在Al箔樣品上時，采用上面給出的條件，但在96/4wt％Ar/O2中和0.15kW下進行，觀察到藍干擾色。
改變對Ag基層樣品的噴鍍條件，工作氣體改成96/4wt％Ar/O2，且沉積900nm厚的膜，之后用96/4wt％Ar/O2在0.15kW、V＝346V下噴鍍Ag大約1、1.5和2.25分鐘來涂敷頂層，獲得大約67、100、140nm厚的膜。所有其它條件給出表1中。所產生干擾色分別是紫色、藍色和黃色。實施例2給出此實施例，用于實驗說明傷口敷料上的雙層抗微生物銀涂層。高密度的聚乙烯傷口敷料--CONFORMANT 2TM用銀基層和銀/氧化物頂層涂敷，產生具有指示劑價值的彩色抗微生物涂層。涂層通過在給于表3中的條件下磁控濺射形成。
表3噴鍍條件 基層 頂層靶體 99.99％Ag 99.99％Ag靶體大小 直徑20.3cm直徑20.3cm工作氣體 96/4wt％Ar/O296/4wt％Ar/O2工作氣壓 40毫托40毫托功率 0.3kW 0.15kW底物溫度 20℃ 20℃基壓 3.0×10-6托 3.0×10-6托陽極/陰極距離100mm 100mm噴鍍時間/膜厚度 7.5-9分鐘 1.5分種電壓 369-373V 346V所得的涂層外觀為藍色。指尖觸及足以使顏色變成黃色?；鶎邮谴蠹s900nm厚，而頂層是100nm厚。
進行了抑制區(qū)試驗。將Mueller Hinton瓊脂分布在培養(yǎng)皿中。在用金黃色葡萄球菌(Staphylococcus Aureus)ATCC # 25923菌苔接種之前，讓瓊脂板表面干燥。接種物由Bactrol Discs(Difco，M.)制備，Bactrol Discs本身根據(jù)每家生產商的說明重組。接種后，意欲試驗的涂敷的材料即刻放置在該瓊脂的表面。培養(yǎng)皿在37℃下溫育24小時。在此溫育期之后，計算抑制區(qū)(較正的抑制區(qū)＝抑制區(qū)-與瓊脂接觸的試驗材料的直徑)。結果表明較正ZOI為大約10mm。
涂層通過硝酸溶解和原子吸收分析法來分析，得出每高密度聚乙烯含有0.24+/-0.04mg銀。根據(jù)二次離子質譜法，涂層是銀(＞97％)和氧的二元合金，帶有可忽略不計的污染物。此涂層，如用SEM觀察到的，是非常多孔并且由等軸納米晶組成，這些納米晶形成粗的柱狀結構，其平均晶粒大小為10nm。銀釋放研究證實，銀由涂層持續(xù)釋放，直至達到大約66mg/L的平衡濃度(通過原子吸收測定)，此水平比大塊銀金屬(溶解度≤1mg/L)的預期值要高出50至100倍。
通過變化頂層的涂敷條件以便將噴鍍時間延長至2分鐘15秒，產生了黃色涂層。該頂層的厚度為大約140nm，用指尖觸及時顏色變化成紫色。類似地，通過將噴鍍時間縮短至1分種，產生紫色涂層，獲得的頂層厚度為大約65nm。指尖觸及造成顏色變化成黃色。實施例3給出此實施例，用于實驗說明根據(jù)本發(fā)明的多層燒傷敷料。高密度的聚乙烯網(wǎng)敷料材料CONFORMANTTM2敷料用實施例2中所述的雙層藍色抗微生物涂層涂敷，采用表3的噴鍍條件。此涂敷敷料的二層放置在由針刺穿孔的人造絲/聚酯(SONTARATM8411)形成的吸收芯材的上下二面。涂敷的聚乙烯的面向傷口的第一層以藍色涂層面向下，而在第三層，涂敷的聚乙烯的外層以藍色涂層面朝向吸收芯。三層通過超聲焊接層疊在一起，在整個敷料上于所有三層間形成間隔約2.5cm的焊點。使傷口敷料可以切成尺寸為大約2.5cm的塊，用于處理更小的傷口，而仍在敷料塊上提供至少一個焊點。
涂敷的敷料使用伽瑪射線消毒，消毒劑量為25kGy。成品敷料單個地密封包裝在金屬化的聚酯可剝脫小袋中，以這種形式，其保質期超過1年。
試驗成品敷料的吸收能力和水分含量，以確定敷料在涂敷后保持吸收的能力。將包裝好的消毒敷料進行試驗，并與未涂敷、未處理的對照敷料相比較。試驗的敷料的吸收能力為7.36g蒸餾水和7.32g的1.23硝酸鈉，而對照敷料的吸收能力分別為7.76g和7.45g，表明二種物料具有相似的吸收。對涂敷的敷料的藥水滲透進行試驗，發(fā)現(xiàn)與對照敷料沒有區(qū)別。涂敷的敷料和未處理的對照樣的水分含量分別為4.1％和3.6％。根據(jù)此結果，斷定本發(fā)明的涂層不改變敷料與水分相關的性能。
對30位患有不同程度的燒傷患者使用上述涂敷敷料進行臨床研究，已證實了減少燒傷傷口“感染”的能力(本發(fā)明敷料的4個器官(org.)/50次活組織檢查對比硝酸銀處理的16個器官/50次活組織檢查)，本發(fā)明敷料每24小時換一次，每天加三次消毒水，保持相對濕度為100％，而對照燒傷處理用0.5％硝酸銀溶液，每天施用12次，敷料每24小時換一次。在上文中，“感染”是指大于1×105菌落形成單位/克組織。實施例4給出此實施例，用于實驗說明帶有在與醇或電解質接觸時原位產生頂層以通過產生干擾色造成顏色變化的抗微生物材料。使用實施例3中給出的基層，通過磁控濺射到高密度聚乙烯傷口敷料上生產出單層抗微生物涂層，噴鍍條件是實施例2表3給出的那些。所得的涂層為大約900nm厚，外觀為青銅色。該涂層用濕指尖(唾液)點濕，造成涂層的顏色變成為藍色。
不受此限制，可以認為，顏色變化是由于原位產生了符合上面提到的反射性和光透射性頂層的描述的一層薄膜的結果，因此創(chuàng)造了產生干擾色所需的條件?？梢哉J為機理如下。涂層上的水造成涂層的厚度和涂層薄頂層的組分二者發(fā)生了變化，因此，產生了一薄頂層，它的折射指數(shù)與下部涂層不同。來源于指尖的水足以置換出該薄膜(由SEM可知，它是多孔的)表面孔中的空氣，引發(fā)薄膜的溶解和薄層折射指數(shù)二者的變化。藍干擾色是由于入射光從空氣/薄膜界面和薄層/基層界面反射出來并重組而產生一變化的藍色的結果。
在此說明書中提到的所有公開文獻表明與本發(fā)明相關的領域的技術人員的技術水平。所有公開文獻均于此作為參照至每一篇公開文獻都具體并逐個地指明作為參照的相同程度。
本說明書中的術語和表達，除非在本文中另有具體說明，均用作描述的術語而非用作限定。在這些術語和表達使用中，并無排除所說明與描述的特征的等同物的意思，應明確的是，本發(fā)明的范圍只受以下權利要求的定義與限制。
權利要求
1.一種多層抗微生物材料，其中包含當用部分反射性、部分光透射性的頂層覆蓋時能夠產生干擾色的部分反射性材料的基層；在所述的基層上形成的頂層，所述的頂層為部分反射的、部分光透射的薄膜，含有至少一種抗微生物金屬且具有產生干擾色的厚度，所述的頂層具有不同于基層的折射指數(shù)，且抗微生物金屬為充分的原子無序態(tài)，這樣在與醇或水基電解質接觸時，該頂層將抗微生物金屬的離子、原子、分子或簇以足以提供局部抗微生物效果的濃度持續(xù)地釋放入醇或水基電解質中。
2.權利要求1的材料，其中，基層中的材料是一種部分反射形式的選自Ag、Au、Pt、Pd、Cu、Ta和Al的金屬或這些金屬之一或多種的合金或化合物。
3.權利要求2的材料，其中，頂層中的抗微生物金屬選自Ag、Au、Pt、Pd、Ir、Sn、Cu、Sb、Bi，Zn以及這些金屬之一或多種的合金或化合物。
4.權利要求3的材料，其中，基層中的材料和頂層中的抗微生物金屬是一種部分反射形式的選自Au、Ag、Pt、Pd和Cu的金屬，且它是以充分原子無序態(tài)通過蒸汽沉積形成，這樣，在與醇或水基電解質接觸時，該頂層將抗微生物金屬的離子、原子、分子或簇以足以提供局部抗微生物效果的濃度持續(xù)地釋放入醇或水基電解質中。
5.權利要求4的材料，其中，基層和頂層中的金屬是Ag、Pt或Au。
6.權利要求4的材料，其中，頂層是通過蒸汽沉積法將抗微生物金屬共沉積、依次沉積或反應沉積在帶有不同材料的原子或分子的基體中，在基體中產生原子無序而形成的復合材料薄膜，所述的不同材料選自生物適合的金屬、氧、氮、氫、硼、硫或鹵素，或抗微生物金屬或生物適合的金屬之一或二者的氧化物、氮化物、硼化物、鹵化物、硫化物或氫化物。
7.權利要求6的材料，其中，生物適合的金屬選自Ta、Ti、Nb、V、Hf、Zn、Mo、Si和Al，且其中抗微生物金屬選自Ag、Au、Pt、Pd和Cu。
8.權利要求6的材料，其中，抗微生物金屬是銀且所述的不同材料是氧化銀與捕獲或吸收在基體中的原子或含有氧的分子之一或二者。
9.權利要求1的材料，其中，頂層小于400nm厚，且基層至少25nm厚。
10.權利要求8的材料，其中，頂層厚度介于5至210nm之間，且基層是至少60nm厚。
11.權利要求8的材料，其中，頂層是大約40-160nm厚，且基層是至少大約300nm厚。
12.權利要求1的材料，其中，基層與頂層提供在醫(yī)療用具上。
13.權利要求10的材料，其中，基層與頂層提供在傷口敷料上。
14.一種生產能夠指示暴露于醇或水基電解質的多層抗微生物材料的方法，其中包含提供一個當用部分反射性、部分光透射性的頂層覆蓋時能夠產生干擾色的部分反射性材料的基層；提供一個在所述的基層上形成頂層，所述的頂層為部分反射的、部分光透射的薄膜，含有至少一種抗微生物金屬且具有產生干擾色的厚度，所述的頂層具有不同于基層的折射指數(shù)，且抗微生物材料是充分的原子無序態(tài)，這樣在與醇或水基電解質接觸時，該頂層將抗微生物金屬的離子、原子、分子或簇以足以提供局部抗微生物效果的濃度持續(xù)地釋放入醇或水基電解質中。
15.權利要求14的方法，其中，基層中的材料是一種部分反射形式的選自Ag、Au、Pt、Pd、Cu、Ta，Al的金屬或這些金屬之一或多種的合金或化合物。
16.權利要求15的方法，其中，頂層中的材料選自Ag、Au、Pt、Pd、Ir、Sn、Cu、Sb、Bi，Zn以及這些金屬之一或多種的合金或化合物。
17.權利要求16的方法，其中，基層中的材料和頂層中的抗微生物金屬是一種部分反射形式的選自Au、Ag、Pt、Pd和Cu的金屬，且它是以充分原子無序態(tài)通過蒸汽沉積形成的，這樣，在與醇或水基電解質接觸時，該頂層將抗微生物金屬的離子、原子、分子或簇以足以提供局部抗微生物效果的濃度持續(xù)地釋放入醇或水基電解質中。
18.權利要求17的方法，其中，基層和頂層中的金屬是Ag、Pt或Au。
19.權利要求17的方法，其中，頂層是通過蒸汽沉積法將抗微生物金屬共沉積、依次沉積或反應沉積在帶有不同材料的原子或分子的基體中，在基體中產生原子無序而形成的復合材料薄膜，所述的不同材料選自生物適合的金屬、氧、氮、氫、硼、硫或鹵素，或抗微生物金屬或生物適合的金屬之一或二者的氧化物、氮化物、碳化物、硼化物、鹵化物、硫化物或氫化物。
20.權利要求19的方法，其中，生物適合的金屬選自Ta、Ti、Nb、V、Hf、Zn、Mo、Si和Al，且其中抗微生物金屬選自Ag、Au、Pt、Pd和Cu。
21.權利要求19的方法，其中，抗微生物金屬是銀且所述的不同材料是氧化銀與捕獲或吸收在基體中的原子或含有氧的分子之一或二者。
22.權利要求14的方法，其中，頂層小于400nm厚，且基層至少25nm厚。
23.權利要求19的方法，其中，頂層厚度介于5至210nm之間，且基層是至少60nm厚。
24.權利要求21的方法，其中，頂層是大約40-160nm厚，且基層是至少大約300nm厚。
25.權利要求14的方法，其中，基層與頂層提供在醫(yī)療用具上。
26.權利要求23的方法，其中，基層與頂層提供在傷口敷料上。
27.一種多層層疊傷口敷料，其中包含由多孔、非粘合性材料形成的面向傷口的第一層；層疊在第一層上的第二層，由吸附性材料形成；層疊在第一和第二層之一或二者上的任選的第三層；第一、第二和任選的第三層之中至少一層是由塑料形成；和第一、第二和任選的第三層通過在敷料上間隔分布的超聲焊點層疊在一起，以便使敷料可以切成一定大小而不造成分層。
28.權利要求27的傷口敷料，其中，第一層包括含有抗微生物金屬的涂層。
29.權利要求27的傷口敷料，其中，第一層包括含有至少一種抗微生物金屬的薄膜，所述的抗微生物金屬為充分無序態(tài)，這樣在與醇或水基電解質接觸時，此薄膜將抗微生物金屬的離子、原子、分子或簇以足以提供局部抗微生物效果的濃度持續(xù)地釋放入醇或水基電解質中。
30.權利要求27的傷口敷料，其中，第一層包括一種多層抗微生物涂層，該涂層包含當用部分反射性、部分光透射性的頂層覆蓋時能夠產生干擾色的部分反射性材料的基層；在所述的基層上形成的頂層，所述的頂層為部分反射的、部分光透射的薄膜，含有至少一種抗微生物金屬且具有產生干擾色的厚度，所述的頂層具有不同于基層的折射指數(shù)，且抗微生物金屬為充分的原子無序態(tài)，這樣在與醇或水基電解質接觸時，該頂層將抗微生物金屬的離子、原子、分子或簇以足以提供局部抗微生物效果的濃度持續(xù)地釋放入醇或水基電解質中。
31.權利要求30的傷口敷料，其中，多層抗微生物涂層是提供在第一和第三層二者上，這樣在傷口敷料的任一面均可查覺顏色變化。
32.權利要求30的傷口敷料，其中，基層中的材料是一種部分反射形式的選自Ag、Au、Pt、Pd、Cu、Ta，Al的金屬或這些金屬之一或多種的合金或化合物。
33.權利要求32的傷口敷料，其中，頂層中的材料選自Ag、Au、Pt、Pd、Ir、Sn、Cu、Sb、Bi，Zn以及這些金屬之一或多種的合金或化合物。
34.權利要求33的傷口敷料，其中，基層中的材料和頂層中的抗微生物金屬是一種部分反射形式的選自Au、Ag、Pt、Pd和Cu的金屬，且它是以充分原子無序態(tài)通過蒸汽沉積形成的，這樣，在與醇或水基電解質接觸時，該頂層將抗微生物金屬的離子、原子、分子或簇以足以提供局部抗微生物效果的濃度持續(xù)地釋放入醇或水基電解質中。
35.權利要求34的傷口敷料，其中，基層和頂層中的金屬是Ag、Pt或Au。
36.權利要求33的傷口敷料，其中，頂層是通過蒸汽沉積法將抗微生物金屬共沉積、依次沉積或反應沉積在帶有不同材料的原子或分子的基體中，在基體中產生原子無序而形成的復合材料薄膜，所述的不同材料選自生物適合的金屬、氧、氮、氫、硼、硫或鹵素，或抗微生物金屬或生物適合的金屬之一或二者的氧化物、氮化物、碳化物、硼化物、鹵化物、硫化物或氫化物。
37.權利要求36的傷口敷料，其中，生物適合的金屬選自Ta、Ti、Nb、V、Hf、Zn、Mo、Si和Al，且其中抗微生物金屬選自Ag、Au、Pt、Pd和Cu。
38.權利要求36的傷口敷料，其中，抗微生物金屬是銀且所述的不同材料是氧化銀與捕獲或吸收在基體中的原子或含有氧的分子之一或二者。
39.權利要求30的傷口敷料，其中，頂層小于400nm厚，且基層至少25nm厚。
40.權利要求34的傷口敷料，其中，頂層厚度介于5至210nm之間，且基層是至少60nm厚。
41.權利要求38的傷口敷料，其中，頂層是大約40-160nm厚，且基層是至少大約300nm厚。
42.權利要求30的傷口敷料，其中，基層與頂層提供在醫(yī)療用具上。
43.權利要求40的傷口敷料，其中，基層與頂層提供在傷口敷料上。
44.權利要求38的傷口敷料，其中，基層中的材料是一種部分反射形式的選自Au、Ag、Pt、Pd和Cu的金屬，且它是以充分原子無序態(tài)通過蒸汽沉積形成的，這樣，在與醇或水基電解質接觸時，頂層將抗微生物金屬的離子、原子、分子或簇以足以提供局部抗微生物效果的濃度持續(xù)地釋放入醇或水基電解質中。
45.權利要求43的傷口敷料，其中，第一和任選的第三層由無紡、多孔、非粘合性高密度聚乙烯材料形成。
46.權利要求45的傷口敷料，其中，第二層由無紡、吸收性人造絲/聚酯材料形成。
全文摘要
本發(fā)明提供一種形成來產生干擾色且因此是一種抗微生物效果指示劑的多層抗微生物材料。該材料包括部分反射性的基層和用來平衡以產生干擾色的部分反射性、部分透射性的頂層。該頂層由原子無序態(tài)抗微生物金屬形成。在與醇或水基電解質接觸時,頂層的溶解與組分變化造成光程變化,這樣產生材料的干擾色的變化。本發(fā)明還提供一種多層疊層傷口敷料。該敷料包括第一和第二層,且優(yōu)選包括第三層。第一和第三層由多孔的、非粘合性材料形成且最優(yōu)選帶有如上的抗微生物涂層。第二層夾在第一與第三層之間,且是由吸收性材料形成。這些層中至少一層是由塑料材料形成。這些層通過在敷料上間隔分布的超聲焊點層疊在一起,可使該敷料切成一定的大小而不分層。
文檔編號A61L15/46GK1250350SQ98803425
公開日2000年4月12日 申請日期1998年2月17日 優(yōu)先權日1997年3月17日
發(fā)明者R·E·伯勒爾, R·J·普雷希特 申請人:韋斯泰姆技術有限公司