專利名稱：新的紅霉素衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明背景本發(fā)明涉及新的用作哺乳動物包括人以及魚和鳥的抗生素和抗原生動物劑及其它應(yīng)用(例如抗癌、動脈粥樣硬化、胃動力降低等)的紅霉素衍生物。本發(fā)明也涉及包含所述新化合物的藥物組合物和通過將所述新化合物給予需要治療的哺乳動物、魚和鳥來治療哺乳動物、魚和鳥的細(xì)菌感染和原生動物感染的方法。
已知，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素可用于治療哺乳動物、魚和鳥的廣譜細(xì)菌感染和原生動物感染。這些抗生素包括各種紅霉素A衍生物如阿齊霉素(azithromycin)，該抗生素可通過商業(yè)渠道獲得并且在美國專利4，474，768和4，517，359中提到，將該兩篇文獻(xiàn)內(nèi)容全部引入本文供參考。在1997年10月29日申請的美國專利申請60/063676(Yong-JinWu)中，在1997年10月29日申請的美國專利申請60/063161(Yong-Jin Wu)中，在1997年8月6日申請的美國專利申請60/054866(HirokoMasamune，Yong-Jin Wu，Takushi Kaneko和Paul R.McGuirk)中，在1997年6月11日申請的美國專利申請60/049980(Brian S.Bronk，Michael A.Letavic，Takushi Kaneko和Bingwei V.Yang)中，在1997年6月11日申請的美國專利申請60/049348(Brian S.Bronk，HengmiaoCheng，E.A.Glaser，Michael A.Letavic，Takushi Kaneko和BingweiV.Yang)中，在1997年7月4日申請的國際申請PCT/GB97/01810(PeterFrancis Leadlay，James Staunton，Jesus Cortes和Michael StephenPacey)中，在1997年7月4日申請的國際申請PCT/GB97/01819(PeterFrancis Leadiay，James Staunton和Jesus Cortes)中，在1998年1月2日申請的美國申請60/070343(Dirlam)中，在1998年1月2日申請的美國申請60/070358(Yong-Jin Wu)和在1998年8月19日申請的美國申請60/097075(Hengmiao Cheng，Michael A，letavic，CarlB.Ziegler，Jason K，Dutra，Brian S.Bronk)中都提到其它大環(huán)內(nèi)酯類化合物，將所有上述文獻(xiàn)內(nèi)容全部引入本文供參考。如下所述，同阿齊和其它大環(huán)內(nèi)酯類抗生素一樣，本發(fā)明新的大環(huán)內(nèi)酯類化合物對各種細(xì)菌感染和原生動物感染具有強(qiáng)活性。本發(fā)明概要本發(fā)明涉及式1化合物或其可藥用鹽， 其中R是α-支鏈C3-C8烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，其中任一基團(tuán)都可以是未取代的或由一個(gè)或多個(gè)羥基取代的；C5-C8環(huán)烷基，其中烷基部分為α-支鏈C2-C5烷基；C3-C8環(huán)烷基或C5-C8環(huán)烯基，其中任一基團(tuán)都可以是未取代的或由甲基或者一個(gè)或多個(gè)羥基或者一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷基或者鹵原子取代的；或3-6元含氧或硫的雜環(huán)，其中所述雜環(huán)可以是飽和的、或者完全或部分不飽和的并且可以是未取代的或由一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷基或鹵原子取代的；或者R是苯基，所述苯基可以是未取代的或由至少一個(gè)選自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷硫基、鹵原子、羥基、三氟甲基和氰基的取代基取代的；或者R可以如下式(a)結(jié)構(gòu) 其中X1是O、S或-CH2-，a、b、c和d各獨(dú)立地選自0-2的整數(shù)并且a+b+c+d≤5；或者R是CH2R24，其中R24是H、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8炔基、在各烷基或烷氧基中包含1-6個(gè)碳原子的烷氧基烷基或烷硫基烷基，其中任一所述烷基、烷氧基、鏈烯基或炔基都可以是未取代的或由一個(gè)或多個(gè)羥基或由一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的；或C3-C8環(huán)烷基或C5-C8環(huán)烯基，其中任一基團(tuán)都可以是未取代的或由甲基或者一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷基或者鹵原子取代的；或3-6元含氧或硫的雜環(huán)，其中所述雜環(huán)可以是飽和的、或者完全或部分不飽和的并且可以是未取代的或由一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷基或鹵原子取代的；或式SR23基，其中R23是C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8炔基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C8環(huán)烯基、苯基或取代的苯基，其中取代基是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或鹵素；或3-6元含氧或硫的雜環(huán)，其中所述雜環(huán)可以是飽和的、或者完全或部分不飽和的并且可以是未取代的或由一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷基或鹵原子取代的；并且R4是H或含不超過18個(gè)碳原子的有機(jī)酸的酰基。
本發(fā)明還涉及式2化合物或其可藥用鹽， 其中R是α-支鏈C3-C8烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，其中任一基團(tuán)都可以是未取代的或由一個(gè)或多個(gè)羥基取代的；C5-C8環(huán)烷基烷基，其中烷基部分為α-支鏈C2-C5烷基；C3-C8環(huán)烷基或C5-C8環(huán)烯基，其中任一基團(tuán)都可以是未取代的或由甲基或者一個(gè)或多個(gè)羥基或者一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷基或者鹵原子取代的；或3-6元含氧或硫的雜環(huán)，其中所述雜環(huán)可以是飽和的、或者完全或部分不飽和的并且可以是未取代的或由一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷基或鹵原子取代的；或者R是苯基，所述苯基可以是未取代的或由至少一個(gè)選自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷硫基、鹵原子、羥基、三氟甲基和氰基的取代基取代的；或者R可以是下述式(a)結(jié)構(gòu) 其中X1是O、S或-CH2-，a、b、c和d各獨(dú)立地選自0-2的整數(shù)并且a+b+c+d≤5；X是-(CR5R6)g-或-NR5-，其中g(shù)是0或1；其中當(dāng)X是-NR5-時(shí)，X和R3可以連接在一起形成-N=CR7R8，或者當(dāng)X是-NR5-時(shí)，X和R3可以連接在一起形成下式雜環(huán) 其中n是選自1-3的整數(shù)，p是選自1-3的整數(shù)，q是0或1，并且R9選自CH2、O、S、C=O、C=S、SO2、-CH=CH-、-CH(OH)CH(OH)-和NH；或者當(dāng)X是-NR5-時(shí)，X和R3一起形成如上所述的雜環(huán)，所述雜環(huán)具有選自下列基團(tuán)的取代基-C(O)OR10、-OR10、C1-C10鏈烷?；Ⅺu素、硝基、氰基、R10、4-10元雜環(huán)、C6-C10芳基、-C(O)NR10R12、-NHC(O)R10、-NHC(O)NR10R11、-NR10R11、-SR10、-S(O)R10、-SO2R10和-SO2NR10R11；或者R是CH2R24，其中R24是H、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8炔基、在各烷基或烷氧基中包含1-6個(gè)碳原子的烷氧基烷基或烷硫基烷基，其中任一所述烷基、烷氧基、鏈烯基或炔基都可以是未取代的或由一個(gè)或多個(gè)羥基或由一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的；或C3-C8環(huán)烷基或C5-C8環(huán)烯基，其中任一基團(tuán)都可以是未取代的或由甲基或者一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷基或者鹵原子取代的；或3-6元含氧或硫的雜環(huán)，其中所述雜環(huán)可以是飽和的、或者完全或部分不飽和的并且可以是未取代的或由一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷基或鹵原子取代的；或式SR23基，其中R23是C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8炔基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C8環(huán)烯基、苯基或取代的苯基，其中取代基是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或鹵素；或3-6元含氧或硫的雜環(huán)，其中所述雜環(huán)可以是飽和的、或者完全或部分不飽和的并且可以是未取代的或由一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷基或鹵原子取代的；R10和R11各獨(dú)立地選自H、C1-C10烷基；或者R3選自H、C(=O)Z、C(=O)OZ、(CR5R6)mZ、C(=O)R7、C(=O)OR7、(CR5R6)mR7、其中m是0-6的整數(shù)；Z是4-10元雜環(huán)或C6-C10芳基、其中所述雜環(huán)和芳基是未取代的或由1-3個(gè)取代基取代的，所述取代基獨(dú)立地選自-C(O)OR10、-OR10、C1-C10鏈烷?；?、鹵素、硝基、氰基、R10、4-10元雜環(huán)、C6-C10芳基、-C(O)NR10R11、-NHC(O)R10、-NHC(O)NR10R11、-NR10R11、-SR10、-S(O)R10、-SO2R10和-SO2NR10R11；R4是H或含不超過18個(gè)碳原子的有機(jī)酸的?；籖5和R6各獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基、鹵素；并且當(dāng)m大于1時(shí)，R5和R6可以各獨(dú)立地變化；并且R7和R8各獨(dú)立地選自H、C1-C18烷基，其中所述烷基的一個(gè)或兩個(gè)碳原子可由選自O(shè)、S和N的雜原子替代，并且可由1-3個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基取代-C(O)OR10、-OR10、C1-C10鏈烷?；Ⅺu素、硝基、氰基、R10、4-10元雜環(huán)、C6-C10芳基、-NR10R11、-C(O)NR10R11、-NHC(O)R10、-NHC(O)NR10R11、-SR10、-S(O)R10、-SO2R10和-SO2NR10R11。
本發(fā)明還涉及式3化合物或其可藥用鹽， 其中R是α-支鏈C3-C8烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，其中任一基團(tuán)都可以是未取代的或由一個(gè)或多個(gè)羥基取代的；C5-C8環(huán)烷基烷基，其中烷基部分為α-支鏈C2-C5烷基；C3-C8環(huán)烷基或C5-C8環(huán)烯基，其中任一基團(tuán)都可以是未取代的或由甲基或者一個(gè)或多個(gè)羥基或者一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷基或者鹵原子取代的；或3-6元含氧或硫的雜環(huán)，其中所述雜環(huán)可以是飽和的、或者完全或部分不飽和的并且可以是未取代的或由一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷基或鹵原子取代的；或者R是苯基，所述苯基可以是未取代的或由至少一個(gè)選自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷硫基、鹵原子、羥基、三氟甲基和氰基的取代基取代的；或者R可以是下述式(a)結(jié)構(gòu) 其中X1是O、S或-CH2-，a、b、c和d各獨(dú)立地選自0-2的整數(shù)并且a+b+c+d≤5；
X是-(CR5R6)g-或-NR5-，其中g(shù)是0或1；其中當(dāng)X是-NR6-時(shí)，X和R3可以連接在一起形成-N=CR7R8，或者其中當(dāng)X是-NR5-時(shí)，X和R3可以連接在一起形成下式雜環(huán) 其中n是選自1-3的整數(shù)，p是選自1-3的整數(shù)，q是0或1，并且R9選自CH2、O、S、C=O、C=S、SO2、-CH=CH-、-CH(OH)CH(OH)-和NH；或者當(dāng)X是-NR5-時(shí)，X和R3一起形成如上所述的雜環(huán)，所述雜環(huán)具有選自下列基團(tuán)的取代基-C(O)OR10、-OR10、C1-C10鏈烷?；Ⅺu素、硝基、氰基、R10、4-10元雜環(huán)、C6-C10芳基、-C(O)NR10R11、-NHC(O)R10、-NHC(O)NR10R11、-NR10R11、-SR10、-S(O)R10、-SO2R10和-SO2NR10R11；或者R是CH2R24，其中R24是H、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8炔基、在各烷基或烷氧基中包含1-6個(gè)碳原子的烷氧基烷基或烷硫基烷基，其中任一所述烷基、烷氧基、鏈烯基或炔基都可以是未取代的或由一個(gè)或多個(gè)羥基或由一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的；或C3-C8環(huán)烷基或C5-C8環(huán)烯基，其中任一基團(tuán)都可以是未取代的或由甲基或者一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷基或者鹵原子取代的；或3-6元含氧或硫的雜環(huán)，其中所述雜環(huán)可以是飽和的、或者完全或部分不飽和的并且可以是未取代的或由一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷基或鹵原子取代的；或式SR23基，其中R23是C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8炔基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C8環(huán)烯基、苯基或取代的苯基，其中取代基是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或鹵素；或3-6元含氧或硫的雜環(huán)，其中所述雜環(huán)可以是飽和的、或者完全或部分不飽和的并且可以是未取代的或由一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷基或鹵原子取代的；R10和R11各獨(dú)立地選自H、C1-C10烷基；或者R3選自H、C(=O)Z、C(=O)OZ、(CR5R6)mZ、C(=O)R7、C(=O)OR7、(CR5R6)mR7、其中m是0-6的整數(shù)；
Z是4-10元雜環(huán)或C6-C10芳基，其中所述雜環(huán)和芳基是未取代的或由1-3個(gè)取代基取代的，所述取代基獨(dú)立地選自-C(O)OR10、-OR10、C1-C10鏈烷?；?、鹵素、硝基、氰基、R10、4-10元雜環(huán)、C6-C10芳基、-C(O)NR10R11、-NHC(O)R10、-NHC(O)NR10R11、-NR10R11、-SR10、-S(O)R10、-SO2R10和-SO2NR10R11；R4是H或含不超過18個(gè)碳原子的有機(jī)酸的?；?；R5和R6各獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基、鹵素；并且當(dāng)m大于1時(shí)，R5和R6可以各獨(dú)立地變化；其中C9和和連接C9的氮之間的鍵是單鍵，R1和R2可以與它們所連接氮原子一起形成-N=CR7R8，或者R1和R2可以與它們所連接氮原子一起形成下式雜環(huán) 其中n是選自1-3的整數(shù)，p是選自1-3的整數(shù)，q是0或1，并且R9選自CH2、O、S、C=O、C=S、SO2、-CH=CH-、-CH(OH)CH(OH)-和NH；或者X和R3一起形成如上所述的雜環(huán)，所述雜環(huán)具有選自下列基團(tuán)的取代基-C(O)OR10、-OR10、C1-C10鏈烷?；?、鹵素、硝基、氰基、R10、4-10元雜環(huán)、C6-C10芳基、-C(O)NR10R11、-NHC(O)R10、-NHC(O)NR10R11、-NR10R11、-SR10、-S(O)R10、-SO2R10和-SO2NR10R11；并且R1、R2、R7和R8獨(dú)立地選自H、C1-C12烷基，其中所述烷基的一個(gè)或兩個(gè)碳原子可由選自O(shè)、S和N的雜原子替代，并且可由1-3個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基取代-C(O)OR10、-OR10、C1-C10鏈烷?；Ⅺu素、硝基、氰基、R10、4-10元雜環(huán)、C6-C10芳基、-C(O)NR10R11、-NHC(O)R10、-NHC(O)NR10R11、-NR10R11、-SR10、-S(O)R10、-SO2R10和-SO2NR10R11；其中C9和和連接C9的氮之間的鍵是雙鍵，R1不存在，R2是OR7，其中R7如上定義。
本發(fā)明還涉及式4化合物或其可藥用鹽， 其中R是α-支鏈C3-C8烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，其中任一基團(tuán)都可以是未取代的或由一個(gè)或多個(gè)羥基取代的；C5-C8環(huán)烷基烷基，其中烷基部分為α-支鏈C2-C5烷基；C3-C8環(huán)烷基或C5-C8環(huán)烯基，其中任一基團(tuán)都可以是未取代的或由甲基或者一個(gè)或多個(gè)羥基或者一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷基或者鹵原子取代的；或3-6元含氧或硫的雜環(huán)，其中所述雜環(huán)可以是飽和的、或者完全或部分不飽和的并且可以是未取代的或由一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷基或鹵原子取代的；或者R是苯基，所述苯基可以是未取代的或由至少一個(gè)選自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷硫基、鹵原子、羥基、三氟甲基和氰基的取代基取代的；或者R可以是下述式(a)結(jié)構(gòu) 其中X1是O、S或-CH2-，a、b、c和d各獨(dú)立地選自0-2的整數(shù)并且a+b+c+d≤5；或者R是CH2R24，其中R24是H、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8炔基、在各烷基或烷氧基中包含1-6個(gè)碳原子的烷氧基烷基或烷硫基烷基，其中任一所述烷基、烷氧基、鏈烯基或炔基都可以是未取代的或由一個(gè)或多個(gè)羥基或由一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的；或C3-C8環(huán)烷基或C5-C8環(huán)烯基，其中任一基團(tuán)都可以是未取代的或由甲基或者一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷基或者鹵原子取代的；或3-6元含氧或硫的雜環(huán)，其中所述雜環(huán)可以是飽和的、或者完全或部分不飽和的并且可以是未取代的或由一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷基或鹵原子取代的；或式SR23基，其中R23是C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8炔基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C8環(huán)烯基、苯基或取代的苯基，其中取代基是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或鹵素；或3-6元含氧或硫的雜環(huán)，其中所述雜環(huán)可以是飽和的、或者完全或部分不飽和的并且可以是未取代的或由一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷基或鹵原子取代的；R3、R2、R7和R8獨(dú)立地選自H、C1-C18烷基，其中所述烷基的一個(gè)或兩個(gè)碳原子可由選自O(shè)、S和N的雜原子替代，并且可由1-3個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基取代-C(O)OR10、-OR10、C1-C10鏈烷?；?、鹵素、硝基、氰基、R10、4-10元雜環(huán)、C6-C10芳基、-C(O)NR10R11、-NHC(O)R10、-NHC(O)NR10R11、-NR10R11、-SR10、-S(O)R10、-SO2R10和-SO2NR10R11；并且R10和R11獨(dú)立地選自H、C1-C18烷基；并且R4是H或含不超過18個(gè)碳原子的有機(jī)酸的?；?。
本發(fā)明還涉及式5化合物或其可藥用鹽， 其中R是α-支鏈C3-C8烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，其中任一基團(tuán)都可以是未取代的或由一個(gè)或多個(gè)羥基取代的；C5-C8環(huán)烷基烷基，其中烷基部分為α-支鏈C2-C5烷基；C3-C8環(huán)烷基或C5-C8環(huán)烯基，其中任一基團(tuán)都可以是未取代的或由甲基或者一個(gè)或多個(gè)羥基或者一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷基或者鹵原子取代的；或3-6元含氧或硫的雜環(huán)，其中所述雜環(huán)可以是飽和的、或者完全或部分不飽和的并且可以是未取代的或由一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷基或鹵原子取代的；或者R是苯基，所述苯基可以是未取代的或由至少一個(gè)選自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷硫基、鹵原子、羥基、三氟甲基和氰基的取代基取代的；或者R可以是下述式(a)結(jié)構(gòu) 其中X1是O、S或-CH2-，a、b、c和d各獨(dú)立地選自0-2的整數(shù)并且a+b+c+d≤5；或者R是CH2R24，其中R24是H、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8炔基、在各烷基或烷氧基中包含1-6個(gè)碳原子的烷氧基烷基或烷硫基烷基，其中任一所述烷基、烷氧基、鏈烯基或炔基都可以是未取代的或由一個(gè)或多個(gè)羥基或由一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的；或C3-C8環(huán)烷基或C5-C8環(huán)烯基，其中任一基團(tuán)都可以是未取代的或由甲基或者一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷基或者鹵原子取代的；或3-6元含氧或硫的雜環(huán)，其中所述雜環(huán)可以是飽和的、或者完全或部分不飽和的并且可以是未取代的或由一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷基或鹵原子取代的；或式SR23基，其中R23是C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8炔基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C8環(huán)烯基、苯基或取代的苯基，其中取代基是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或鹵素；或3-6元含氧或硫的雜環(huán)，其中所述雜環(huán)可以是飽和的、或者完全或部分不飽和的并且可以是未取代的或由一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷基或鹵原子取代的；R10和R11各獨(dú)立地選自H、C1-C10烷基；R3選自H、C(=O)Z、C(=O)OZ、(CR5R6)mZ、C(=O)R7、C(=O)OR7、(CR5R6)mR7、其中m是0-6的整數(shù)；Z是4-10元雜環(huán)或C6-C10芳基、其中所述雜環(huán)和芳基是未取代的或由1-3個(gè)取代基取代的，所述取代基獨(dú)立地選自-C(O)OR10、-OR10、C1-C10鏈烷酰基、鹵素、硝基、氰基、R10、4-10元雜環(huán)、C6-C10芳基、-C(O)NR10R11、-NHC(O)R10、-NHC(O)NR10R11、-NR10R11、-SR10、-S(O)R10、-SO2R10和-SO2NR10R11；R5和R6各獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基、鹵素；并且當(dāng)m大于1時(shí)，R5和R6可以各獨(dú)立地變化；R2、R7和R8各獨(dú)立地選自H、C1-C18烷基，其中所述烷基的一個(gè)或兩個(gè)碳原子可由選自O(shè)、S和N的雜原子替代，并且可由1-3個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基取代-C(O)OR10、-OR10、C1-C10鏈烷酰基、鹵素、硝基、氰基、R10、4-10元雜環(huán)、C6-C10芳基、-C(O)NR10R11、-NHC(O)R10、-NHC(O)NR10R11、-NR10R11、-SR10、-S(O)R10、-SO2R10和-SO2NR10R11；并且R4是H或含不超過18個(gè)碳原子的有機(jī)酸的?；?。
優(yōu)選的式1化合物包括選自下列的化合物式1化合物，其中R是Me并且R4是H；式1化合物，其中R是正丁基并且R4是H；式1化合物，其中R是MeS并且R4是H；式1化合物，其中R是EtS并且R4是H；式1化合物，其中R是環(huán)丙基并且R4是H；式1化合物，其中R是環(huán)丁基并且R4是H；式1化合物，其中R是環(huán)戊基并且R4是H；和式1化合物，其中R是環(huán)己基并且R4是H。
優(yōu)選的式2化合物包括選自下列的化合物式2化合物，其中R是Me，R4是H，X是NH并且R3是3-喹啉-4-基-丙基；式2化合物，其中R是Me，R4是H，X是CH2并且R3是3-喹啉-4-基-丙基；式2化合物，其中R是Me，R4是H，X是NH并且R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基；式2化合物，其中R是Me，R4是H，X是CH2并且R3是3-4(-苯基-咪唑-1-基)-丙基；式2化合物，其中R是Me，R4是H，X是NH并且R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基；式2化合物，其中R是Me，R4是H，X是CH2并且R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基；式2化合物，其中R是正丁基，R4是H，X是NH并且R3是3-喹啉-4-基-丙基；式2化合物，其中R是正丁基，R4是H，X是CH2并且R3是3-喹啉-4-基-丙基；式2化合物，其中R是正丁基，R4是H，X是NH并且R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基；式2化合物，其中R是正丁基，R4是H，X是CH2并且R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基；式2化合物，其中R是正丁基，R4是H，X是NH并且R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基；式2化合物，其中R是正丁基，R4是H，X是CH2并且R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基；式2化合物，其中R是MeS，R4是H，X是NH并且R3是3-喹啉-4-基-丙基；
式2化合物，其中R是MeS，R4是H，X是CH2并且R3是3-喹啉-4-基-丙基；式2化合物，其中R是MeS，R4是H，X是NH并且R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基；式2化合物，其中R是MeS，R4是H，X是CH2并且R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基；式2化合物，其中R是MeS，R4是H，X是NH并且R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基；式2化合物，其中R是MeS，R4是H，X是CH2并且R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基；式2化合物，其中R是EtS，R4是H，X是NH并且R3是3-喹啉-4-基-丙基；式2化合物，其中R是EtS，R4是H，X是CH2并且R3是3-喹啉-4-基-丙基；式2化合物，其中R是EtS，R4是H，X是NH并且R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基；式2化合物，其中R是EtS，R4是H，X是CH2并且R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基；式2化合物，其中R是EtS，R4是H，X是NH并且R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基；式2化合物，其中R是EtS，R4是H，X是CH2并且R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基；式2化合物，其中R是環(huán)丙基，R4是H，X是NH并且R3是3-喹啉-4-基-丙基；式2化合物，其中R是環(huán)丙基，R4是H，X是CH2并且R3是3-喹啉-4-基-丙基；式2化合物，其中R是環(huán)丙基，R4是H，X是NH并且R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基；式2化合物，其中R是環(huán)丙基，R4是H，X是CH2并且R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基；式2化合物，其中R是環(huán)丙基，R4是H，X是NH并且R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基；式2化合物，其中R是環(huán)丙基，R4是H，X是CH2并且R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基；式2化合物，其中R是環(huán)丁基，R4是H，X是NH并且R3是3-喹啉-4-基-丙基；式2化合物，其中R是環(huán)丁基，R4是H，X是CH2并且R3是3-喹啉-4-基-丙基；式2化合物，其中R是環(huán)丁基，R4是H，X是NH并且R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基；式2化合物，其中R是環(huán)丁基，R4是H，X是CH2并且R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基；式2化合物，其中R是環(huán)丁基，R4是H，X是NH并且R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基；式2化合物，其中R是環(huán)丁基，R4是H，X是CH2并且R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基；式2化合物，其中R是環(huán)戊基，R4是H，X是NH并且R3是3-喹啉-4-基-丙基；式2化合物，其中R是環(huán)戊基，R4是H，X是CH2并且R3是3-喹啉-4-基-丙基；式2化合物，其中R是環(huán)戊基，R4是H，X是NH并且R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基；式2化合物，其中R是環(huán)戊基，R4是H，X是CH2并且R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基；式2化合物，其中R是環(huán)戊基，R4是H，X是NH并且R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基；式2化合物，其中R是環(huán)戊基，R4是H，X是CH2并且R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基；
式2化合物，其中R是環(huán)己基，R4是H，X是NH并且R3是3-喹啉-4-基-丙基；式2化合物，其中R是環(huán)己基，R4是H，X是CH2并且R3是3-喹啉-4-基-丙基；式2化合物，其中R是環(huán)己基，R4是H，X是NH并且R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基；式2化合物，其中R是環(huán)己基，R4是H，X是CH2并且R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基；式2化合物，其中R是環(huán)己基，R4是H，X是NH并且R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基；式2化合物，其中R是環(huán)己基，R4是H，X是CH2并且R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基。
優(yōu)選的式3化合物包括選自下列的化合物式3化合物，其中R是Me，R4是H，X是NH，R3是3-喹啉-4-基-丙基并且R2是OMe；式3化合物，其中R是Me，R4是H，X是NH，R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基并且R2是OMe；式3化合物，其中R是Me，R4是H，X是NH，R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基并且R2是OMe；式3化合物，其中R是正丁基，R4是H，X是NH，R3是3-喹啉-4-基-丙基并且R2是OMe；式3化合物，其中R是正丁基，R4是H，X是NH，R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基并且R2是OMe；式3化合物，其中R是正丁基，R4是H，X是NH，R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基并且R2是OMe；式3化合物，其中R是MeS，R4是H，X是NH，R3是3-喹啉-4-基-丙基并且R2是OMe；式3化合物，其中R是MeS，R4是H，X是NH，R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基并且R2是OMe；式3化合物，其中R是MeS，R4是H，X是NH，R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基并且R2是OMe；式3化合物，其中R是EtS，R4是H，X是NH，R3是3-喹啉-4-基-丙基并且R2是OMe；式3化合物，其中R是EtS，R4是H，X是NH，R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基并且R2是OMe；式3化合物，其中R是EtS，R4是H，X是NH，R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基并且R2是OMe；式3化合物，其中R是環(huán)丙基，R4是H，X是NH，R3是3-喹啉-4-基-丙基并且R2是OMe；式3化合物，其中R是環(huán)丙基，R4是H，X是NH，R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基并且R2是OMe；式3化合物，其中R是環(huán)丙基，R4是H，X是NH，R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基并且R2是OMe；式3化合物，其中R是環(huán)丁基，R4是H，X是NH，R3是3-喹啉-4-基-丙基并且R2是OMe；式3化合物，其中R是環(huán)丁基，R4是H，X是NH，R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基并且R2是OMe；式3化合物，其中R是環(huán)丁基，R4是H，X是NH，R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基并且R2是OMe；式3化合物，其中R是環(huán)戊基，R4是H，X是NH，R3是3-喹啉-4-基-丙基并且R2是OMe；式3化合物，其中R是環(huán)戊基，R4是H，X是NH，R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基并且R2是OMe；式3化合物，其中R是環(huán)戊基，R4是H，X是NH，R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基并且R2是OMe；式3化合物，其中R是環(huán)己基，R4是H，X是NH，R3是3-喹啉-4-基-丙基并且R2是OMe；
式3化合物，其中R是環(huán)己基，R4是H，X是NH，R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基并且R2是OMe；式3化合物，其中R是環(huán)己基，R4是H，X是NH，R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基并且R2是OMe。
其它優(yōu)選的在C-9和連接C-9的氮之間的鍵為單鍵的式3化合物包括下列化合物式3化合物，其中R4是H，X是NH，R3是3-喹啉-4-基-丙基；R1是H并且R2是Me、Et或n-Pr；式3化合物，其中R是Me，R4是H，X是NH，R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基；并且R1是H并且R2是Me、Et或n-Pr；式3化合物，其中R是Me，R4是H，X是NH，R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基；R1是H并且R2是Me、Et或n-Pr；式3化合物，其中R是正丁基，R4是H，X是NH，R3是3-喹啉-4-基-丙基；R1是H并且R2是Me、Et或n-Pr；式3化合物，其中R是正丁基，R4是H，X是NH，R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基；R1是H并且R2是Me、Et或n-Pr；式3化合物，其中R是正丁基，R4是H，X是NH，R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基；R1是H并且R2是Me、Et或n-Pr；式3化合物，其中R是MeS，R4是H，X是NH，R3是3-喹啉-4-基-丙基；R1是H并且R2是Me、Et或n-Pr；式3化合物，其中R是MeS，R4是H，X是NH，R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基；R1是H并且R2是Me、Et或n-Pr；式3化合物，其中R是MeS，R4是H，X是NH，R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基；R1是H并且R2是Me、Et或n-Pr；式3化合物，其中R是EtS，R4是H，X是NH，R3是3-喹啉-4-基-丙基；R1是H并且R2是Me、Et或n-Pr；式3化合物，其中R是EtS，R4是H，X是NH，R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基；R1是H并且R2是Me、Et或n-Pr；
式3化合物，其中R是EtS，R4是H，X是NH，R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基；R1是H并且R2是Me、Et或n-Pr；式3化合物，其中R是環(huán)丙基，R4是H，X是NH，R3是3-喹啉-4-基-丙基；R1是H并且R2是Me、Et或n-Pr；式3化合物，其中R是環(huán)丙基，R4是H，X是NH，R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基；R1是H并且R2是Me、Et或n-Pr；式3化合物，其中R是環(huán)丙基，R4是H，X是NH，R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基；R1是H并且R2是Me、Et或n-Pr；式3化合物，其中R是環(huán)丁基，R4是H，X是NH，R3是3-喹啉-4-基-丙基；R1是H并且R2是Me、Et或n-Pr；式3化合物，其中R是環(huán)丁基，R4是H，X是NH，R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基；R1是H并且R2是Me、Et或n-Pr；式3化合物，其中R是環(huán)丁基，R4是H，X是NH，R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基；R1是H并且R2是Me、Et或n-Pr；式3化合物，其中R是環(huán)戊基，R4是H，X是NH，R3是3-喹啉-4-基-丙基；R1是H并且R2是Me、Et或n-Pr；式3化合物，其中R是環(huán)戊基，R4是H，X是NH，R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基；R1是H并且R2是Me、Et或n-Pr；式3化合物，其中R是環(huán)戊基，R4是H，X是NH，R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基；R1是H并且R2是Me、Et或n-Pr；式3化合物，其中R是環(huán)己基，R4是H，X是NH，R3是3-喹啉-4-基-丙基；R1是H并且R2是Me、Et或n-Pr；式3化合物，其中R是環(huán)己基，R4是H，X是NH，R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基；R1是H并且R2是Me、Et或n-Pr；式3化合物，其中R是環(huán)己基，R4是H，X是NH并且R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基；R1是H并且R2是Me、Et或n-Pr。
優(yōu)選的式5化合物包括那些選自下列的化合物式5化合物，其中R是Me，R4是H，R3是3-喹啉-4-基-丙基，R7是H，R8是H，并且R2是H、Me或Et；式5化合物，其中R是Me，R4是H，R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基，R7是H，R8是H，并且R2是H、Me或Et；式5化合物，其中R是Me，R4是H，R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基，R7是H，R8是H，并且R2是H、Me或Et；式5化合物，其中R是正丁基，R4是H，R3是3-喹啉-4-基-丙基，R7是H，R8是H，并且R2是H、Me或Et；式5化合物，其中R是正丁基，R4是H，R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基，R7是H，R8是H，并且R2是H、Me或Et；式5化合物，其中R是正丁基，R4是H，R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基，R7是H，R8是H，并且R2是H、Me或Et；式5化合物，其中R是MeS，R4是H，R3是3-喹啉-4-基-丙基，R7是H，R8是H，并且R2是H、Me或Et；式5化合物，其中R是MeS，R4是H，R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基，R7是H，R8是H，并且R2是H、Me或Et；式5化合物，其中R是MeS，R4是H，R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基，R7是H，R8是H，并且R2是H、Me或Et；式5化合物，其中R是EtS，R4是H，R3是3-喹啉-4-基-丙基，R7是H，R8是H，并且R2是H、Me或Et；式5化合物，其中R是EtS，R4是H，R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基，R7是H，R8是H，并且R2是H、Me或Et；式5化合物，其中R是EtS，R4是H，R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基，R7是H，R8是H，并且R2是H、Me或Et；式5化合物，其中R是環(huán)丙基，R4是H，R3是3-喹啉-4-基-丙基，R7是H，R8是H，并且R2是H、Me或Et；式5化合物，其中R是環(huán)丙基，R4是H，R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基，R7是H，R8是H，并且R2是H、Me或Et；式5化合物，其中R是環(huán)丙基，R4是H，R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基，R7是H，R8是H，并且R2是H、Me或Et；
式5化合物，其中R是環(huán)丁基，R4是H，R3是3-喹啉-4-基-丙基R7是H，R8是H，并且R2是H、Me或Et；式5化合物，其中R是環(huán)丁基，R4是H，R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基，R7是H，R8是H，并且R2是H、Me或Et；式5化合物，其中R是環(huán)丁基，R4是H，R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基，R7是H，R8是H，并且R2是H、Me或Et；式5化合物，其中R是環(huán)戊基，R4是H，R3是3-喹啉-4-基-丙基，R7是H，R8是H，并且R2是H，Me或Et；式5化合物，其中R是環(huán)戊基，R4是H，R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基，R7是H，R8是H，并且R2是H、Me或Et；式5化合物，其中R是環(huán)戊基，R4是H，R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基，R7是H，R8是H，并且R2是H、Me或Et；式5化合物，其中R是環(huán)己基，R4是H，R3是3-喹啉-4-基-丙基，R7是H，R8是H，并且R2是H、Me或Et；式5化合物，其中R是環(huán)己基，R4是H，R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基，R7是H，R8是H，并且R2是H、Me或Et；和式5化合物，其中R是環(huán)己基，R4是H，R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基，R7是H，R8是H，并且R2是H、Me或Et。
本發(fā)明也涉及治療哺乳動物、魚或鳥的細(xì)菌感染或原生動物感染的藥物組合物，所述組合物包含治療有效量的式1、2、3、4或5化合物或其可藥用鹽，和可藥用載體。
本發(fā)明也涉及治療哺乳動物、魚或鳥的細(xì)菌感染或原生動物感染的方法，所述方法包括給予所述哺乳動物、魚或鳥治療有效量的式1、2、3、4或5化合物或其可藥用鹽。
本發(fā)明也涉及制備式1化合物或其可藥用鹽的方法， 其中R是α-支鏈C3-C8烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，其中任一基團(tuán)都可以是未取代的或由一個(gè)或多個(gè)羥基取代的；C5-C8環(huán)烷基，其中烷基部分為α-支鏈C2-C5烷基；C3-C8環(huán)烷基或C5-C8環(huán)烯基，其中任一基團(tuán)都可以是未取代的或由甲基或者一個(gè)或多個(gè)羥基或者一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷基或者鹵原子取代的；或3-6元含氧或硫的雜環(huán)，其中所述雜環(huán)可以是飽和的、或者完全或部分不飽和的并且可以是未取代的或由一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷基或鹵原子取代的；或者R是苯基，所述苯基可以是未取代的或由至少一個(gè)選自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷硫基、鹵原子、羥基、三氟甲基和氰基的取代基取代的；或者R可以如下式(a)結(jié)構(gòu) 其中X1是O、S或-CH2-，a、b、c和d各獨(dú)立地選自0-2的整數(shù)并且a+b+c+d≤5；及R4是H或含不超過18個(gè)碳原子的有機(jī)酸的?；龇椒òㄓ盟庠噭┨幚硎?2化合物， 其中R和R4如式1中定義。
本發(fā)明還涉及制備式23化合物的方法 其中R、R3、R4和R5如式2中定義并且式2中的X為-NR5，所述方法包括用烷基化試劑處理式式24化合物， 其中R和R4如式2中定義。
本發(fā)明還涉及制備式25化合物的方法 其中R、R3、R4、R5和R6如式2中定義并且式2中的X為-(CR5R6)g-，所述方法包括用式R3-C(R5R6)g-NH2化合物處理式18化合物，其中g(shù)為0或1并且R3、R5和R6如式2中定義， 其中R如式2中定義。
本發(fā)明還涉及制備式24化合物的方法 其中R和R4如式2中定義，所述方法包括用NH2NH2處理式18化合物， 其中R如式2中定義。
本發(fā)明還涉及制備式18化合物的方法 其中R如式2中定義，所述方法包括用羰基二咪唑處理式17化合物， 其中R如式2中定義。
本發(fā)明還涉及制備式17化合物的方法 其中R如式2中定義，所述方法包括用堿處理式16化合物， 其中R如式2中定義。
本發(fā)明還涉及制備式16化合物的方法 其中R如式2中定義，所述方法包括用氧化劑處理式15化合物， 其中R如式2中定義。
本發(fā)明還涉及制備式15化合物的方法 其中R如式2中定義，所述方法包括用酸處理式14化合物， 其中R如式2中定義。
本發(fā)明還涉及制備式14化合物的方法 其中R如式2中定義，
所述方法包括用異氰酸三氯甲酯、乙二醇碳酸酯或羰基二咪唑處理式13化合物， 其中R如式2中定義。
本發(fā)明還涉及制備式13化合物的方法 其中R如式2中定義，所述方法包括用?；瘎┨幚硎?2化合物， 其中R如式2中定義。
本發(fā)明還涉及式1化合物或其可藥用鹽， 其中R是α-支鏈C3-C8烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，其中任一基團(tuán)都可以是未取代的或由一個(gè)或多個(gè)羥基取代的；C5-C8環(huán)烷基，其中烷基部分為α-支鏈C2-C5烷基；C3-C8環(huán)烷基或C5-C8環(huán)烯基，其中任一基團(tuán)都可以是未取代的或由甲基或者一個(gè)或多個(gè)羥基或者一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷基或者鹵原子取代的；或3-6元含氧或硫的雜環(huán)，其中所述雜環(huán)可以是飽和的、或者完全或部分不飽和的并且可以是未取代的或由一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷基或鹵原子取代的；或者R是苯基，所述苯基可以是未取代的或由至少一個(gè)選自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷硫基、鹵原子、羥基、三氟甲基和氰基的取代基取代的；或者R可以如下式(a)結(jié)構(gòu) 其中X1是O、S或-CH2-，a、b、c和d各獨(dú)立地選自0-2的整數(shù)并且a+b+c+d≤5；或者R是CH2R24，其中R24是H、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8炔基、在各烷基或烷氧基中包含1-6個(gè)碳原子的烷氧基烷基或烷硫基烷基，其中任一所述烷基、烷氧基、鏈烯基或炔基都可以是未取代的或由一個(gè)或多個(gè)羥基或由一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的；或C3-C8環(huán)烷基或C5-C8環(huán)烯基，其中任一基團(tuán)都可以是未取代的或由甲基或者一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷基或者鹵原子取代的；或3-6元含氧或硫的雜環(huán)，其中所述雜環(huán)可以是飽和的、或者完全或部分不飽和的并且可以是未取代的或由一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷基或鹵原子取代的；或式SR23基，其中R23是C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8炔基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C8環(huán)烯基、苯基或取代的苯基，其中所述取代基是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或鹵素；或3-6元含氧或硫的雜環(huán)，其中所述雜環(huán)可以是飽和的、或者完全或部分不飽和的并且可以是未取代的或由一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷基或鹵原子取代的；并且R4是H或含不超過18個(gè)碳原子的有機(jī)酸的?；?。
本發(fā)明還涉及式2化合物或其可藥用鹽， 其中
R是α-支鏈C3-C8烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，其中任一基團(tuán)都可以是未取代的或由一個(gè)或多個(gè)羥基取代的；C5-C8環(huán)烷基烷基，其中烷基部分為α-支鏈C2-C5烷基；C3-C8環(huán)烷基或C5-C8環(huán)烯基，其中任一基團(tuán)都可以是未取代的或由甲基或者一個(gè)或多個(gè)羥基或者一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷基或者鹵原子取代的；或3-6元含氧或硫的雜環(huán)，其中所述雜環(huán)可以是飽和的、或者完全或部分不飽和的并且可以是未取代的或由一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷基或鹵原子取代的；或者R是苯基，所述苯基可以是未取代的或由至少一個(gè)選自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷硫基、鹵原子、羥基、三氟甲基和氰基的取代基取代的；或者R可以是下述式(a)結(jié)構(gòu) 其中X1是O、S或-CH2-，a、b、c和d各獨(dú)立地選自0-2的整數(shù)并且a+b+c+d≤5；X是-(CR5R6)g-或-NR5-，其中g(shù)是0或1；其中當(dāng)X是-NR5-時(shí)，X和R3可以連接在一起形成-N=CR7R8，或者當(dāng)X是-NR5-時(shí)，X和R3可以連接在一起形成下式雜環(huán) 其中n是選自1-3的整數(shù)，p是選自1-3的整數(shù)，q是0或1,并且R9選自CH2、O、S、C=O、C=S、SO2、-CH=CH-、-CH(OH)CH(OH)-和NH；或者當(dāng)X是-NR5-時(shí)，X和R3一起形成如上所述的雜環(huán)，所述雜環(huán)具有選自下列基團(tuán)的取代基-C(O)OR10、-OR10、C1-C10鏈烷酰基、鹵素、硝基、氰基、R10、4-10元雜環(huán)、C6-C10芳基、-C(O)NR10R12、-NHC(O)R10、-NHC(O)NR10R11、-NR10R11、-SR10、-S(O)R10、-SO2R10和-SO2NR10R11；
或者R是CH2R24，其中R24是H、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8炔基、在各烷基或烷氧基中包含1-6個(gè)碳原子的烷氧基烷基或烷硫基烷基，其中任一所述烷基、烷氧基、鏈烯基或炔基都可以是未取代的或由一個(gè)或多個(gè)羥基或由一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的；或C3-C8環(huán)烷基或C5-C8環(huán)烯基，其中任一基團(tuán)都可以是未取代的或由甲基或者一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷基或者鹵原子取代的；或3-6元含氧或硫的雜環(huán)，其中所述雜環(huán)可以是飽和的、或者完全或部分不飽和的并且可以是未取代的或由一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷基或鹵原子取代的；或式SR23基，其中R23是C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8炔基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C8環(huán)烯基、苯基或取代的苯基，其中所述取代基是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或鹵素；或3-6元含氧或硫的雜環(huán)，其中所述雜環(huán)可以是飽和的、或者完全或部分不飽和的并且可以是未取代的或由一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷基或鹵原子取代的；R10和R11各獨(dú)立地選自H、C1-C10烷基；或者R3選自H、C(=O)Z、C(=O)OZ、(CR5R6)mZ、C(=O)R7、C(=O)OR7、(CR5R6)mR7、其中m是0-6的整數(shù)；Z是4-10元雜環(huán)或C6-C10芳基、其中所述雜環(huán)和芳基是未取代的或由1-3個(gè)取代基取代的，所述取代基獨(dú)立地選自-C(O)OR10、-OR10、C1-C10鏈烷?；Ⅺu素、硝基、氰基、R10、4-10元雜環(huán)、C6-C10芳基、-C(O)NR10R11、-NHC(O)R10、-NHC(O)NR10R11、-NR10R11、-SR10、-S(O)R10、-SO2R10和-SO2NR10R11；R4是H或含不超過18個(gè)碳原子的有機(jī)酸的?；?；R5和R6各獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基、鹵素；并且當(dāng)m大于1時(shí)，R5和R6可以各獨(dú)立地變化；并且R7和R8各獨(dú)立地選自H、C1-C18烷基，其中所述烷基的一個(gè)或兩個(gè)碳原子可由選自O(shè)、S和N的雜原子替代，并且可由1-3個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基取代-C(O)OR10、-OR10、C1-C10鏈烷酰基、鹵素、硝基、氰基、R10、4-10元雜環(huán)、C6-C10芳基、-NR10R11、-C(O)NR10R11、-NHC(O)R10、-NHC(O)NR10R11、-SR10、-S(O)R10、-SO2R10和-SO2NR10R11。
本發(fā)明還涉及式3化合物或其可藥用鹽， 其中R是α-支鏈C3-C8烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，其中任一基團(tuán)都可以是未取代的或由一個(gè)或多個(gè)羥基取代的；C5-C8環(huán)烷基烷基，其中烷基部分為α-支鏈C2-C5烷基；C3-C8環(huán)烷基或C5-C8環(huán)烯基，其中任一基團(tuán)都可以是未取代的或由甲基或者一個(gè)或多個(gè)羥基或者一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷基或者鹵原子取代的；或3-6元含氧或硫的雜環(huán)，其中所述雜環(huán)可以是飽和的、或者完全或部分不飽和的并且可以是未取代的或由一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷基或鹵原子取代的；或者R是苯基，所述苯基可以是未取代的或由至少一個(gè)選自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷硫基、鹵原子、羥基、三氟甲基和氰基的取代基取代的；或者R可以是下述式(a)結(jié)構(gòu) 其中X1是O、S或-CH2-，a、b、c和d各獨(dú)立地選自0-2的整數(shù)并且a+b+c+d≤5；X是-(CR5R6)g-或-NR5-，其中g(shù)是0或1；
其中當(dāng)X是-NR5-時(shí)，X和R3可以連接在一起形成-N=CR7R8，或者其中當(dāng)X是-NR5-時(shí)，X和R3可以連接在一起形成下式雜環(huán) 其中n是選自1-3的整數(shù)，p是選自1-3的整數(shù)，q是0或1，并且R9選自CH2、O、S、C=O、C=S、SO2、-CH=CH-、-CH(OH)CH(OH)-和NH；或者當(dāng)X是-NR5-時(shí)，X和R3一起形成如上所述的雜環(huán)，所述雜環(huán)具有選自下列基團(tuán)的取代基-C(O)OR10、-OR10、C1-C10鏈烷?；Ⅺu素、硝基、氰基、R10、4-10元雜環(huán)、C6-C10芳基、-C(O)NR10R11、-NHC(O)R10、-NHC(O)NR10R11、-NR10R11、-SR10、-S(O)R10、-SO2R10和-SO2NR10R11；或者R是CH2R24，其中R24是H、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8炔基、在各烷基或烷氧基中包含1-6個(gè)碳原子的烷氧基烷基或烷硫基烷基，其中任一所述烷基、烷氧基、鏈烯基或炔基都可以是未取代的或由一個(gè)或多個(gè)羥基或由一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的；或C3-C8環(huán)烷基或C5-C8環(huán)烯基，其中任一基團(tuán)都可以是未取代的或由甲基或者一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷基或者鹵原子取代的；或3-6元含氧或硫的雜環(huán)，其中所述雜環(huán)可以是飽和的、或者完全或部分不飽和的并且可以是未取代的或由一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷基或鹵原子取代的；或式SR23基，其中R23是C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8炔基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C8環(huán)烯基、苯基或取代的苯基，其中取代基是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或鹵素；或3-6元含氧或硫的雜環(huán)，其中所述雜環(huán)可以是飽和的、或者完全或部分不飽和的并且可以是未取代的或由一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷基或鹵原子取代的；R10和R11各獨(dú)立地選自H、C1-C10烷基；或者R3選自H、C(=O)Z、C(=O)OZ、(CR5R6)mZ、C(=O)R7、C(=O)OR7、(CR5R6)mR7、其中m是0-6的整數(shù)；Z是4-10元雜環(huán)或C6-C10芳基、其中所述雜環(huán)和芳基是未取代的或由1-3個(gè)取代基取代的，所述取代基獨(dú)立地選自-C(O)OR10、-OR10、C1-C10鏈烷?；Ⅺu素、硝基、氰基、R10、4-10元雜環(huán)、C6-C10芳基、-C(O)NR10R11、-NHC(O)R10、-NHC(O)NR10R11、-NR10R11、-SR10、-S(O)R10、-SO2R10和-SO2NR10R11；R4是H或含不超過18個(gè)碳原子的有機(jī)酸的?；籖5和R6各獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基、鹵素；并且當(dāng)m大于1時(shí)，R5和R6可以各獨(dú)立地變化；其中C9和和連接C9的氮之間的鍵是單鍵，R1和R2可以與它們所連接氮原子一起形成-N=CR7R8，或者R1和R2可以與它們所連接氮原子一起形成下式雜環(huán) 其中n是選自1-3的整數(shù)，p是選自1-3的整數(shù)，q是0或1,并且R9選自CH2、O、S、C=O、C=S、SO2、-CH=CH-、-CH(OH)CH(OH)-和NH；或者X和R3一起形成如上所述的雜環(huán)，所述雜環(huán)具有選自下列基團(tuán)的取代基-C(O)OR10、-OR10、C1-C10鏈烷酰基、鹵素、硝基、氰基、R10、4-10元雜環(huán)、C6-C10芳基、-C(O)NR10R11、-NHC(O)R10、-NHC(O)NR10R11、-NR10R11、-SR10、-S(O)R10、-SO2R10和-SO2NR10R11；并且R1、R2、R7和R8獨(dú)立地選自H、C1-C12烷基，其中所述烷基的一個(gè)或兩個(gè)碳原子可由選自O(shè)、S和N的雜原子替代，并且可由1-3個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基取代-C(O)OR10、-OR10、C1-C10鏈烷酰基、鹵素、硝基、氰基、R10、4-10元雜環(huán)、C6-C10芳基、-C(O)NR10R11、-NHC(O)R10、-NHC(O)NR10R11、-NR10R11、-SR10、-S(O)R10、-SO2R10和-SO2NR10R11；其中C9和和連接C9的氮之間的鍵是雙鍵，R1不存在，R2是OR7，其中R7如上定義。
本發(fā)明還涉及式4化合物或其可藥用鹽， 其中R是α-支鏈C3-C8烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，其中任一基團(tuán)都可以是未取代的或由一個(gè)或多個(gè)羥基取代的；C5-C8環(huán)烷基烷基，其中烷基部分為α-支鏈C2-C5烷基；C3-C8環(huán)烷基或C5-C8環(huán)烯基，其中任一基團(tuán)都可以是未取代的或由甲基或者一個(gè)或多個(gè)羥基或者一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷基或者鹵原子取代的；或3-6元含氧或硫的雜環(huán)，其中所述雜環(huán)可以是飽和的、或者完全或部分不飽和的并且可以是未取代的或由一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷基或鹵原子取代的；或者R是苯基，所述苯基可以是未取代的或由至少一個(gè)選自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷硫基、鹵原子、羥基、三氟甲基和氰基的取代基取代的；或者R可以是下述式(a)結(jié)構(gòu) 其中X1是O、S或-CH2-，a、b、c和d各獨(dú)立地選自0-2的整數(shù)并且a+b+c+d≤5；或者R是CH2R24，其中R24是H、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8炔基、在各烷基或烷氧基中包含1-6個(gè)碳原子的烷氧基烷基或烷硫基烷基，其中任一所述烷基、烷氧基、鏈烯基或炔基都可以是未取代的或由一個(gè)或多個(gè)羥基或由一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的；或C3-C8環(huán)烷基或C5-C8環(huán)烯基，其中任一基團(tuán)都可以是未取代的或由甲基或者一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷基或者鹵原子取代的；或3-6元含氧或硫的雜環(huán)，其中所述雜環(huán)可以是飽和的、或者完全或部分不飽和的并且可以是未取代的或由一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷基或鹵原子取代的；或式SR23基，其中R23是C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8炔基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C8環(huán)烯基、苯基或取代的苯基，其中取代基是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或鹵素；或3-6元含氧或硫的雜環(huán)，其中所述雜環(huán)可以是飽和的、或者完全或部分不飽和的并且可以是未取代的或由一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷基或鹵原子取代的；R3、R2、R7和R8獨(dú)立地選自H、C1-C18烷基，其中所述烷基的一個(gè)或兩個(gè)碳原子可由選自O(shè)、S和N的雜原子替代，并且可由1-3個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基取代-C(O)OR10、-OR10、C1-C10鏈烷?；?、鹵素、硝基、氰基、R10、4-10元雜環(huán)、C6-C10芳基、-C(O)NR10R11、-NHC(O)R10、-NHC(O)NR10R11、-NR10R11、-SR10、-S(O)R10、-SO2R10和-SO2NR10R11；并且R10和R11獨(dú)立地選自H、C1-C18烷基；并且R4是H或含不超過18個(gè)碳原子的有機(jī)酸的?；?。
本發(fā)明還涉及式5化合物或其可藥用鹽， 其中R是α-支鏈C3-C8烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，其中任一基團(tuán)都可以是未取代的或由一個(gè)或多個(gè)羥基取代的；C5-C8環(huán)烷基烷基，其中烷基部分為α-支鏈C2-C5烷基；C3-C8環(huán)烷基或C5-C8環(huán)烯基，其中任一基團(tuán)都可以是未取代的或由甲基或者一個(gè)或多個(gè)羥基或者一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷基或者鹵原子取代的；或3-6元含氧或硫的雜環(huán)，其中所述雜環(huán)可以是飽和的、或者完全或部分不飽和的并且可以是未取代的或由一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷基或鹵原子取代的；或者R是苯基，所述苯基可以是未取代的或由至少一個(gè)選自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷硫基、鹵原子、羥基、三氟甲基和氰基的取代基取代的；或者R可以是下述式(a)結(jié)構(gòu) 其中X1是O、S或-CH2-，a、b、c和d各獨(dú)立地選自0-2的整數(shù)并且a+b+c+d≤5；或者R是CH2R24，其中R24是H、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8炔基、在各烷基或烷氧基中包含1-6個(gè)碳原子的烷氧基烷基或烷硫基烷基，其中任一所述烷基、烷氧基、鏈烯基或炔基都可以是未取代的或由一個(gè)或多個(gè)羥基或由一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的；或C3-C8環(huán)烷基或C5-C8環(huán)烯基，其中任一基團(tuán)都可以是未取代的或由甲基或者一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷基或者鹵原子取代的；或3-6元含氧或硫的雜環(huán)，其中所述雜環(huán)可以是飽和的、或者完全或部分不飽和的并且可以是未取代的或由一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷基或鹵原子取代的；或式SR23基，其中R23是C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8炔基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C8環(huán)烯基、苯基或取代的苯基，其中取代基是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或鹵素；或3-6元含氧或硫的雜環(huán)，其中所述雜環(huán)可以是飽和的、或者完全或部分不飽和的并且可以是未取代的或由一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷基或鹵原子取代的；R10和R11各獨(dú)立地選自H、C1-C10烷基；R3選自H、C(=O)Z、C(=O)OZ、(CR5R6)mZ、C(=O)R7、C(=O)OR7、(CR5R6)mR7、其中m是0-6的整數(shù)；Z是4-10元雜環(huán)或C6-C10芳基、其中所述雜環(huán)和芳基是未取代的或由1-3個(gè)取代基取代的，所述取代基獨(dú)立地選自-C(O)OR10、-OR10、C1-C10鏈烷?；Ⅺu素、硝基、氰基、R10、4-10元雜環(huán)、C6-C10芳基、-C(O)NR10R11、-NHC(O)R10、-NHC(O)NR10R11、-NR10R11、-SR10、-S(O)R10、-SO2R10和-SO2NR10R11；R5和R6各獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基、鹵素；并且當(dāng)m大于1時(shí)，R5和R6可以各獨(dú)立地變化；R2、R7和R8各獨(dú)立地選自H、C1-C18烷基，其中所述烷基的一個(gè)或兩個(gè)碳原子可由選自O(shè)、S和N的雜原子替代，并且可由1-3個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基取代-C(O)OR10、-OR10、C1-C10鏈烷酰基、鹵素、硝基、氰基、R10、4-10元雜環(huán)、C6-C10芳基、-C(O)NR10R11、-NHC(O)R10、-NHC(O)NR10R11、-NR10R11、-SR10、-S(O)R10、-SO2R10和-SO2NR10R11；并且R4是H或含不超過18個(gè)碳原子的有機(jī)酸的?；?br> 除另外說明外，本文所使用的術(shù)語“治療”包括按照本發(fā)明方法治療或預(yù)防細(xì)菌感染或原生動物感染。
除另外說明外，本文所使用的術(shù)語“細(xì)菌感染”或“原生動物感染”包括發(fā)生在哺乳動物、魚和鳥身上的細(xì)菌感染和原生動物感染以及可通過給予抗生素如本發(fā)明化合物治療和預(yù)防的、與細(xì)菌感染和原生動物感染有關(guān)的疾病。所述細(xì)菌感染和原生動物感染以及與這些感染有關(guān)的疾病包括與肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、粘膜炎莫拉氏菌、金黃色葡萄球菌或消化鏈球菌屬感染有關(guān)的肺炎、中耳炎、竇炎(sinusitus)、支氣管炎、扁桃腺炎和乳突炎；與釀膿鏈球菌、C和G組鏈球菌、白喉梭狀芽胞桿菌或肺炎放線桿菌感染有關(guān)的咽炎、風(fēng)濕熱和腎小球性腎炎；與肺炎支原體、嗜肺軍團(tuán)菌、肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌或肺炎衣原體感染有關(guān)的呼吸道感染；與金黃色葡萄球菌、凝固酶陽性的葡萄球菌(即表皮葡萄球菌、溶血性葡萄球菌等)、釀膿鏈球菌、無乳鏈球菌、鏈球菌C-F組(小菌叢鏈球菌)、viridans鏈球菌、極小棒桿菌、梭菌屬或漢氏巴爾通氏體感染有關(guān)的非并發(fā)性皮膚和軟組織感染、膿腫和骨髓炎以及產(chǎn)褥熱；與腐生葡萄球菌或腸球菌屬感染有關(guān)的非并發(fā)性急性尿道感染；尿道炎和子宮頸炎；以及與砂眼衣原體、杜氏嗜血菌、梅毒螺旋體、解脲尿枝原體或淋病奈瑟氏球菌感染有關(guān)的性傳播疾病；與金黃色葡萄球菌(食物中毒和中毒性休克綜合癥)或A、B和C組鏈球菌感染有關(guān)的中毒性疾??；與幽門螺桿菌感染有關(guān)的潰瘍；與回歸熱螺旋體感染有關(guān)的系統(tǒng)性全身發(fā)熱癥狀；布氏疏螺旋體感染有關(guān)的Lyme?。慌c砂眼衣原體、淋病奈瑟氏球菌、金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、釀膿鏈球菌、流感嗜血桿菌或利斯特氏屬菌感染有關(guān)的結(jié)膜炎、角膜炎和淚囊炎；與鳥結(jié)核分支桿菌或細(xì)胞內(nèi)分支桿菌感染有關(guān)的播散性鳥結(jié)核分支桿菌復(fù)合物(MAC)??；與空腸彎曲桿菌感染有關(guān)的腸胃炎；與Cryptosporidium屬感染有關(guān)的腸內(nèi)原生動物；與viridans鏈球菌感染有關(guān)的牙性感染；與百日咳桿菌感染有關(guān)的持續(xù)性咳嗽；與產(chǎn)氣莢膜梭狀芽胞桿菌或擬桿菌感染有關(guān)的氣性壞疽；和與幽門螺桿菌或肺炎衣原體感染有關(guān)的動脈粥樣硬化?？芍委熁蝾A(yù)防的動物中的感染和原生動物感染以及與這些感染有關(guān)的疾病包括與溶血巴斯德氏菌(P.haem.)、多殺巴斯德氏菌(P.multocida)、牛支原體或博德特氏菌感染有關(guān)的牛呼吸道疾??；與大腸桿菌或原生動物(即球蟲類、cryptosporidia等)感染有關(guān)的牛腸道疾病；與金黃色葡萄球菌、乳房鏈球菌、無乳鏈球菌、停乳鏈球菌、克雷伯氏菌、棒桿菌或腸球菌感染有關(guān)的奶牛乳腺炎；與大葉性肺炎放線桿菌(A.Pleuro.)、多殺巴斯德氏菌或枝原體感染有關(guān)的豬呼吸疾??；與大腸桿菌、Lawsonia intracellularls、沙門氏菌或豬痢疾小蛇菌感染有關(guān)的豬腸道疾??；與壞死梭桿菌或節(jié)瘤偶蹄形菌感染有關(guān)的牛蹄壞疽??；與牛摩拉克氏菌感染有關(guān)的牛紅眼?。辉鷦游?即neosporium)感染有關(guān)的牛早產(chǎn)夭折；與大腸桿菌感染有關(guān)的狗和貓尿道感染；與表皮葡萄球菌、中間葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌或多殺巴斯德氏菌感染有關(guān)的狗和貓皮膚和軟組織感染；和與產(chǎn)鹼桿菌、擬桿菌、梭狀芽胞桿菌、腸桿菌、真桿菌、消化鏈球菌、卟啉單胞菌或普雷沃氏菌感染有關(guān)的狗和貓牙齒和口腔感染。在J.P.Sanford等人的“The Sanford Guide To Antimicrobial Therapy”第26版，(Antimicrobial Therapy，Inc.，1996)中提到了其它可按照本發(fā)明方法治療或預(yù)防的細(xì)菌感染和原生動物感染以及與這些感染有關(guān)的疾病。
本發(fā)明也涉及制備上述式1、2、3、4和5化合物的方法。
本發(fā)明化合物可按如下制備。在制備式1、2、3、4和5化合物中所使用的起始化合物可利用下面和在1997年7月4日申請的國際申請PCT/GB97/01810(Peter Francis Leadlay，James Staunton，JesusCortes和Michael Stephen Pacey)和在1997年7月4日申請的國際申請PCT/GB97/01819(Peter Francis Leadlay，James和Jesus Cortes)中所描述的方法制備，將所述兩篇文獻(xiàn)內(nèi)容全部引入本文供參考。然后，可利用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法，從這些起始化合物開始制備式1、2、3、4和5化合物。
本發(fā)明也涉及用于制備上述式1、2、3、4或5化合物及其可藥用鹽的式2-20化合物。
聚酮化合物及其制備它們的方法和材料，特別是用于制備本發(fā)明化合物的新的大環(huán)內(nèi)酯化合物，通過在其中R如式1化合物中定義的式RCO2H羧酸存在下適宜生物的發(fā)酵來制備。一種優(yōu)選的生物是紅色糖多孢菌，優(yōu)選地包含能夠引導(dǎo)合成所需化合物的整合質(zhì)粒。在生產(chǎn)這種新聚酮化合物的過程中，可將來自不同的聚酮化合物合成基因簇的聚酮合成基因或其部分進(jìn)行遺傳操作來生產(chǎn)新的紅霉素。
聚酮化合物是一大類結(jié)構(gòu)各異的天然產(chǎn)物，包括很多具有抗菌或其它藥理學(xué)特性的化合物如紅霉素、四環(huán)素、雷帕霉素、除蟲菌素、聚醚離子載體和FK506。聚酮化合物尤其在鏈霉菌屬和有關(guān)的放線菌中大量產(chǎn)生。以與脂肪酸生物合成類似的方式，通過將?；蝓シ磸?fù)逐級縮合來合成它們。在天然聚酮化合物中發(fā)現(xiàn)的較大的結(jié)構(gòu)差異來自選擇乙酸酯(通常)還是丙酸酯作為“起始物”或“延伸”單位；并且來自每次縮合后所觀察到的b-酮基的不同加工程度。加工步驟的實(shí)例包括還原為b-羥基?；?、還原后脫水為2-烯酰-和完全還原為飽和?；蝓ァ＿@些加工理步驟的立體化學(xué)結(jié)果對于每個(gè)鏈延長周期也是確定的。聚酮化合物的生物合成是由一組稱為聚酮合成酶的鏈形成酶引發(fā)的。在報(bào)道了放線菌中的兩種聚酮合成酶(PKS)。然而，用于制備本發(fā)明化合物的新聚酮化合物是由1型PKS合成的，以大環(huán)內(nèi)酯紅霉素、除蟲菌素和雷帕霉素的PKS為代表，并且每個(gè)聚酮鏈延長周期是由不同的酶套或“組件”進(jìn)行的(Cortes等人Nature(1990)348176-178；Donadio，S等人Science(1991)252675-679；MacNeil，D.J等人Gene(1992)，115119-125；Schwecke，T等人Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1995)927839-7843)。注意本文所使用的“天然組件”是指從b-酮?；铣擅?“KS”)基因到近鄰的酰基載體蛋白(“ACP”)基因的連續(xù)結(jié)構(gòu)域，它完成一個(gè)周期的聚酮鏈延長。本文所使用的術(shù)語“組合組件”是指任一從第一個(gè)天然組件的第一點(diǎn)開始延伸到第二個(gè)天然組件相應(yīng)點(diǎn)的任何一組連續(xù)結(jié)構(gòu)域(或結(jié)構(gòu)域部分)。第一個(gè)點(diǎn)和第二個(gè)點(diǎn)通常存在于所有組件都包含的核心區(qū)，即二者分別在KS、AT(酰基轉(zhuǎn)移酶)、ACP結(jié)構(gòu)域的相應(yīng)點(diǎn)，或者在結(jié)構(gòu)域之間的連接區(qū)。
產(chǎn)紅霉素PKS(也已知稱作6-脫氧紅霉素內(nèi)酯(deoxyerythronolide)B合成酶，DEBS)基因的構(gòu)件包含三個(gè)編碼DEBS多肽的開放讀碼框架。這些基因被安排在6個(gè)重復(fù)單位中，這些重復(fù)單位被成為組件。第一個(gè)開放讀碼框架編碼第一個(gè)多酶或盒(DEBS1)，它由三個(gè)組件組成裝載組件(裝載ery)和兩個(gè)延伸組件(組件1和2)。裝載組件包含?；D(zhuǎn)移酶和酰基載體蛋白。這可與WO93/13663的

圖1(下文提到)對照。該圖表明ORF1僅有兩個(gè)組件構(gòu)成，第一個(gè)組件實(shí)際上是裝載組件和第一個(gè)延伸組件。
已表明，在DEBS中框內(nèi)刪除組件5的酮還原酶區(qū)的DNA編碼部分導(dǎo)致形成紅霉素類似物5，6-二脫氧-3-碳霉糖基-5-氧代紅霉素內(nèi)酯B、5，6-二脫氧-5-氧代紅霉素內(nèi)酯B和5，6-二脫氧-6，6-環(huán)氧-5-氧代紅霉素內(nèi)酯B(Donadio，S等人Science，(1991)252675-679)。相似地，通過相應(yīng)的PKS編碼DNA的遺傳工程改變DEBS中組件4中烯酰還原酶區(qū)的活性部位殘基及其引進(jìn)紅色糖多孢菌導(dǎo)致產(chǎn)生6，7-脫水紅霉素C(Donadio等人Proc.Natl.Acad.Sci.Sci.USA(1993)907119-7123)。
國際專利申請WO 93/13663(將其全文內(nèi)容引入本文供參考)中描述了能夠產(chǎn)生聚酮變體的其它類型的DEBS基因遺傳操作。然而，據(jù)報(bào)道，很多這樣的嘗試沒有結(jié)果(Hutchinson C.R.和Fujii，I，Annu.Rev.Microbiol.(1995)49201-238，在231頁)。編碼控制大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制劑聚酮雷帕霉素生物合成的1型PKS組件、來自吸水鏈霉菌的基因的全部DNA序列已經(jīng)有人公開過(Schwecke，T等人(1995)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 927839-7843)。該DNA序列以登記入冊號X86780存放在EMBL/Genbank數(shù)據(jù)庫中。
由I型PKS組件產(chǎn)生的復(fù)雜聚酮是特別有價(jià)值的，其中包括已知用作驅(qū)蟲劑、殺蟲劑、免疫抑制劑、抗真菌劑和/或抗菌劑的化合物。由于它們結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性，這種新聚酮化合物不容易通過化學(xué)全合成方法，或者通過已知聚酮化合物的化學(xué)修飾來獲得。如國際申請PCT/GB97/01810中所述，I型PKS基因組合共同編碼裝載組件和隨后的延伸組件。提供裝載組件與延伸組件異源的雜合PKS基因組合是特別有用的，由此得以產(chǎn)生具有不同起始單位的聚酮化合物。從國際申請PCT/GB97/01810中可以注意到，在現(xiàn)有技術(shù)中這是一個(gè)十分陌生的概念，因?yàn)楝F(xiàn)有技術(shù)沒有認(rèn)識到裝載組件的存在。WO93/13663描述了通過使單一功能(即，單一酶)失活或者通過刪除、插入或其替換而影響“整個(gè)組件”來改變PKS基因。術(shù)語裝載組合不是組件。
如果裝載組件是接受許多不同羧酸單位的，那么雜合的基因組合可用于產(chǎn)生許多不同的聚酮化合物。例如，雜合基因組合可采用編碼avr裝載組件和ery延伸組件的核酸。裝載組件可接受非天然酸單位及其衍生物；在該一點(diǎn)上，avr裝載組件是特別有用的(Dutton等人(1991)，J.Antibiot，44357-365)。另外，可能確定天然裝載組件對于非天然起始單位的的特異性，并利用裝載組件的這種松馳的特異性產(chǎn)生新的聚酮化合物。因此，國際申請PCT/GB97/01810描述了ery裝載組件結(jié)合非天然羧酸及其衍生物并在僅含DEBS基因的產(chǎn)生紅霉素菌株中產(chǎn)生新的紅霉素的意想不到的能力。當(dāng)然，也可以用產(chǎn)生不同氧化狀態(tài)和/或不同立體化學(xué)的ketide單位的延伸組件來替換，從而在聚酮化合物中產(chǎn)生改變。一般認(rèn)為聚酮鏈中甲基的立體化學(xué)由?；D(zhuǎn)移酶決定，但事實(shí)上，這是PKS其它區(qū)域的特征并且因此只能通過那些區(qū)域的分別替換或通過組件替換來進(jìn)行改變。通過?；D(zhuǎn)移酶區(qū)域替換或總組件的替換可以添加或除去甲基和其它取代基。因此，對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說也是顯而易見，作為一種機(jī)理可以組合使用紅霉素裝載組件的松馳底物特異性和延伸組件替換，及雜合裝載組件取代和延伸組件替換，來生產(chǎn)各種各樣的新的紅霉素。因此，國際申請PCT/GB97/01810描述了通過非轉(zhuǎn)化生物來生產(chǎn)新的紅霉素，也描述了這種基因組合、含有這種基因組合的載體和可表達(dá)它們的轉(zhuǎn)化生物，以在轉(zhuǎn)化的生物中產(chǎn)生新的紅霉素。轉(zhuǎn)化的生物可以包含重組的質(zhì)粒，或者質(zhì)?？梢哉稀＞哂蠭nt序列的質(zhì)粒將整合到宿主染色體的特定結(jié)合部位(att)。轉(zhuǎn)化生物能夠修飾起始物，如在紅霉素的生產(chǎn)中通常進(jìn)行所有或部分生物合成的修飾。然而，可使用突變的生物，這樣使得某些正常的途徑被阻滯，如產(chǎn)生不具有一個(gè)或多個(gè)“天然”羥基或糖基團(tuán)的產(chǎn)物，例如WO91/16334或Weber等人(1985)J.Bacteriol．164425-433中所述的，這些文獻(xiàn)的全部內(nèi)容均引入本文供參考。另外，可使用過度表達(dá)某些正常途徑的生物來克服生產(chǎn)所需產(chǎn)品中可能的限速步驟，例如WO97/06266所述的，該文獻(xiàn)的全部內(nèi)容引入本文供參考。
本發(fā)明的方法方面主要涉及處理作為結(jié)構(gòu)單元的PKS基因組件，可用于構(gòu)建酶系統(tǒng)并由此產(chǎn)生所需類型的新的紅霉素產(chǎn)物。該方法一般包括組件和多個(gè)組件組的切割和組合。組件間的連接和斷開的合理部位是在組件之間的連接區(qū)。然而，事實(shí)上優(yōu)選在各結(jié)構(gòu)域內(nèi)(即酶編碼部分)進(jìn)行切割和結(jié)合，接近于所述結(jié)構(gòu)域的邊緣。在所有的PKS組件之間DNA是高度保守的，這可能有助于可轉(zhuǎn)錄的雜合體的構(gòu)建。也可能有助于保持所編碼酶活性部位之間的間距，這可能是很重要的。例如，在通過用avr裝載組件替換ery裝載組件來產(chǎn)生雜合基因的過程中，除掉ery組件和少量其后酮合成酶(KS)區(qū)。KS區(qū)的起始區(qū)(與活性部位充分隔開的)是高度保守的，因此提供了一個(gè)適宜的剪接部位替代裝載區(qū)和KS起始區(qū)之間的連接區(qū)。然后，用avr裝載組件替換切除的ery組件。
事實(shí)上，當(dāng)替換裝載組件時(shí)，可能希望不僅替換裝載組件結(jié)構(gòu)域(通常是?；D(zhuǎn)移酶(AT)和?；d體蛋白(ACP))，而且也希望替換其后延伸組件起始部的KS。典型地，切除的裝載組件是提供丙酸起始單位的，而替換物用于提供一個(gè)或多個(gè)不同的起始單位。然而，丙酸可從宿主細(xì)胞的丙酸庫進(jìn)入延伸組件的KS區(qū)，使得所需產(chǎn)物稀釋。這可以由替換延伸的裝載組件(包括全部或大部分KS區(qū))來大大地抑制。(剪接部位可以在KS基因的末端區(qū)，或者在接下來的AT基因的起始端，或者在它們的連接區(qū))。
當(dāng)替換“組件”時(shí)，不局限于“天然”組件。例如，切除和/或替換和/或插入的“組合組件”可以是兩個(gè)天然型組件的相應(yīng)結(jié)構(gòu)域間的區(qū)域，例如由一個(gè)組件的AT延伸到下一個(gè)組件的AT，或者由KS延伸到KS。剪接部位將在相應(yīng)的保守邊緣區(qū)或在連接區(qū)。組合組件也可以是‘雙倍’或更多倍的，例如，一次加入兩個(gè)或多個(gè)組件。
國際申請PCT/GB97/01810中描述了通過上文所述方法可獲得新的紅霉素。這些包括在以下的描述中。
紅霉素類似物(14元環(huán)的大環(huán)內(nèi)酯類化合物)可用作avr起始物組件或雷帕霉素起始物組件變體的底物，所述類似物在C-13位的取代基R攜帶乙基之外的側(cè)鏈，通常是直鏈C3-C6烷基、支鏈C3-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基或環(huán)烯基(未取代的或取代的，例如由一個(gè)或多個(gè)羥基、C1-4烷基或烷氧基或鹵原子取代的)或飽和的或完全或部分不飽和的未取代的或取代的(如環(huán)烷基的取代)含O或S的3-6元雜環(huán)，或者R是未取代的或由至少一個(gè)選自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷硫基、鹵原子、三氟甲基和氰基的取代基取代的苯基；或者R可以是具有下式(a)結(jié)構(gòu)的基團(tuán) 其中X1是O、S或-CH2-，a、b、c和d各獨(dú)立地為0-2并且a+b+c+≤5。對于C-13的取代基R來說，優(yōu)選的是羧酸酯單位RCOOR’基。優(yōu)選的取代基是羧酸R”COOH?？捎行У厥褂玫钠渌〈囚人猁}、羧酸酯或酰胺。優(yōu)選的酯是N-乙酰基-半胱胺硫酯，它可以很容易地用作avr組件的底物，如Dutton等人在EP 0350187中的說明，將所述文獻(xiàn)的全部內(nèi)容引入本文供參考。優(yōu)選的酰胺是N-乙?；溥?。其它可使用的底物是作為羧酸氧化前體的衍生物；例如適宜的底物是式RCH(NH2)COOH的氨基酸、式RCOCOOH乙醛酸、式RCH2NH2甲胺衍生物、式RCH2OH甲醇衍生物、式RCHO醛或式R(CH2)nCOOH取代的鏈烷酸，其中n是2、4或6。優(yōu)選底物的實(shí)例包括異丁酸酯(R=異丙基)和2-甲基丁酸酯(R=1-甲基丙基)。其它可能的底物包括正丁酸酯、羧酸環(huán)丙酯、羧酸環(huán)丁酯、羧酸環(huán)戊酯、羧酸環(huán)己酯、羧酸環(huán)庚酯、羧酸環(huán)己烯酯、羧酸環(huán)庚烯酯和環(huán)羧酸酯的環(huán)甲基化變體及其上文所述的衍生物。
紅霉素類似物可對應(yīng)于PKS的起始產(chǎn)物(6-去氧紅霉素內(nèi)酯)或一個(gè)或多個(gè)正常生物合成步驟后的產(chǎn)物。它們包括6-羥基化的；3-0-糖基化的；12-羥基化的和特定糖甲基化的。
因此，類似物可包括對應(yīng)于6-去氧紅霉素內(nèi)酯B、紅霉素A和各種中間體的那些及其衍生物。
(ⅱ)一個(gè)或多個(gè)ketide單位氧化態(tài)不同于相應(yīng)“天然”物(即，選自下列的衍生物-CO-、-CH(OH)-、=CH-和-CH2-)的紅霉素類似物。
任何-CH(OH)-的立體化學(xué)也可獨(dú)立地選擇。
(ⅲ)不同于缺乏“天然”甲基側(cè)鏈的相應(yīng)的“天然”化合物的紅霉素類似物(這是通過使用變體AT來完成的)。正常延伸組件使用C2或C3單位來提供未甲基化的和甲基化的ketide單位。甲基化單位是天然的情況下可提供未甲基化的單位(反之亦然，在天然非甲基化單位的系統(tǒng)中)，并且也提供更大的單位，如C4，以產(chǎn)生乙基取代基。
(ⅳ)甲基和/或除甲基之外的環(huán)取代基的立體化學(xué)不同于“天然”化合物的紅霉素類似物。
(ⅴ)具有(ⅰ)到(ⅳ)中兩個(gè)或多個(gè)特性的紅霉素類似物。
(ⅵ)通過非PKS酶進(jìn)行進(jìn)一步加工的上述任一衍生物，所述加工如為一個(gè)或多個(gè)羥基化、環(huán)氧化、糖基化和甲基化。
國際申請PGT/GB97/01810描述了可用于制備本發(fā)明化合物的新紅霉素的制備方法。在最簡單的方法中，將非天然起始單位(優(yōu)選地但不局限于非天然起始單位的羧酸類似物)引入能夠產(chǎn)生紅霉素的未轉(zhuǎn)化的生物中。優(yōu)選的方法包括將起始單位引入產(chǎn)生紅霉素的生物的發(fā)酵培養(yǎng)液中，這種方法更有效地用于能夠產(chǎn)生紅霉素的轉(zhuǎn)化生物。然而，也可將起始單位類似物引入產(chǎn)紅霉素生物的其它制品中，例如，分離的或未分離的破碎細(xì)胞制品中。同樣，這種方法對于能夠產(chǎn)生紅霉素的轉(zhuǎn)化生物來說一樣有效。在另一方法中，使用異源I型PKS(“供體”PKS)中的編碼個(gè)別組件或結(jié)構(gòu)域的一個(gè)或多個(gè)DNA片段來替換產(chǎn)紅霉素生物的DEBS基因中編碼個(gè)別組件或結(jié)構(gòu)域的DNA。來自任何天然或非天然I型PKS的裝載組件和延伸組件適用于該“供體”，但特別適于該目的的是用于紅霉素、雷帕霉素、除蟲菌素、替曲那新、竹桃霉素、莫能星、兩性霉素和利福霉素生物合成的Ⅰ型PKS成分，通過基因序列分析(至少部分)已獲知這些基因和組件的組成。供體PKS裝載組件特別有用的例子是那些顯示松馳特異性的裝載組件，例如除蟲鏈霉菌中產(chǎn)生除蟲菌素(avr)的PKS裝載組件；或者那些具有異常特異性的裝載組件，例如，產(chǎn)生雷帕霉素、FK506和子囊菌素的PKS的裝載組件，所有這些組件自然接受莽草酸衍生的起始單位。意想不到的是，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在合適條件下培養(yǎng)時(shí)，未轉(zhuǎn)化的和通過基因工程方法轉(zhuǎn)化的產(chǎn)生紅霉素的生物均產(chǎn)生非天然紅霉素，并且合適時(shí)發(fā)現(xiàn)產(chǎn)物進(jìn)行了與天然紅霉素相同的加工過程。
國際申請PCT/GB97/01810進(jìn)一步描述了將含有“供體”PKS DNA的質(zhì)粒在一定條件下引入宿主細(xì)胞，這樣通過同源重組來將質(zhì)粒整合在產(chǎn)生紅霉素的菌株染色體上的DEBS基因中，產(chǎn)生了雜合PKS。優(yōu)選地實(shí)施方案是供體PKS DNA包括編碼裝載組件的片段，該裝載組件可連接到染色體的DEBS基因上。如本文所述在合適條件下培養(yǎng)時(shí)，此雜合PKS產(chǎn)生有價(jià)值的新的紅霉素產(chǎn)物。具體來說，DEBS基因的裝載組件被產(chǎn)生除蟲菌素(avr)的PKS裝載組件替換時(shí)，新的紅霉素產(chǎn)物含有avrPKS使用的典型的起始單位。因此，ery PKS裝載組件被avr裝載組件替換時(shí)，發(fā)現(xiàn)含有此雜和PKS的紅色糖多孢菌菌株產(chǎn)生含有avr PKS使用的典型起始單位的14元大環(huán)內(nèi)酯。
如國際申請PCT/GB97/01810所述，意想不到是發(fā)現(xiàn)通過紅色糖多孢菌的這種重組細(xì)胞產(chǎn)生的14元大環(huán)內(nèi)酯聚酮包括紅霉素A衍生物，表明正確進(jìn)行了將雜合PKS產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為新的具有治療價(jià)值的紅霉素A衍生物所需的多個(gè)加工步驟。國際申請PCT/GB97/01810意想不到并且驚奇地發(fā)現(xiàn)，當(dāng)雜合基因被置于連接有特異活化基因的Ⅱ型PKS基因啟動子控制下時(shí)，可特異性地提高任何雜合紅霉素基因的轉(zhuǎn)錄。特別值得注意的是，在適于紅霉素產(chǎn)生的條件下培養(yǎng)含有如此控制下的雜合紅霉素基因的基因工程細(xì)胞時(shí)，新紅霉素的產(chǎn)量明顯增加。這種有價(jià)值的紅霉素產(chǎn)量上的特定增加也見于Ⅱ型PKS啟動子和活化基因控制條件下的天然紅霉素PKS。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，SCP2*衍生的質(zhì)粒上的所需基因被置于雙向actl啟動子的控制下，所述啟動子來自天藍(lán)色鏈霉菌的放線紫紅素生物合成基因簇，并且其中載體也含有表達(dá)特異活化蛋白Act Ⅱ-orf的結(jié)構(gòu)基因。在引入了PKS基因或PKS基因已經(jīng)存在于宿主菌株中的條件下，將重組質(zhì)粒引入紅色糖多孢菌，在actl啟動子的控制下表達(dá)。
這些菌株產(chǎn)生所需的紅霉素產(chǎn)物，活化子基因僅僅要求特定啟動子的存在以便增加啟動子的轉(zhuǎn)錄效率。特別驚奇的是Act Ⅱ-orf4家族的活化子不屬于一類已認(rèn)識的DNA結(jié)合蛋白。所以，預(yù)計(jì)需要另外的蛋白或其它控制元件，以便在未知產(chǎn)生放線紫紅素或相關(guān)的isochromanequinone色素的異源宿主中發(fā)生活化。也驚奇和有用的是重組菌株與天然啟動子控制下的相同PKS基因相比產(chǎn)生超過十倍的紅霉素產(chǎn)物，并且在生長培養(yǎng)中早期也產(chǎn)生特定的紅霉素產(chǎn)物，而不是僅僅在生長到穩(wěn)定期的轉(zhuǎn)變過程中產(chǎn)生。這類紅霉素可用作抗生素并且可用于人或獸醫(yī)的許多其它目的。因此，基因工程細(xì)胞是紅色糖多孢菌時(shí)，活化子和啟動子來自放線紫紅素PKS基因簇，并且actⅠ/aetⅡ-orf4調(diào)節(jié)的ery PKS基因簇在該染色體中持家，低拷貝數(shù)質(zhì)粒載體在特定部位整合后，在合適條件下培養(yǎng)這些細(xì)胞可比未在此異源控制條件下的類似菌株產(chǎn)生超過十倍總量的14-元大環(huán)內(nèi)酯產(chǎn)物。在一種這樣的紅色糖多孢菌的基因工程細(xì)胞中，異源控制下的PKS基因是按本文方法構(gòu)建的雜合Ⅰ型PKS基因，可獲得超過未進(jìn)行這種控制的相同的雜合Ⅰ型PKS基因十倍的雜合聚酮產(chǎn)物。具體來說，雜合Ⅰ型PKS基因是裝載組件替換為avr裝載組件的ery PKS基因時(shí)，發(fā)現(xiàn)如本文所述在合適條件下培養(yǎng)時(shí)由基因工程細(xì)胞產(chǎn)生的新14-元大環(huán)內(nèi)酯的總量增加十倍。
在國際申請PCT/GB97/01810中非常詳細(xì)地描述了培養(yǎng)未轉(zhuǎn)化的和通過基因工程方法轉(zhuǎn)化的產(chǎn)紅霉素細(xì)胞的合適和優(yōu)選的方法，和新紅霉素的分離、鑒定和確定實(shí)用性的合適的和優(yōu)選的方法。
在國際申請PCT/GB97/01810中描述的紅霉素衍生物是通過能夠產(chǎn)生紅霉素的未轉(zhuǎn)化或轉(zhuǎn)化生物的發(fā)酵來生產(chǎn)的，所述生物包括但不限于糖多孢菌屬、灰平鏈霉菌、諾卡氏菌屬、小單孢菌屬、節(jié)桿菌屬和抗生鏈霉菌，但不包括天藍(lán)色鏈霉菌。在這一點(diǎn)上，特別合適的是紅色糖多孢菌的未轉(zhuǎn)化和轉(zhuǎn)化的菌株，例如NRRL 2338、18643、21484。特別優(yōu)選的轉(zhuǎn)化菌株是那些紅霉素裝載組件已經(jīng)被來自除蟲菌素生產(chǎn)菌(除蟲鏈霉菌)或雷帕霉素生產(chǎn)菌(吸水鏈霉菌)的裝載組件替換的那些。生產(chǎn)化合物的優(yōu)選方法是在式R1COOH合適的羧酸或其鹽、酯(特別優(yōu)選的是N-乙酰半胱胺硫代酯)或酰胺或其氧化前體存在下發(fā)酵合適的生物，其中R1定義與國際申請PCT/GB97/01810中式1或2的定義相同或者是本發(fā)明化合物中的R。在接種時(shí)或在發(fā)酵間隔期將所述酸或其衍生物加到發(fā)酵物中。化合物的產(chǎn)生可通過從發(fā)酵物中取出樣品、有機(jī)溶劑提取然后經(jīng)色譜層析(例如使用高壓液相色譜)顯示化合物來進(jìn)行監(jiān)測。連續(xù)進(jìn)行培養(yǎng)直到式1或2化合物的產(chǎn)量已經(jīng)達(dá)到最大，通常為4-10天。每次加入羧酸或其衍生物的優(yōu)選的量為0.05到4.0g/L。式1或2化合物的最好產(chǎn)量通常通過逐漸將所述酸或衍生物加入到發(fā)酵物中來實(shí)現(xiàn)，例如在幾天的時(shí)間中每天加入。發(fā)酵所使用的培養(yǎng)基可以是含有可吸收的碳源、氮源和微量元素的常規(guī)復(fù)合培養(yǎng)基。
先前的研究中已經(jīng)全面建立了被avr裝載組件接受的各種各樣的起始單位(例如，歐洲專利申請0214731、0350187、0317148，這些文獻(xiàn)的全部內(nèi)容引入本文供參考)。因此，應(yīng)當(dāng)理解本發(fā)明不局限于這些實(shí)例的具體描述而是僅僅用來確證avr裝載組件的有效性。而且，使用pIG1或pND30構(gòu)建體的實(shí)施例清楚地表明actⅠ啟動子及其關(guān)聯(lián)的活化基因actⅡ-orf4與avr裝載組件連接時(shí)增強(qiáng)本發(fā)明新的化合物表達(dá)的能力。通過實(shí)施例也表明紅色糖多孢菌未轉(zhuǎn)化菌株也能夠容易地接受外源性供給的底物以產(chǎn)生新的紅霉素聚酮化合物。因此，本發(fā)明具體的新化合物可通過選擇合適的產(chǎn)紅霉素菌株(可以將pIG1或pND30質(zhì)粒結(jié)合到所需菌株中)并且以合適的起始單位補(bǔ)充發(fā)酵物而容易地生產(chǎn)出來，這對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說也是顯而易見的。因此，本發(fā)明的6-去氧紅霉素和6，12-二去氧紅霉素衍生物可使用美國專利5141926和WO97/06266所示的紅色糖多孢菌NRRL 18643或NRRL 21484來容易地生產(chǎn)出來。類似地，也可以采用Weber等人在J.Bacteriol.，164425-433，1991所述的紅色糖多孢菌菌株來獲得所需的本發(fā)明新的類似物。例如，菌株UW24可用于(通過piG1或pND30轉(zhuǎn)化或未轉(zhuǎn)化的)獲得紅霉素內(nèi)酯B的新類似物。
除非另有說明，本文所使用的術(shù)語“Me”指甲基。
除非另有說明，本文所使用的術(shù)語“Et”指乙基。
除非另有說明，本文所使用的術(shù)語“Pr”指丙基。
除非另有說明，本文所使用的術(shù)語“Ac”指?；?。
除非另外說明，本文所使用的術(shù)語“羥基保護(hù)基”包括乙?；?、芐氧基羰基和本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的各種羥基保護(hù)基，包括T.W.Green，P.G.Wuts在“有機(jī)合成中的羥基保護(hù)基”中提到的基團(tuán)(J.Wiley&Sons，1991)。
除非另外說明，本文所使用的術(shù)語“鹵素”包括氟、氯、溴或碘。
除非另外說明，本文所使用的術(shù)語“烷基”包括具有直鏈、環(huán)狀或支鏈殘基的飽和單鍵烴基或其混合物。已知，如果存在環(huán)殘基，那么在所述烷基中必須存在至少三個(gè)碳。所述環(huán)殘基包括環(huán)丙基、環(huán)丁基和環(huán)戊基。
除非另外說明，本文所使用的術(shù)語“烷氧基”包括-O-烷基，其中烷基如上定義。
除非另外說明，本文所使用的術(shù)語“芳基”包括通過除掉一個(gè)氫從芳香烴衍生的有機(jī)基團(tuán)，如苯基或萘基。
除非另外說明，本文所使用的術(shù)語“4-10元雜環(huán)”包括含一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、S和N雜原子的芳香族或非芳香族雜環(huán)，其中各雜環(huán)基在其環(huán)系統(tǒng)中具有4-10個(gè)原子。非芳香族雜環(huán)包括在其環(huán)系統(tǒng)中僅含有4個(gè)原子的基團(tuán)，而且芳香族雜環(huán)在其環(huán)系統(tǒng)中必須至少含有5個(gè)原子。雜環(huán)基包括苯稠合環(huán)系統(tǒng)和由一個(gè)或多個(gè)氧代基團(tuán)取代的環(huán)系統(tǒng)。4元雜環(huán)基的實(shí)例是氮雜環(huán)丁烷基(由氮雜環(huán)丁烷衍生的)。5元雜環(huán)基的實(shí)例是噻唑基，10元雜環(huán)基的實(shí)例是喹啉基。非芳香族雜環(huán)基的實(shí)例是吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫吡喃基、四噻喃基、哌啶子基、嗎啉代、硫代嗎啉基、噻噁烷基、哌嗪基、氮雜環(huán)丁烷基、氧雜環(huán)丁烷基、硫雜環(huán)丁烷基、高哌啶基、氧雜庚環(huán)基、硫雜庚環(huán)基、氧氮雜庚英基、二氮雜庚英基、硫氮雜庚英基、1，2，3，6-四氫吡啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氫吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二噁烷基、1，3-二氧雜戊環(huán)基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫雜戊環(huán)基、二氫吡喃基、二氫噻吩基、二氫呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷基、3-氮雜二環(huán)[3.1.0]庚烷基、3H-吲哚基和喹嗪基。芳香雜環(huán)基的實(shí)例是吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異噁唑基、噻唑基、噁唑基、異噻唑基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、2，3-二氮雜萘基、噠嗪基、三嗪基、異吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，5-二氮雜萘啶基和呋喃并吡啶基。由上述化合物衍生的上述基團(tuán)可能是C-連接的或N-連接的。例如由吡咯衍生的基團(tuán)可能是吡咯-1-基(N-連接的)或吡咯-3-基(C-連接的)。
除非另外說明，本文所使用的術(shù)語“可藥用鹽”包括本發(fā)明化合物中可能存在的酸或堿基團(tuán)的鹽。本身為堿性的本發(fā)明化合物能夠與無機(jī)或有機(jī)酸形成各種各樣的鹽。可用于制備所述本發(fā)明堿性化合物可藥用酸加成鹽的酸是形成無毒酸加成鹽-即含可藥用陰離子鹽-的那些酸，其中所述含可藥用陰離子的鹽包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異煙酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、檸檬酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、龍膽酸鹽、富馬酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡糖二酸鹽(glucaronate)、糖精酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、谷氨酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽和撲酸鹽[即1，1’-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽)]。包括氨基的本發(fā)明化合物除上述酸外，可與氨基酸形成可藥用鹽。
本身為酸性的本發(fā)明這些化合物能夠與各種可藥用陽離子形成堿鹽。所述鹽的實(shí)例包括堿金屬或堿土金屬鹽，特別是本發(fā)明化合物的鈣、鎂、鈉和鉀鹽。
本發(fā)明某些化合物可能具有不對稱中心并因此存在不同的對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體形式。本發(fā)明涉及本發(fā)明化合物的所有旋光異構(gòu)體和立體異構(gòu)體及其混合物的應(yīng)用并且涉及所有可使用或包含它們的藥物組合物和治療方法。
本發(fā)明包括其中一個(gè)或多個(gè)氫、碳或其它原子被其同位素替換的本發(fā)明化合物及其可藥用鹽。所述化合物可在藥代動力學(xué)研究中和在結(jié)合試驗(yàn)中用作研究和診斷工具。
本發(fā)明詳細(xì)描述可按下文所描述的流程圖1-3來制備本發(fā)明化合物。
流程圖1
流程圖1(續(xù))
流程圖1(續(xù))
流程圖1(續(xù))
流程圖2
流程圖2(續(xù))
流程圖2(續(xù))
流程圖2(續(xù))
流程圖2(續(xù))
流程圖3
本發(fā)明化合物很容易制備。可利用1997年7月4日申請的國際申請PCT/GB97/01810 (Peter Francis Leadiay，James Staunton，JesusCortes和Michael Stephen Pacey)和1997年7月4日申請的國際申請PCT/GB97/01819(Peter Francis Leadiay，James Staunton和JesusCortes)中所描述的方法制備下文所描述的用于制備本發(fā)明式1、2、3、4和5化合物的化合物，將所述文獻(xiàn)內(nèi)容全部引入本文供參考。
如流程圖1所述，可通過Watanabe等人(Journal of Antibiotics，1993，46，1161-1167)所描述的基本上相同的方法制備本發(fā)明式1化合物。可利用1997年7月4日申請的國際申請PCT/GB97/01810(PeterFrancis Leadiay，James Staunton，Jesus Cortes和Michael StephenPacey)和1997年7月4日申請的國際申請PCT/GB97/01819(PeterFrancis Leadiay，James Staunton和Jesus Cortes)中所描述的方法制備式6的起始化合物，將所述文獻(xiàn)內(nèi)容全部引入本文供參考。參考流程圖1中的步驟1，可用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，如在極性溶劑如吡啶中，在40-80℃的溫度下，用NH2OH·HCl處理式6化合物大約8-50小時(shí)，得到式7化合物，由此完成式6化合物的肟化?？捎帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，如通過在溶劑如DMF中，在堿如氫氧化鉀存在下，用芐基氯或芐基溴提供芐基保護(hù)式7化合物中的肟羥基。可利用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，如通過在溶劑如乙酸乙酯中，用1-(三甲基甲硅烷基)-咪唑處理，從式8化合物開始制備式9化合物。可利用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，如通過在溶劑如DMSO(二甲基亞砜)和THF(四氫呋喃)的混合物中，用甲基化試劑如碘甲烷和堿如氫氧化鉀處理，將式9化合物甲基化，得到式10化合物?？衫帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，如通過在溶劑如甲醇中，用披鈀炭、甲酸和甲酸銨催化轉(zhuǎn)移氫化，同時(shí)消除式10化合物的芐基和甲硅烷基，得到式11化合物?？衫帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法用水解試劑處理去肟化，如通過在溶劑如甲醇中，在40-80℃的溫度下，用硫酸氫鈉處理大約1-50小時(shí)，將式11化合物轉(zhuǎn)化為式12化合物。
R基為含硫官能團(tuán)的式1化合物的合成可與上述說明不同，其中，可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法，從其它官能團(tuán)衍生得到含硫官能團(tuán)基。
流程圖2描述的是其中X是-NR5的式2化合物的合成?？砂凑樟鞒虉D1制備式12的起始化合物?？赏ㄟ^在在溶劑如二氯甲烷中，在堿如4-二甲基氨基吡啶(DMAP)存在下，在室溫下用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的適宜的酰化劑如乙酸酐處理式12化合物大約10-30小時(shí)，將式12化合物的C-4”和C-2’羥基酰化，得到式13的二乙酸酯?？稍诒绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的各種條件下，如在堿存在下用異氰酸三氯甲酯或乙二醇碳酸酯，或在堿存在下用羰基二咪唑，將式13化合物轉(zhuǎn)化為式14的碳酸酯。可在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的適宜的酸條件下，如在鹽酸/乙醇中，將式14化合物的克拉定糖部分?jǐn)嗔?，得到?5化合物?？稍诒绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的各種條件下，用氧化劑將式15化合物的羥基氧化，如在DMSO存在下，用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽和三氟乙酸吡啶鹽，得到式16的酮內(nèi)酯。在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的適宜堿如DBU存在下，在50-80℃下，將式16化合物的碳酸酯進(jìn)行B-消除，得到烯酮17。可利用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，如通過在堿如氫化鈉存在下用羰基二咪唑處理，從式17化合物開始制備式18的酰基咪唑。可用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，如通過在溶劑如MeCN中，在大約60-100℃的溫度下，用NH2NH2處理大約5-28小時(shí)，將式18化合物進(jìn)行環(huán)化得到肼基甲酸酯19?？砂凑誔atel等人所描述的基本上相同的方法(J.Med.Chem.，1996，39，4197-4210)，通過還原烷基化反應(yīng)，將式19化合物轉(zhuǎn)化為式20化合物。
流程圖3描述的是其中X是-(CR5R6)g-、且其中g(shù)是0或1的式2化合物的合成。可按照流程圖2制備式18的起始化合物?？赏ㄟ^用其中g(shù)是0或1并且R3、R5、R6如上所述的式R3-C(CR5R6)g-NH2處理式18的?；溥?，得到式21化合物。
R為含硫官能團(tuán)的式2化合物的合成可與上述說明不同，其中，可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法，從其它官能團(tuán)衍生得到含硫官能團(tuán)。
可按照1997年6月11日申請的美國專利申請60/049349(Yong-JinWu)中所描述的基本上相同的合成方法，從式2化合物合成其中C-9和C-9所連接的氮之間的鍵是雙鍵且R1不存在R2是OR7的式3化合物。
可按照1997年10月29日申請的美國專利申請60/063676(Yong-JinWu)中所描述的基本上相同的合成方法，從其中C-9和C-9所連接的氮之間的鍵是雙鍵且R1不存在R2是OH的式3化合物合成其中C-9和C-9所連接的氮之間的鍵是單鍵的式3化合物。
可按照1997年5月公開的PCT申請WO97/17356中所描述的基本上相同的合成方法，從式2化合物合成式4化合物。
可按照1997年10月29日申請的美國專利申請60/063161(Yong-JinWu)中所描述的基本上相同的合成方法，從其中X是-NR5的式3化合物合成式5化合物。
本發(fā)明化合物可能具有不對稱的碳原子并因此存在不同的對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體形式?？筛鶕?jù)非對映異構(gòu)體混合物的理化差別，通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，例如通過色譜法或分步結(jié)晶法將所述非對映異構(gòu)體混合物分離為它們獨(dú)立的非對映異構(gòu)體。可通過與適宜的光學(xué)活性化合物(例如醇)反應(yīng)，將對映異構(gòu)體混合物轉(zhuǎn)化為非對映異構(gòu)體混合物，分離非對映異構(gòu)體并將獨(dú)立的非對映異構(gòu)體轉(zhuǎn)化(例如水解)為相應(yīng)的純對映異構(gòu)體來分離對映異構(gòu)體。所有這些異構(gòu)體包括非對映異構(gòu)體混合物和純對映異構(gòu)體的應(yīng)用都認(rèn)為是本發(fā)明的一部分。
本身是堿性的本發(fā)明化合物能夠與各種無機(jī)或有機(jī)酸形成各種不同的鹽。盡管這些鹽必須是哺乳動物可藥用的，但實(shí)際上通常要求首先將本發(fā)明化合物以不可藥用鹽的形式從反應(yīng)混合物中分離出來，然后通過用堿性試劑處理簡單地將后者轉(zhuǎn)化為游離堿化合物，隨后將該游離堿轉(zhuǎn)化為可藥用酸加成鹽。通過在含水溶劑中或在適宜的有機(jī)溶劑如甲醇或乙醇中，用基本上等量的所選擇無機(jī)或有機(jī)酸處理所述堿性化合物，可以很容易地制備本發(fā)明堿性化合物的酸加成鹽。小心地蒸發(fā)掉溶劑，很容易地得到想要的固體鹽。也可以通過將無機(jī)或有機(jī)酸加到游離堿在有機(jī)溶劑的溶液中，從所述溶液中沉淀得到想要的鹽。本身為酸性的本發(fā)明化合物能夠與各種陽離子形成鹽。對于給哺乳動物、魚或鳥給藥的化合物來說，所述鹽必須是可藥用的。如果需要可藥用鹽，可能要求首先將本發(fā)明化合物以不可藥用鹽的形式從反應(yīng)混合物中分離出來，然后以與上述涉及將不可藥用的酸加成鹽轉(zhuǎn)化為可藥用鹽的方法類似的方法，簡單地將后者轉(zhuǎn)化為可藥用鹽。堿鹽的實(shí)例包括堿金屬或堿土金屬鹽并且特別是鈉、胺和鉀鹽。這些鹽都可以按照常規(guī)方法制備。用作制備本發(fā)明可藥用鹽之試劑的化學(xué)堿是那些與本發(fā)明酸性化合物形成無毒堿鹽的堿。所述無毒堿鹽包括那些由所述可藥用陽離子如鈉、鉀、鈣、鎂、各種胺的陽離子等衍生的鹽?？赏ㄟ^用包含所需要的可藥用堿和陽離子如鈉、鉀、鈣、鎂、各種胺的陽離子等的水溶液處理相應(yīng)的酸性化合物，然后，優(yōu)選在減壓下，將所得到的溶液蒸發(fā)至干，很容易地制備這些鹽?；蛘撸部梢酝ㄟ^將所述酸性化合物的低級鏈烷醇溶液和所需要堿金屬醇鹽一起混合，然后以上述相同的方法，將所得到的溶液蒸發(fā)至干。無論在哪一種情況下，優(yōu)選使用化學(xué)計(jì)算量的試劑以便確保反應(yīng)完全和獲得最大產(chǎn)率的最終產(chǎn)品。
通過化合物抑制人(試驗(yàn)Ⅰ)或動物(試驗(yàn)Ⅱ和Ⅲ)病原體特定菌株生長的能力來證明本發(fā)明化合物對抗細(xì)菌和原生動物病原體的活性。試驗(yàn)Ⅰ下文所述的試驗(yàn)Ⅰ采用常規(guī)的方法和評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，并且設(shè)計(jì)該試驗(yàn)以指導(dǎo)化學(xué)修飾，尋找克服大環(huán)內(nèi)酯抗藥性特定機(jī)制的化合物。在試驗(yàn)I中，采用的細(xì)菌菌株的名單包括各種引起疾病的菌株，包括已經(jīng)被確定的大環(huán)內(nèi)酯抗藥機(jī)制的代表菌株。使用該名單能夠確定效力、活性譜和對避免抗藥機(jī)制來說必需的結(jié)構(gòu)單元或修飾基團(tuán)方面的化學(xué)結(jié)構(gòu)/活性之間的關(guān)系。組成篩選名單的細(xì)菌病原體顯示在下表中。在許多情況下，提供了對大環(huán)內(nèi)酯敏感的菌株和由它衍生的大環(huán)內(nèi)酯抗性菌株，以便更精確地評價(jià)化合物克服抗藥機(jī)制的能力。含有稱為ermA/ermB/ermC基因的菌株對大環(huán)內(nèi)酯化合物、lincosamides和鏈陽性菌素B抗生素是抗性的，這是因?yàn)?3S rRNA分子被Erm甲基化酶改變(甲基化)，因此通常阻止了所有三種結(jié)構(gòu)類型的結(jié)合。已經(jīng)報(bào)道了兩種類型的大環(huán)內(nèi)酯排除msrA編碼葡萄球菌中排出系統(tǒng)的成分，阻止大環(huán)內(nèi)酯和鏈陽性菌素的進(jìn)入，而mefA/E編碼看來僅僅排出大環(huán)內(nèi)酯的跨膜蛋白?？砂l(fā)生大環(huán)內(nèi)酯抗生素的滅活，這可通過2’-羥基(mph)的磷酸化或者通過大環(huán)內(nèi)酯開裂(酯酶)介導(dǎo)。菌株可使用常規(guī)聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)技術(shù)和/或通過抗藥決定簇的測序來鑒定。本申請中使用的PCR技術(shù)如在J.Sutcliffe等人“PCR檢測紅霉素抗藥性決定簇(Detection Of Erythromycin-Resistant Determinants By PCR)”，抗微生物劑和化療(Antimicrobial Agent and Chemotherpy)，40(11)，2562-2566(1996)中的描述。在微滴定盤上進(jìn)行抗菌試驗(yàn)，并且按“抗微生物盤式敏感試驗(yàn)的操作標(biāo)準(zhǔn)，第六版；批準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)(PerformanceStandards for Antimicrobial Disk Susceptibilitv Test-SixthEditionApproved Standard)”，由全國臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)委員會(TheNational Committee for Clinical Laboratory Standards)(NCCLS)出版的指南；使用最小抑制濃度(MIC)來比較菌株。acr AB或類acr AB表示在菌株中存在內(nèi)在的多藥物排出泵。將化合物按40mg/ml儲備液預(yù)先溶解在二甲基亞砜(DMSO)中。
試驗(yàn)Ⅱ用來試驗(yàn)對多殺巴斯德氏菌的活性，而試驗(yàn)Ⅲ用來試驗(yàn)對抗溶血巴斯德氏菌的活性。試驗(yàn)Ⅱ本試驗(yàn)基于微升形式的液體稀釋法。將多殺巴斯德氏菌(菌株59A067)的單一菌落接種在5ml腦心臟灌注(BHI)液體培養(yǎng)基中。將1mg化合物溶解在125μl二甲基亞砜(DMSO)中來準(zhǔn)備試驗(yàn)化合物。使用未接種的BHI液體培養(yǎng)基來稀釋試驗(yàn)化合物。通過兩倍系列稀釋將所使用的試驗(yàn)化合物的濃度調(diào)至200μg/ml至0.098μg/ml。用未接種的BHI液體培養(yǎng)基稀釋多殺巴斯德氏菌接種的BHI使得每200μl中懸浮104個(gè)細(xì)胞。將BHI細(xì)胞懸浮液與各個(gè)試驗(yàn)化合物的系列稀釋液混合，并且在37℃溫度下保溫18小時(shí)。最小抑制濃度(MIC)等于通過與未接種的對照相比較確定的顯示100％抑制多殺巴斯德氏菌生長的化合物的濃度。試驗(yàn)Ⅲ該試驗(yàn)基于使用Steers復(fù)制器(Replicator)的瓊脂稀釋法。從瓊脂板分離的2-5個(gè)菌落被接種在BHI液體培養(yǎng)基中并在37℃溫度下振搖(200rpm)培養(yǎng)過夜。第二天上午，將300μl充分生長的溶血巴斯德氏菌預(yù)培養(yǎng)物接種在3ml新鮮的BHI液體培養(yǎng)基中并在37℃溫度振搖(200rpm)下保溫。將合適量的試驗(yàn)化合物溶解在乙醇中并制備一系列兩倍系列稀釋液。將2ml各個(gè)系列稀釋液與18ml熔化的BHI瓊脂混合并固化。當(dāng)接種的溶血巴斯德氏菌培養(yǎng)物達(dá)到0.5McFarland標(biāo)準(zhǔn)密度時(shí)，將大約5μl的溶血巴斯德氏菌培養(yǎng)物使用Steers復(fù)制器接種在含有各種濃度試驗(yàn)化合物的BHI瓊脂板上并在37℃溫度下培養(yǎng)18小時(shí)。試驗(yàn)化合物的原始濃度范圍為100-200μg/ml。最小抑制濃度(MIC)等于通過與未接種的對照相比較確定的顯示100％抑制溶血巴斯德氏菌生長的化合物的濃度。
式(Ⅰ)化合物的體內(nèi)活性可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的常規(guī)動物保護(hù)研究來測定，通常在小鼠中進(jìn)行。
小鼠到達(dá)時(shí)，將其分配到各個(gè)籠中(每籠10只)，并在使用前允許其適應(yīng)環(huán)境至少48小時(shí)。給動物腹膜內(nèi)接種0.5ml的3×103CFU/ml細(xì)菌懸浮液(多殺巴斯德氏菌菌株59A006)。每次實(shí)驗(yàn)至少具有3個(gè)不含藥的對照組，包括一個(gè)用0.1×攻擊劑量感染的組和兩個(gè)用1×攻擊劑量感染的組；也可使用10×攻擊劑量組。一般來說，對進(jìn)行實(shí)驗(yàn)的所有小鼠均可在30-90分鐘內(nèi)攻擊，特別是在用反復(fù)使用的注射器(如Cornwall注射器)給予攻擊物時(shí)。開始攻擊后30分鐘，給予第一次化合物治療。如果在30分鐘結(jié)束時(shí)所有動物還沒有全被全部攻擊，那么需要第二個(gè)人開始化合物給藥。給藥途徑為皮下注射或口服。皮下注射給予頸背部松弛皮膚內(nèi)而口服通過灌胃管進(jìn)行。在兩種情況下，每只小鼠均使用0.2ml體積。攻擊后30分鐘、4小時(shí)和24小時(shí)給予化合物。在各個(gè)試驗(yàn)中包括通過相同途徑給予的已知效能的對照化合物。每天觀察動物，并且記錄各組中的存活動物數(shù)。多殺巴斯德氏菌模型檢測持續(xù)到攻擊后的96小時(shí)(4天)。
PD50是一個(gè)計(jì)算的劑量，該劑量是試驗(yàn)化合物保護(hù)一組小鼠的50％免遭死亡的劑量，所述的死亡是由于細(xì)菌感染引起的，如果不用藥物治療，動物會因感染而死亡。
式1、2、3、4和5的化合物及其可藥用鹽(下文稱作“活性化合物”)在治療細(xì)菌和原生動物感染時(shí)可通過口服、非胃腸道、局部或直腸途徑給藥。一般來說，這些化合物的最理想的給藥劑量的范圍每天每公斤體重約為0.2mg到200mg(mg/kg/天)，一次或多次給藥(即，每天1到4次)，盡管如此，根據(jù)被治療的物種、體重和疾病和所選擇的特定給藥途徑來改變劑量是必需的。然而，最理想的是采用大約4 mg/kg/天到50 mg/kg/天范圍的劑量。不過，可根據(jù)被治療的哺乳動物、魚或鳥的種類及其對所述藥物的個(gè)體反應(yīng)情況以及所選擇的藥物制劑的類型和進(jìn)行這種給藥的時(shí)間期限和間隔進(jìn)行改變。在某些情況中，低于上述范圍下限的劑量可能是更合適的，而在其它情況下可采用更大劑量而沒有引起任何有害的副作用，其條件是這種大劑量首先分成數(shù)個(gè)小劑量在整個(gè)一天內(nèi)分次給藥。
可通過先前指出的途徑單獨(dú)或與可藥用載體或稀釋劑一起給予活性化合物，并且所述給藥可以是單次或多次進(jìn)行的。尤其，可以以各種不同的劑量形式給予活性化合物，即它們可以與各種可藥用惰性載體組合成片劑、膠囊劑、錠劑、糖錠劑、硬糖塊劑、粉劑、噴霧劑、霜?jiǎng)?、藥膏劑、栓劑、膠凍劑、凝膠劑、糊劑、洗劑、軟膏劑、懸浮液、可注射溶液劑、酏劑、糖漿劑等等。所述載體包括固體稀釋劑或填充劑、滅菌含水溶媒和各種無毒有機(jī)溶劑等。而且，口服藥物組合物可適當(dāng)?shù)丶犹腔虺C味。通常，活性化合物在這些劑量形式中存在的濃度水平在大約5.0％至大約70％(重量比)范圍內(nèi)。
對于口服給藥來說，含各種賦形劑如微晶纖維素、枸櫞酸鈉、碳酸鈣、磷酸二鈣和甘氨酸的片劑可以與崩解劑如淀粉(并且優(yōu)選玉米、土豆或木薯淀粉)、藻酸和某些復(fù)合硅酸鹽，以及與制粒粘合劑如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明膠和阿拉伯膠一起使用。為了壓片，通常使用潤滑劑如硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉和滑石粉。類似的固體組合物也可以用作明膠膠囊中的填充劑；本文中優(yōu)選的材料也包括乳糖以及高分子量的聚乙二醇。當(dāng)以懸浮液和/或酏劑口服給藥時(shí)，可將活性化合物與各種甜味劑或矯味劑、著色劑或染料組合，并且如果需要，也可以組合乳化劑和/或懸浮劑以及稀釋劑如水、乙醇、聚乙二醇、甘油及其各種混合物。
對于非腸道給藥來說，可使用活性化合物在芝麻油或花生油中和在含水丙二醇中的溶液劑。如果需要，應(yīng)該將水溶液適當(dāng)?shù)鼐彌_(優(yōu)選pH大于8)并且應(yīng)該首先將液體稀釋劑調(diào)至等滲。這些水溶液適用于靜脈內(nèi)注射給藥。油溶液適用于關(guān)節(jié)內(nèi)、肌肉內(nèi)和皮下注射給藥。所有這些溶液可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的制藥技術(shù)很容易地在無菌條件下制備。
此外，也可以局部給予本發(fā)明活性化合物，按照標(biāo)準(zhǔn)制藥慣例，這可通過霜?jiǎng)?、膠凍劑、凝膠劑、糊劑、貼劑、軟膏劑等方式實(shí)現(xiàn)。
對于人以外的動物如家畜給藥來說，可以將活性化合物放在動物飼料中給予或通過獸用頓服藥組合物形式給予。
也可以將活性化合物以脂質(zhì)體載藥系統(tǒng)如小單層囊、大單層囊和多層囊形式給予。脂質(zhì)體可由各種磷脂如膽固醇、硬脂胺或卵磷脂制得?；钚曰衔镆部梢耘c作為靶向藥物載體的可溶性聚合物結(jié)合。所述聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥丙基甲基丙烯酰胺-苯、聚羥乙基門冬酰胺-苯酚或由棕櫚?；〈木郗h(huán)氧乙烷-聚賴氨酸。而且，活性化合物可以結(jié)合到一類用于獲得控釋藥物的可生物降解聚合物上，所述可生物降解聚合物如為聚乳酸、聚羥基乙酸、聚乳酸和聚羥基乙酸的共聚物、聚ε-羥基己酸內(nèi)酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝膠的交聯(lián)或兩親性嵌段共聚物。
下列實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明方法和中間體。本發(fā)明不局限于下列實(shí)施例的具體細(xì)節(jié)。實(shí)施例113-環(huán)丁基紅霉素A9-肟將NH2OH·HCl(2.68g，38.57mmol)加到13-環(huán)丁基紅霉素A(3.67g，4.83mmol)的吡啶(50ml)溶液中并將所得到的溶液在60℃下加熱16小時(shí)。將反應(yīng)混合物用飽和NaHCO3溶液調(diào)至堿性并用CH2Cl2(×4)提取。將合并的有機(jī)層用H2O(×2)和鹽水(×1)洗滌，用Na2SO4干燥，并真空蒸發(fā)。將殘余物通過硅膠快速層析(0.3％NH3·H2O-3％MeOH-96.7％CH2Cl2)純化，得到標(biāo)題化合物的白色固體(2.85g)。
MSm/z 775(M+H)。實(shí)施例213-環(huán)丁基紅霉素A 9-(0-芐基肟)將芐基氯(0.51ml g，4.41mmol)和85％KOH粉(0.29g，4.41mmol)加到13-環(huán)丁基紅霉素A 9-肟(2.85g，3.67mmol)的DMF(N，N-二甲基甲酰胺)(20ml)溶液中并將該混合物在冰浴中攪拌75分鐘。將反應(yīng)混合物用H2O處理并用EtOAc(×5)提取。將合并的有機(jī)層用H2O(×2)和鹽水(×1)洗滌，用Na2SO4干燥，并真空蒸發(fā)。將殘余物通過硅膠快速層析(1％NH3·H2O-10％MeOH-89％CH2Cl2)純化，得到標(biāo)題化合物的白色固體。
MSm/z 865(M+H)。實(shí)施例32’，4”-O-雙(三甲基甲硅烷基)-13-環(huán)丁基紅霉素A 9-(O-芐基肟)在室溫下，將三甲基甲硅烷基氯(0.36ml g，2.84mmol)和1-三甲基甲硅烷基咪唑(0.42ml，2.84mmol)在EtOAc(2ml)中的混合物加到13-環(huán)丁基紅霉素A 9-(O-芐基肟)(1.23g，1.42mmol)的EtOAc(10ml)溶液中，并將得到的溶液在室溫下攪拌45分鐘。然后將反應(yīng)混合物用己烷(25ml)稀釋并用H2O(2×25ml)洗滌。將洗滌液用己烷(2×25ml)提取，并將合并的有機(jī)層用H2O(×2)和鹽水(×1)洗滌，用Na2SO4干燥，并真空蒸發(fā)。得到標(biāo)題化合物的白色固體。
MSm/z 1009(M+H)。實(shí)施例42’，4”-O-雙(三甲基甲硅烷基)-13-環(huán)丁基-6-O-甲基紅霉素A 9-(O-芐基肟)將Mel(0.14ml，1.83mmol)和85％KOH粉(102mg，1.55mmol)加到2’，4”-O-雙(三甲基甲硅烷基)-13-環(huán)丁基紅霉素A 9-(O-芐基肟)(1.42g，1.41mmol)在1∶1 DMSO和THF混合物(22ml)中的溶液中，并將得到的混合物在冰冷卻下攪拌1.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物用H2O處理并用己烷(×4)提取。將合并的有機(jī)層用H2O(×2)和鹽水(×1)洗滌，用Na2SO4干燥，并真空蒸發(fā)。得到標(biāo)題化合物的白色固體(1.31g)。
MSm/z 1024(M+H)。實(shí)施例513-環(huán)丁基-6-O-甲基紅霉素A 9-肟將10％Pd-C(206mg)、甲酸(0.82ml，21.79mmol)和甲酸銨(137mg，2.18mmol)加到2’，4’-O-雙(三甲基甲硅烷基)-13-環(huán)丁基-6-O-甲基紅霉素A 9-(O-芐基肟)(1.31g，1.28mmol)的MeOH(13ml)溶液中，并將該反應(yīng)混合物在60℃下加熱2小時(shí)。將催化劑過濾掉，并在加入H2O后，將濾液用2N NaOH調(diào)至堿性。將大多數(shù)甲醇真空蒸發(fā)掉，并將殘余物用CH2Cl2(×4)提取。將合并的有機(jī)層用H2O(×2)和鹽水(×1)洗滌，用Na2SO4干燥，并真空蒸發(fā)。得到標(biāo)題化合物的白色固體(956mg)。
MSm/z 789(M+H)。實(shí)施例613-環(huán)丁基-6-O-甲基紅霉素A將甲酸(107μl，2.83mmol)和硫酸氫鈉(500mg，4.84mmol)加到13-環(huán)丁基-6-O-甲基紅霉素A 9-肟(931mg，1.18mmol)的EtOH(4.3ml)-H2O(4.3ml)溶液中，并將該反應(yīng)混合物在80℃下加熱1.75小時(shí)。將反應(yīng)混合物用H2O稀釋，用1N NaOH調(diào)至堿性，并用CH2Cl2(×3)提取。將合并的有機(jī)層用H2O(×2)和鹽水(×1)洗滌，用Na2SO4干燥，并真空蒸發(fā)。將粗品通過硅膠快速層析(1％NH3·H2O-10％MeOH-89％CH2Cl2)純化，得到標(biāo)題化合物(337mg)的白色固體(956mg)。
MSm/z 774(M+H)。實(shí)施例72’，4”-二-O-乙?；?13-環(huán)丁基-6-O-甲基紅霉素A將Ac2O(120μl，1.26mmol)和DMAP(41mg，0.34mmmol)加到13-環(huán)丁基-6-O-甲基紅霉素A(327mg，0.42mmol)的CH2Cl2(4.0ml)溶液中，并將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。加入飽和碳酸氫鈉并將反應(yīng)混合物用CH2Cl2(×3)提取。將合并的有機(jī)層用H2O(×2)和鹽水(×1)洗滌，用Na2SO4干燥，并真空蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物的白色固體(363mg)。
MSm/z 858(M+H)。實(shí)施例82’，4”-二-O-乙?；?13-環(huán)丁基-6-O-甲基紅霉素A，11，12-碳酸酯將異氰酸三氯乙酯(trichloroacetyl isocyanate)(0.15ml，1.27mmol)加到2’，4”-二-O-乙?；?13-環(huán)丁基-6-O-甲基紅霉素A(363mg，0.42mmol)的CH2Cl2(4.0ml)溶液中，并將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入MeOH(3ml)并將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。加入飽和碳酸氫鈉并將反應(yīng)混合物用CH2Cl2(×3)提取。將合并的有機(jī)層用H2O(×2)和鹽水(×1)洗滌，用Na2SO4干燥，并真空蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物的白色固體。
MSm/z 884(M+H)。實(shí)施例92’-O-乙酰基-13-環(huán)丁基-5-O-德糖胺基-6-O-甲基紅霉素A，11，12-碳酸酯將2N HCl(6ml)加到上述實(shí)施例8得到的2’，4”-二-O-乙?；?13-環(huán)丁基-6-O-甲基紅霉素A 11，12-碳酸酯的EtOH(3.5ml)溶液中，并將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3天。將該溶液用飽和碳酸氫鈉調(diào)至堿性，并將大多數(shù)EtOH蒸發(fā)掉，將該水溶液用CH2Cl2(×3)提取。將合并的有機(jī)層用H2O(×2)和鹽水(×1)洗滌，用Na2SO4干燥，并真空蒸發(fā)。將粗品通過制備性TCL(1％NH3·H2O-10％ MeOH-89％CH2Cl2)純化，得到標(biāo)題化合物(134mg)的白色固體。
MSm/z 684(M+H)。實(shí)施例102’-O-乙?；?13-環(huán)丁基-5-O-德糖胺基-6-O-甲基-3-氧代-紅霉素內(nèi)酯A，11，12-碳酸酯將DMSO(348μl，4.9mmol)、Py·TFA(293.6mg，1.52mmol)和EDAC(291mg，1.52mmol)加到2’-O-乙?；?13-環(huán)丁基-5-O-德糖胺基-6-O-甲基紅霉素內(nèi)酯A 11，12-碳酸酯(134mg，0.20mmol)的CH2Cl2(2.0ml)溶液中，并將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2天。將該溶液用飽和碳酸氫鈉調(diào)至堿性，并將該水溶液用CH2Cl2(×3)提取。將合并的有機(jī)層用H2O(×2)和鹽水(×1)洗滌，用Na2SO4干燥，并真空蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(134mg)的白色固體。
MSm/z 682(M+H)。實(shí)施例112’-O-乙?；?10，11-脫水-13-環(huán)丁基-5-O-德糖胺基-6-O-甲基-3-氧代-紅霉素內(nèi)酯A將DBU(378μl，2.53mmol)加到2’-O-乙?；?13-環(huán)丁基-5-O-德糖胺基-6-O-甲基-3-氧紅霉素內(nèi)酯A 11，12-碳酸酯(134mg，0.20mmol)的C6H6(5ml)溶液中，并將該反應(yīng)混合物在90℃下加熱2小時(shí)。加入飽和磷酸二氫鈉，并將該水溶液用EtOAc(×5)提取。將合并的有機(jī)層用H2O(×2)和鹽水(×1)洗滌，用Na2SO4干燥，并真空蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(122mg)的白色固體。
MSm/z 638(M+H)。實(shí)施例122’-O-乙?；?10，11-脫水-13-環(huán)丁基-5-O-德糖胺基-12-O-咪唑基羰基-6-O-甲基-3-氧-紅霉素內(nèi)酯A將NaH(95％純，5mg，0.20mmol)和CDI(49mg，0.30mmol)加到2’-O-乙酰基-10，11-脫水-13-環(huán)丁基-5-O-德糖胺基-6-O-甲基-3-氧代紅霉素內(nèi)酯A(61mmg，0.10mmol)的THF(1.2ml)溶液中，并將該反應(yīng)混合物在室溫下加熱15小時(shí)。加入飽和碳酸氫鈉，并將該水溶液用CH2Cl2(×5)提取。將合并的有機(jī)層用H2O(×2)和鹽水(×1)洗滌，用Na2SO4干燥，并真空蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物的白色固體。
MSm/z 732(M+H)。實(shí)施例1313-環(huán)丁基-11-脫氧-5-O-德糖胺基-11-亞肼基-6-O-甲基-3-氧代紅霉素內(nèi)酯A，11，12-碳酸酯將無水NH2NH2(42μl，1.34mmol)和CDI(49mg，0.30mmol)加到實(shí)施例12得到的2’-O-乙?；?10，11-脫水-13-環(huán)丁基-5-O-德糖胺基-12-O-咪唑基羰基-6-O-甲基-3-氧代紅霉素內(nèi)酯A的MeCN(1.0ml)溶液中，并將該反應(yīng)混合物在90℃下加熱15小時(shí)。將MeCN真空蒸發(fā)掉并將粗品通過制備性TCL(1％NH3·H2O-10％MeOH-89％CH2Cl2)純化，得到標(biāo)題化合物(134mg)的白色固體。
MSm/z 654(M+H)。實(shí)施例1413-環(huán)丁基-11-脫氧-5-O-德糖胺基-6-O-甲基-3-氧代-11-(3-喹啉-4-基-亞丙基)亞肼基紅霉素內(nèi)酯A，11，12-碳酸酯將3-(4-喹啉基)丙醛(27mg，0.14mmol)加到實(shí)施例13得到的13-環(huán)丁基-11-脫氧-5-O-德糖胺基-11-亞肼基-6-O-甲基-3-氧代紅霉素內(nèi)酯A 11，12-碳酸酯的甲苯(1.0ml)溶液中，并將該反應(yīng)混合物在90℃下加熱15小時(shí)。將EtOH真空蒸發(fā)掉，得到標(biāo)題化合物的白色固體。
MSm/z 821(M+H)。實(shí)施例1513-環(huán)丁基-11-脫氧-5-O-德糖胺基-6-O-甲基-3-氧代-11-(3-喹啉-4-基-丙基)亞肼基紅霉素內(nèi)酯A，11，12-碳酸酯在室溫下，將NaBH3CN(60mg，0.96mmol)和HOAc(88μl，1.53mmol)加到實(shí)施例14得到的13-環(huán)丁基-11-脫氧-5-O-德糖胺基-6-O-甲基-3-氧代-11-(3-喹啉-4-基-亞丙基)亞肼基紅霉素內(nèi)酯A 11，12-碳酸酯的MeOH(1.0ml)溶液中，并將所得到的溶液在室溫下攪拌14小時(shí)。將該溶液用飽和碳酸氫鈉調(diào)至堿性，并將該水溶液用CH2Cl2(×3)提取。將合并的有機(jī)層用H2O(×2)和鹽水(×1)洗滌，用Na2SO4干燥，并真空蒸發(fā)。將粗品通過制備性TCL(1％NH3·H2O-10％MeOH-89％CH2Cl2)純化，得到標(biāo)題化合物的白色固體。
1H NMR(CDCl3，400 MHz)d1.04(3H，d，J=6.8 Hz)，1.15(3H，d，J=7.2 Hz)，1.22(3H，d，J=6.4 Hz)，1.29(3H，d，J=6.4 Hz).1.31(3H，s)，1.33(3H，d，J=6 8 Hz)，1.43(3H，s)，2.26(6H，s)，2.63(3H，s)，3.67(1H，s)，3.83(1H，q，J=6.8 Hz)。
13C NMR(CDCl3，100 MHz)d14.30，14.42，15.05，15.39，18.54，18.91，19.86，21.18，24.88，25.57，28.29，28.61，29.57，35.09，39.51，39.58,40.24,44.63,47.26,48.41.50.13，51.07，58.19，65.92，69.55，70.27，78.09，78 16，79.08，81.42，103．79，121．03，123．87，126.27，127．62，128.90，130.04，148.32，150.21，156.15，169.78，203.88，and 217.99。
MSm/z 823(M+H)。實(shí)施例1613-環(huán)丁基-11-脫氧-5-O-德糖胺基-11-6-O-甲基-3-氧代-11-(4-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丁基)氨基紅霉素內(nèi)酯A，11，12-碳酸酯將4-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丁胺加到實(shí)施例12得到的2’-O-乙?；?10，11-脫水-13-環(huán)丁基-5-O-德糖胺基-12-O-咪唑基羰基-6-O-甲基-3-氧代-紅霉素內(nèi)酯A的MeCN(1.0ml)溶液中，并將該反應(yīng)混合物在90℃下加熱15小時(shí)。真空除掉MeCN，加入飽和碳酸氫鈉，并將該水溶液用CH2Cl2(×4)提取。將合并的有機(jī)層用H2O(×2)和鹽水(×1)洗滌，用Na2SO4干燥，并真空蒸發(fā)。將粗品通過制備性TCL(1％NH3·H2O-10％MeOH-89％CH2Cl2)純化，得到標(biāo)題化合物的白色固體。
1H NMR(CDCl3，400 MHz)δ0.95(3H，d，J=6.8 Hz)，1 13(3H，d，J=7.2 Hz)，1.21(3H，d，J=6.0 Hz)，1.27 (3H，d，J=7.6 Hz)，1.30(3H，3)，1.33(3H，d，J=6.8 Hz)，1.42(3H，3)，2.24(6H，s)，2.59(3H，s)，3.48 (1H，s)，3.83(1H，q，J=6.8 Hz)。
13C NMR(CDCl3，100 MHz)δ13.89，14.30，15.15，15.88,18.37,18.91，19.74，21.17，24.30，24.95，26.53，28.13，28.62，35.26，38.89，39.52，40.23，42.41，44.89，46.82，47.60，49.78，51.24，60.35，65.83，69.61，70.29，78.20，78.24，79.50，82.88，103.88，115.50，123.49，130.26，131.98，137.76，139.08，146.38，147.57，157.32，169.88，203.67 and 216.36。
MSm／z838(M+H)。
權(quán)利要求書按照條約第19條的修改用現(xiàn)權(quán)利要求書笫2頁代替原權(quán)利要求書第2頁。
或者R是CH2R24，其中R24是H、C2-C8烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8炔基、在各烷基或烷氧基中包含1-6個(gè)碳原子的烷氧基烷基或烷硫基烷基，其中任一所述烷基、烷氧基、鏈烯基或炔基都可以是未取代的或由一個(gè)或多個(gè)羥基或由一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的；或C3-C8環(huán)烷基或C5-C8環(huán)烯基，其中任一基團(tuán)都可以是未取代的或由甲基或者一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷基或者鹵原子取代的；或3-6元含氧或硫的雜環(huán)，其中所述雜環(huán)可以是飽和的、或者完全或部分不飽和的并且可以是未取代的或由一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷基或鹵原子取代的；或式SR23基，其中R23是C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8炔基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C8環(huán)烯基、苯基或取代的苯基，其中所述取代基是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或鹵素；或3-6元含氧或硫的雜環(huán)，其中所述雜環(huán)可以是飽和的、或者完全或部分不飽和的并且可以是未取代的或由一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷基或鹵原子取代的；并且R4是H或含不超過18個(gè)碳原子的有機(jī)酸的酰基。
2、式2化合物或其可藥用鹽， 其中R是α-支鏈C3-C8烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，其中任一基團(tuán)都可以是未取代的或由一個(gè)或多個(gè)羥基取代的；C5-C8環(huán)烷基烷基，其中烷基部分為α-支鏈C2-C5烷基；C3-C8環(huán)烷基或C5-C8環(huán)烯基，其中任一基團(tuán)都可以是未取代的或由甲基或者一個(gè)或多個(gè)羥基
權(quán)利要求
1.式1化合物或其可藥用鹽， 其中R是α-支鏈C3-C8烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，其中任一基團(tuán)都可以是未取代的或由一個(gè)或多個(gè)羥基取代的；C5-C8環(huán)烷基，其中烷基部分為α-支鏈C2-C5烷基；C3-C8環(huán)烷基或C5-C8環(huán)烯基，其中任一基團(tuán)都可以是未取代的或由甲基或者一個(gè)或多個(gè)羥基或者一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷基或者鹵原子取代的；或3-6元含氧或硫的雜環(huán)，其中所述雜環(huán)可以是飽和的、或者完全或部分不飽和的并且可以是未取代的或由一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷基或鹵原子取代的；或者R是苯基，所述苯基可以是未取代的或由至少一個(gè)選自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷硫基、鹵原子、羥基、三氟甲基和氰基的取代基取代的；或者R可以如下式(a)結(jié)構(gòu) 其中X1是O、S或-CH2-，a、b、c和d各獨(dú)立地選自0-2的整數(shù)并且a+b+c+d≤5；或者R是CH2R24，其中R24是H、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8炔基、在各烷基或烷氧基中包含1-6個(gè)碳原子的烷氧基烷基或烷硫基烷基，其中任一所述烷基、烷氧基、鏈烯基或炔基都可以是未取代的或由一個(gè)或多個(gè)羥基或由一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的；或C3-C8環(huán)烷基或C5-C8環(huán)烯基，其中任一基團(tuán)都可以是未取代的或由甲基或者一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷基或者鹵原子取代的；或3-6元含氧或硫的雜環(huán)，其中所述雜環(huán)可以是飽和的、或者完全或部分不飽和的并且可以是未取代的或由一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷基或鹵原子取代的；或式SR23基，其中R23是C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8炔基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C8環(huán)烯基、苯基或取代的苯基，其中所述取代基是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或鹵素；或3-6元含氧或硫的雜環(huán)，其中所述雜環(huán)可以是飽和的、或者完全或部分不飽和的并且可以是未取代的或由一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷基或鹵原子取代的；并且R4是H或含不超過18個(gè)碳原子的有機(jī)酸的酰基。
2.式2化合物或其可藥用鹽， 其中R是α-支鏈C3-C8烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，其中任一基團(tuán)都可以是未取代的或由一個(gè)或多個(gè)羥基取代的；C5-C8環(huán)烷基烷基，其中烷基部分為α-支鏈C2-C5烷基；C3-C8環(huán)烷基或C5-C8環(huán)烯基，其中任一基團(tuán)都可以是未取代的或由甲基或者一個(gè)或多個(gè)羥基或者一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷基或者鹵原子取代的；或3-6元含氧或硫的雜環(huán)，其中所述雜環(huán)可以是飽和的、或者完全或部分不飽和的并且可以是未取代的或由一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷基或鹵原子取代的；或者R是苯基，所述苯基可以是未取代的或由至少一個(gè)選自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷硫基、鹵原子、羥基、三氟甲基和氰基的取代基取代的；或者R可以是下述式(a)結(jié)構(gòu) 其中X1是O、S或-CH2-，a、b、c和d各獨(dú)立地選自0-2的整數(shù)并且a+b+c+d≤5；X是-(CR5R6)g-或-NR5-，其中g(shù)是0或1；其中當(dāng)X是-NR5-時(shí)，X和R3可以連接在一起形成-N=CR7R8，或者當(dāng)X是-NR5-時(shí)，X和R3可以連接在一起形成下式雜環(huán) 其中n是選自1-3的整數(shù)，p是選自1-3的整數(shù)，q是0或1，并且R9選自CH2、O、S、C=O、C=S、SO2、-CH=CH-、-CH(OH)CH(OH)-和NH；或者當(dāng)X是-NR5-時(shí)，X和R3一起形成如上所述的雜環(huán)，所述雜環(huán)具有選自下列基團(tuán)的取代基-C(O)OR10、-OR10、C1-C10鏈烷?；?、鹵素、硝基、氰基、R10、4-10元雜環(huán)、C6-C10芳基、-C(O)NR10R12、-NHC(O)R10、-NHC(O)NR10R11、-NR10R11、-SR10、-S(O)R10、-SO2R10和-SO2NR10R11；或者R是CH2R24，其中R24是H、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8炔基、在各烷基或烷氧基中包含1-6個(gè)碳原子的烷氧基烷基或烷硫基烷基，其中任一所述烷基、烷氧基、鏈烯基或炔基都可以是未取代的或由一個(gè)或多個(gè)羥基或由一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的；或C3-C8環(huán)烷基或C5-C8環(huán)烯基，其中任一基團(tuán)都可以是未取代的或由甲基或者一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷基或者鹵原子取代的；或3-6元含氧或硫的雜環(huán)，其中所述雜環(huán)可以是飽和的、或者完全或部分不飽和的并且可以是未取代的或由一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷基或鹵原子取代的；或式SR23基，其中R23是C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8炔基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C8環(huán)烯基、苯基或取代的苯基，其中所述取代基是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或鹵素；或3-6元含氧或硫的雜環(huán)，其中所述雜環(huán)可以是飽和的、或者完全或部分不飽和的并且可以是未取代的或由一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷基或鹵原子取代的；R10和R11各獨(dú)立地選自H、C1-C10烷基；或者R3選自H、C(=O)Z、C(=O)OZ、(CR5R6)mZ、C(=O)R7、C(=O)OR7、(CR5R6)mR7、其中m是0-6的整數(shù)；Z是4-10元雜環(huán)或C6-C10芳基、其中所述雜環(huán)和芳基是未取代的或由1-3個(gè)取代基取代的，所述取代基獨(dú)立地選自-C(O)OR10、-OR10、C1-C10鏈烷?；?、鹵素、硝基、氰基、R10、4-10元雜環(huán)、C6-C10芳基、-C(O)NR10R11、-NHC(O)R10、-NHC(O)NR10R11、-NR10R11、-SR10、-S(O)R10、-SO2R10和-SO2NR10R11；R4是H或含不超過18個(gè)碳原子的有機(jī)酸的?；?；R5和R6各獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基、鹵素；并且當(dāng)m大于1時(shí)，R5和R6可以各獨(dú)立地變化；并且R7和R8各獨(dú)立地選自H、C1-C18烷基，其中所述烷基的一個(gè)或兩個(gè)碳原子可由選自O(shè)、S和N的雜原子替代，并且可由1-3個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基取代-C(O)OR10、-OR10、C1-C10鏈烷?；?、鹵素、硝基、氰基、R10、4-10元雜環(huán)、C6-C10芳基、-NR10R11、-C(O)NR10R11、-NHC(O)R10、-NHC(O)NR10R11、-SR10、-S(O)R10、-SO2R10和-SO2NR10R11。
3.式3化合物或其可藥用鹽， 其中R是α-支鏈C3-C8烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，其中任一基團(tuán)都可以是未取代的或由一個(gè)或多個(gè)羥基取代的；C5-C8環(huán)烷基烷基，其中烷基部分為α-支鏈C2-C5烷基；C3-C8環(huán)烷基或C5-C8環(huán)烯基，其中任一基團(tuán)都可以是未取代的或由甲基或者一個(gè)或多個(gè)羥基或者一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷基或者鹵原子取代的；或3-6元含氧或硫的雜環(huán)，其中所述雜環(huán)可以是飽和的、或者完全或部分不飽和的并且可以是未取代的或由一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷基或鹵原子取代的；或者R是苯基，所述苯基可以是未取代的或由至少一個(gè)選自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷硫基、鹵原子、羥基、三氟甲基和氰基的取代基取代的；或者R可以是下述式(a)結(jié)構(gòu) 其中X1是O、S或-CH2-，a、b、c和d各獨(dú)立地選自0-2的整數(shù)并且a+b+c+d≤5；X是-(CR5R6)g-，或-NR5-，其中g(shù)是0或1；其中當(dāng)X是-NR5-時(shí)，X和R3可以連接在一起形成-N=CR7R8，或者其中當(dāng)X是-NR5-時(shí)，X和R3可以連接在一起形成下式雜環(huán) 其中n是選自1-3的整數(shù)，p是選自1-3的整數(shù)，q是0或1，并且R9選自CH2、O、S、C=O、C=S、SO2、-CH=CH-、-CH(OH)CH(OH)-和NH；或者當(dāng)X是-NR5-時(shí)，X和R3一起形成如上所述的雜環(huán)，所述雜環(huán)具有選自下列基團(tuán)的取代基-C(O)OR10、-OR10、C1-C10鏈烷酰基、鹵素、硝基、氰基、R10、4-10元雜環(huán)、C6-C10芳基、-C(O)NR10R11、-NHC(O)R10、-NHC(O)NR10R11、-NR10R11、-SR10、-S(O)R10、-SO2R10和-SO2NR10R11；或者R是CH2R24，其中R24是H、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8炔基、在各烷基或烷氧基中包含1-6個(gè)碳原子的烷氧基烷基或烷硫基烷基，其中任一所述烷基、烷氧基、鏈烯基或炔基都可以是未取代的或由一個(gè)或多個(gè)羥基或由一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的；或C3-C8環(huán)烷基或C5-C8環(huán)烯基，其中任一基團(tuán)都可以是未取代的或由甲基或者一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷基或者鹵原子取代的；或3-6元含氧或硫的雜環(huán)，其中所述雜環(huán)可以是飽和的、或者完全或部分不飽和的并且可以是未取代的或由一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷基或鹵原子取代的；或式SR23基，其中R23是C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8炔基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C8環(huán)烯基、苯基或取代的苯基，其中取代基是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或鹵素；或3-6元含氧或硫的雜環(huán)，其中所述雜環(huán)可以是飽和的、或者完全或部分不飽和的并且可以是未取代的或由一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷基或鹵原子取代的；R10和R11各獨(dú)立地選自H、C1-C10烷基；或者R3選自H、C(=O)Z、C(=O)OZ、(CR5R6)mZ、C(=O)R7、C(=O)OR7、(CR5R6)mR7、其中m是0-6的整數(shù)；Z是4-10元雜環(huán)或C6-C10芳基、其中所述雜環(huán)和芳基是未取代的或由1-3個(gè)取代基取代的，所述取代基獨(dú)立地選自-C(O)OR10、-OR10、C1-C10鏈烷?；Ⅺu素、硝基、氰基、R10、4-10元雜環(huán)、C6-C10芳基、-C(O)NR10R11、-NHC(O)R10、-NHC(O)NR10R11、-NR10R11、-SR10、-S(O)R10、-SO2R10和-SO2NR10R11；R4是H或含不超過18個(gè)碳原子的有機(jī)酸的酰基；R5和R6各獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基、鹵素；并且當(dāng)m大于1時(shí)，R5和R6可以各獨(dú)立地變化；其中C9和和連接C9的氮之間的鍵是單鍵，R1和R2可以與它們所連接氮原子一起形成-N=CR7R8，或者R1和R2可以與它們所連接氮原子一起形成下式雜環(huán) 其中n是選自1-3的整數(shù)，p是選自1-3的整數(shù)，q是0或1，并且R9選自CH2、O、S、C=O、C=S、SO2、-CH=CH-、-CH(OH)CH(OH)-和NH；或者X和R3一起形成如上所述的雜環(huán)，所述雜環(huán)具有選自下列基團(tuán)的取代基-C(O)OR10、-OR10、C1-C10鏈烷?；?、鹵素、硝基、氰基、R10、4-10元雜環(huán)、C6-C10芳基、-C(O)NR10R11、-NHC(O)R10、-NHC(O)NR10R11、-NR10R11、-SR10、-S(O)R10、-SO2R10和-SO2NR10R11；并且R1、R2、R7和R8獨(dú)立地選自H、C1-C12烷基，其中所述烷基的一個(gè)或兩個(gè)碳原子可由選自O(shè)、S和N的雜原子替代，并且可由1-3個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基取代-C(O)OR10、-OR10、C1-C10鏈烷?；?、鹵素、硝基、氰基、R10、4-10元雜環(huán)、C6-C10芳基、-C(O)NR10R11、-NHC(O)R10、-NHC(O)NR10R11、-NR10R11、-SR10、-S(O)R10、-SO2R10和-SO2NR10R11；其中C9和和連接C9的氮之間的鍵是雙鍵，R1不存在，R2是OR7，其中R7如上定義。
4.式4化合物或其可藥用鹽， 其中R是α-支鏈C3-C8烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，其中任一基團(tuán)都可以是未取代的或由一個(gè)或多個(gè)羥基取代的；C5-C8環(huán)烷基烷基，其中烷基部分為α-支鏈C2-C5烷基；C3-C8環(huán)烷基或C5-C8環(huán)烯基，其中任一基團(tuán)都可以是未取代的或由甲基或者一個(gè)或多個(gè)羥基或者一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷基或者鹵原子取代的；或3-6元含氧或硫的雜環(huán)，其中所述雜環(huán)可以是飽和的、或者完全或部分不飽和的并且可以是未取代的或由一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷基或鹵原子取代的；或者R是苯基，所述苯基可以是未取代的或由至少一個(gè)選自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷硫基、鹵原子、羥基、三氟甲基和氰基的取代基取代的；或者R可以是下述式(a)結(jié)構(gòu) 其中X1是O、S或-CH2-，a、b、c和d各獨(dú)立地選自0-2的整數(shù)并且a+b+c+d≤5；或者R是CH2R24，其中R24是H、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8炔基、在各烷基或烷氧基中包含1-6個(gè)碳原子的烷氧基烷基或烷硫基烷基，其中任一所述烷基、烷氧基、鏈烯基或炔基都可以是未取代的或由一個(gè)或多個(gè)羥基或由一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的；或C3-C8環(huán)烷基或C5-C8環(huán)烯基，其中任一基團(tuán)都可以是未取代的或由甲基或者一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷基或者鹵原子取代的；或3-6元含氧或硫的雜環(huán)，其中所述雜環(huán)可以是飽和的、或者完全或部分不飽和的并且可以是未取代的或由一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷基或鹵原子取代的；或式SR23基，其中R23是C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8炔基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C8環(huán)烯基、苯基或取代的苯基，其中取代基是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或鹵素；或3-6元含氧或硫的雜環(huán)，其中所述雜環(huán)可以是飽和的、或者完全或部分不飽和的并且可以是未取代的或由一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷基或鹵原子取代的；R3、R2、R7和R8獨(dú)立地選自H、C1-C18烷基，其中所述烷基的一個(gè)或兩個(gè)碳原子可由選自O(shè)、S和N的雜原子替代，并且可由1-3個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基取代-C(O)OR10、-OR10、C1-C10鏈烷酰基、鹵素、硝基、氰基、R10、4-10元雜環(huán)、C6-C10芳基、-C(O)NR10R11、-NHC(O)R10、-NHC(O)NR10R11、-NR10R11、-SR10、-S(O)R10、-SO2R10和-SO2NR10R11；并且R10和R11獨(dú)立地選自H、C1-C18烷基；并且R4是H或含不超過18個(gè)碳原子的有機(jī)酸的?；?。
5.式5化合物或其可藥用鹽， 其中R是α-支鏈C3-C8烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，其中任一基團(tuán)都可以是未取代的或由一個(gè)或多個(gè)羥基取代的；C5-C8環(huán)烷基烷基，其中烷基部分為α-支鏈C2-C5烷基；C3-C8環(huán)烷基或C5-C8環(huán)烯基，其中任一基團(tuán)都可以是未取代的或由甲基或者一個(gè)或多個(gè)羥基或者一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷基或者鹵原子取代的；或3-6元含氧或硫的雜環(huán)，其中所述雜環(huán)可以是飽和的、或者完全或部分不飽和的并且可以是未取代的或由一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷基或鹵原子取代的；或者R是苯基，所述苯基可以是未取代的或由至少一個(gè)選自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷硫基、鹵原子、羥基、三氟甲基和氰基的取代基取代的；或者R可以是下述式(a)結(jié)構(gòu) 其中X1是O、S或-CH2-，a、b、c和d各獨(dú)立地選自0-2的整數(shù)并且a+b+c+d≤5；或者R是CH2R24，其中R24是H、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8炔基、在各烷基或烷氧基中包含1-6個(gè)碳原子的烷氧基烷基或烷硫基烷基，其中任一所述烷基、烷氧基、鏈烯基或炔基都可以是未取代的或由一個(gè)或多個(gè)羥基或由一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的；或C3-C8環(huán)烷基或C5-C8環(huán)烯基，其中任一基團(tuán)都可以是未取代的或由甲基或者一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷基或者鹵原子取代的；或3-6元含氧或硫的雜環(huán)，其中所述雜環(huán)可以是飽和的、或者完全或部分不飽和的并且可以是未取代的或由一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷基或鹵原子取代的；或式SR23基，其中R23是C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8炔基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C8環(huán)烯基、苯基或取代的苯基，其中取代基是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或鹵素；或3-6元含氧或硫的雜環(huán)，其中所述雜環(huán)可以是飽和的、或者完全或部分不飽和的并且可以是未取代的或由一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷基或鹵原子取代的；R10和R11各獨(dú)立地選自H、C1-C10烷基；R3選自H、C(=O)Z、C(=O)OZ、(CR5R6)mZ、C(=O)R7、C(=O)OR7、(CR5R6)mR7、其中m是0-6的整數(shù)；Z是4-10元雜環(huán)或C6-C10芳基、其中所述雜環(huán)和芳基是未取代的或由1-3個(gè)取代基取代的，所述取代基獨(dú)立地選自-C(O)OR10、-OR10、C1-C10鏈烷?；?、鹵素、硝基、氰基、R10、4-10元雜環(huán)、C6-C10芳基、-C(O)NR10R11、-NHC(O)R10、-NHC(O)NR10R11、-NR10R11、-SR10、-S(O)R10、-SO2R10和-SO2NR10R11；R5和R6各獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基、鹵素；并且當(dāng)m大于1時(shí)，R5和R6可以各獨(dú)立地變化；R2、R7和R8各獨(dú)立地選自H、C1-C18烷基，其中所述烷基的一個(gè)或兩個(gè)碳原子可由選自O(shè)、S和N的雜原子替代，并且可由1-3個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基取代-C(O)OR10、-OR10、C1-C10鏈烷?；?、鹵素、硝基、氰基、R10、4-10元雜環(huán)、C6-C10芳基、-C(O)NR10R11、-NHC(O)R10、-NHC(O)NR10R11、-NR10R11、-SR10、-S(O)R10、-SO2R10和-SO2NR10R11；并且R4是H或含不超過18個(gè)碳原子的有機(jī)酸的酰基。
6.權(quán)利要求1的化合物，它選自下列化合物權(quán)利要求1的化合物，其中R是Me并且R4是H；權(quán)利要求1的化合物，其中R是正丁基并且R4是H；權(quán)利要求1的化合物，其中R是MeS并且R4是H；權(quán)利要求1的化合物，其中R是EtS并且R4是H；權(quán)利要求1的化合物，其中R是環(huán)丙基并且R4是H；權(quán)利要求1的化合物，其中R是環(huán)丁基并且R4是H；權(quán)利要求1的化合物，其中R是環(huán)戊基并且R4是H；和權(quán)利要求1的化合物，其中R是環(huán)己基并且R4是H。
7.權(quán)利要求2的化合物，它選自下列化合物權(quán)利要求2的化合物，其中R是Me，R4是H，X是NH并且R3是3-喹啉-4-基-丙基；權(quán)利要求2的化合物，其中R是Me，R4是H，X是CH2并且R3是3-喹啉-4-基-丙基；權(quán)利要求2的化合物，其中R是Me，R4是H，X是NH并且R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基；權(quán)利要求2的化合物，其中R是Me，R4是H，X是CH2并且R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基；權(quán)利要求2的化合物，其中R是Me，R4是H，X是NH并且R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基；權(quán)利要求2的化合物，其中R是Me，R4是H，X是CH2并且R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基；權(quán)利要求2的化合物，其中R是正丁基，R4是H，X是NH并且R3是3-喹啉-4-基-丙基；權(quán)利要求2的化合物，其中R是正丁基，R4是H，X是CH2并且R3是3-喹啉-4-基-丙基；權(quán)利要求2的化合物，其中R是正丁基，R4是H，X是NH并且R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基；權(quán)利要求2的化合物，其中R是正丁基，R4是H，X是CH2并且R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基；權(quán)利要求2的化合物，其中R是正丁基，R4是H，X是NH并且R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基；權(quán)利要求2的化合物，其中R是正丁基，R4是H，X是CH2并且R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基；權(quán)利要求2的化合物，其中R是MeS，R4是H，X是NH并且R3是3-喹啉-4-基-丙基；權(quán)利要求2的化合物，其中R是MeS，R4是H，X是CH2并且R3是3-喹啉-4-基-丙基；權(quán)利要求2的化合物，其中R是MeS，R4是H，X是NH并且R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基；權(quán)利要求2的化合物，其中R是MeS，R4是H，X是CH2并且R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基；權(quán)利要求2的化合物，其中R是MeS，R4是H，X是NH并且R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基；權(quán)利要求2的化合物，其中R是MeS，R4是H，X是CH2并且R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基；權(quán)利要求2的化合物，其中R是EtS，R4是H，X是NH并且R3是3-喹啉-4-基-丙基；權(quán)利要求2的化合物，其中R是EtS，R4是H，X是CH2并且R3是3-喹啉-4-基-丙基；權(quán)利要求2的化合物，其中R是EtS，R4是H，X是NH并且R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基；權(quán)利要求2的化合物，其中R是EtS，R4是H，X是CH2并且R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基；權(quán)利要求2的化合物，其中R是EtS，R4是H，X是NH并且R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基；權(quán)利要求2的化合物，其中R是EtS，R4是H，X是CH2并且R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基；權(quán)利要求2的化合物，其中R是環(huán)丙基，R4是H，X是NH并且R3是3-喹啉-4-基-丙基；權(quán)利要求2的化合物，其中R是環(huán)丙基，R4是H，X是CH2并且R3是3-喹啉-4-基-丙基；權(quán)利要求2的化合物，其中R是環(huán)丙基，R4是H，X是NH并且R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基；權(quán)利要求2的化合物，其中R是環(huán)丙基，R4是H，X是CH2并且R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基；權(quán)利要求2的化合物，其中R是環(huán)丙基，R4是H，X是NH并且R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基；權(quán)利要求2的化合物，其中R是環(huán)丙基，R4是H，X是CH2并且R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基；權(quán)利要求2的化合物，其中R是環(huán)丁基，R4是H，X是NH并且R3是3-喹啉-4-基-丙基；權(quán)利要求2的化合物，其中R是環(huán)丁基，R4是H，X是CH2并且R3是3-喹啉-4-基-丙基；權(quán)利要求2的化合物，其中R是環(huán)丁基，R4是H，X是NH并且R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基；權(quán)利要求2的化合物，其中R是環(huán)丁基，R4是H，X是CH2并且R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基；權(quán)利要求2的化合物，其中R是環(huán)丁基，R4是H，X是NH并且R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基；權(quán)利要求2的化合物，其中R是環(huán)丁基，R4是H，X是CH2并且R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基；權(quán)利要求2的化合物，其中R是環(huán)戊基，R4是H，X是NH并且R3是3-喹啉-4-基-丙基；權(quán)利要求2的化合物，其中R是環(huán)戊基，R4是H，X是CH2并且R3是3-喹啉-4-基-丙基；權(quán)利要求2的化合物，其中R是環(huán)戊基，R4是H，X是NH并且R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基；權(quán)利要求2的化合物，其中R是環(huán)戊基，R4是H，X是CH2并且R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基；權(quán)利要求2的化合物，其中R是環(huán)戊基，R4是H，X是NH并且R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基；權(quán)利要求2的化合物，其中R是環(huán)戊基，R4是H，X是CH2并且R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基；權(quán)利要求2的化合物，其中R是環(huán)己基，R4是H，X是NH并且R3是3-喹啉-4-基-丙基；權(quán)利要求2的化合物，其中R是環(huán)己基，R4是H，X是CH2并且R3是3-喹啉-4-基-丙基；權(quán)利要求2的化合物，其中R是環(huán)己基，R4是H，X是NH并且R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基；權(quán)利要求2的化合物，其中R是環(huán)己基，R4是H，X是CH2并且R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基；權(quán)利要求2的化合物，其中R是環(huán)己基，R4是H，X是NH并且R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基；權(quán)利要求2的化合物，其中R是環(huán)己基，R4是H，X是CH2并且R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基。
8.權(quán)利要求3的化合物，其中在C9和連接C9的氮原子之間的鍵是雙鍵，它選自下列化合物權(quán)利要求3化合物，其中R是Me，R4是H，X是NH，R3是3-喹啉-4-基-丙基并且R2是OMe；權(quán)利要求3達(dá)到化合物，其中R是Me，R4是H，X是NH，R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基并且R2是OMe；權(quán)利要求3的化合物，其中R是Me，R4是H，X是NH，R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基并且R2是OMe；權(quán)利要求3的化合物，其中R是正丁基，R4是H，X是NH，R3是3-喹啉-4-基-丙基并且R2是OMe；權(quán)利要求3的化合物，其中R是正丁基，R4是H，X是NH，R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基并且R2是OMe；權(quán)利要求3的化合物，其中R是正丁基，R4是H，X是NH，R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基并且R2是OMe；權(quán)利要求3的化合物，其中R是MeS，R4是H，X是NH，R3是3-喹啉-4-基-丙基并且R2是OMe；權(quán)利要求3的化合物，其中R是MeS，R4是H，X是NH，R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基并且R2是OMe；權(quán)利要求3的化合物，其中R是MeS，R4是H，X是NH，R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基并且R2是OMe；權(quán)利要求3的化合物，其中R是EtS，R4是H，X是NH，R3是3-喹啉-4-基-丙基并且R2是OMe；權(quán)利要求3的化合物，其中R是EtS，R4是H，X是NH，R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基并且R2是OMe；權(quán)利要求3的化合物，其中R是EtS，R4是H，X是NH，R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基并且R2是OMe；權(quán)利要求3的化合物，其中R是環(huán)丙基，R4是H，X是NH，R3是3-喹啉-4-基-丙基并且R2是OMe；權(quán)利要求3的化合物，其中R是環(huán)丙基，R4是H，X是NH，R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基并且R2是OMe；權(quán)利要求3的化合物，其中R是環(huán)丙基，R4是H，X是NH，R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基并且R2是OMe；權(quán)利要求3的化合物，其中R是環(huán)丁基，R4是H，X是NH，R3是3-喹啉-4-基-丙基并且R2是OMe；權(quán)利要求3的化合物，其中R是環(huán)丁基，R4是H，X是NH，R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基并且R2是OMe；權(quán)利要求3的化合物，其中R是環(huán)丁基，R4是H，X是NH，R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基并且R2是OMe；權(quán)利要求3的化合物，其中R是環(huán)戊基，R4是H，X是NH，R3是3-喹啉-4-基-丙基并且R2是OMe；權(quán)利要求3的化合物，其中R是環(huán)戊基，R4是H，X是NH，R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基并且R2是OMe；權(quán)利要求3的化合物，其中R是環(huán)戊基，R4是H，X是NH，R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基并且R2是OMe；權(quán)利要求3的化合物，其中R是環(huán)己基，R4是H，X是NH，R3是3-喹啉-4-基-丙基并且R2是OMe；權(quán)利要求3的化合物，其中R是環(huán)己基，R4是H，X是NH，R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基并且R2是OMe；權(quán)利要求3的化合物，其中R是環(huán)己基，R4是H，X是NH，R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基并且R2是OMe。
9.權(quán)利要求3的化合物，其中在C-9和連接C-9的氮之間的鍵為單鍵，它選自下列化合物權(quán)利要求3的化合物，其中R4是H，X是NH，R3是3-喹啉-4-基-丙基；R1是H并且R2是Me、Et或n-Pr；權(quán)利要求3的化合物，其中R是Me，R4是H，X是NH，R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基；m并且R1是H并且R2是Me、Et或n-Pr；權(quán)利要求3的化合物，其中R是Me，R4是H，X是NH，R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基；R1是H并且R2是Me、Et或n-Pr；權(quán)利要求3的化合物，其中R是正丁基，R4是H，X是NH，R3是3-喹啉-4-基-丙基；R1是H并且R2是Me、Et或n-Pr；權(quán)利要求3的化合物，其中R是正丁基，R4是H，X是NH，R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基；R1是H并且R2是Me、Et或n-Pr；權(quán)利要求3的化合物，其中R是正丁基，R4是H，X是NH，R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基；R1是H并且R2是Me、Et或n-Pr；權(quán)利要求3的化合物，其中R是MeS，R4是H，X是NH，R3是3-喹啉-4-基-丙基；R1是H并且R2是Me、Et或n-Pr；權(quán)利要求3的化合物，其中R是MeS，R4是H，X是NH，R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基；R1是H并且R2是Me、Et或n-Pr；權(quán)利要求3的化合物，其中R是MeS，R4是H，X是NH，R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基；R1是H并且R2是Me、Et或n-Pr；權(quán)利要求3的化合物，其中R是EtS，R4是H，X是NH，R3是3-喹啉-4-基-丙基；R1是H并且R2是Me、Et或n-Pr；權(quán)利要求3的化合物，其中R是EtS，R4是H，X是NH，R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基；R1是H并且R2是Me、Et或n-Pr；權(quán)利要求3的化合物，其中R是EtS，R4是H，X是NH，R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基；R1是H并且R2是Me、Et或n-Pr；權(quán)利要求3的化合物，其中R是環(huán)丙基，R4是H，X是NH，R3是3-喹啉-4-基-丙基；R1是H并且R2是Me、Et或n-Pr；權(quán)利要求3的化合物，其中R是環(huán)丙基，R4是H，X是NH，R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基；R1是H并且R2是Me、Et或n-Pr；權(quán)利要求3的化合物，其中R是環(huán)丙基，R4是H，X是NH，R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基；R1是H并且R2是Me、Et或n-Pr；權(quán)利要求3的化合物，其中R是環(huán)丁基，R4是H，X是NH，R3是3-喹啉-4-基-丙基；R1是H并且R2是Me、Et或n-Pr；權(quán)利要求3的化合物，，其中R是環(huán)丁基，R4是H，X是NH，R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基；R1是H并且R2是Me、Et或n-Pr；權(quán)利要求3的化合物，其中R是環(huán)丁基，R4是H，X是NH，R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基；R1是H并且R2是Me、Et或n-Pr；權(quán)利要求3的化合物，其中R是環(huán)戊基，R4是H，X是NH，R3是3-喹啉-4-基-丙基；R1是H并且R2是Me、Et或n-Pr；權(quán)利要求3的化合物，其中R是環(huán)戊基，R4是H，X是NH，R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基；R1是H并且R2是Me、Et或n-Pr；權(quán)利要求3的化合物，其中R是環(huán)戊基，R4是H，X是NH，R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基；R1是H并且R2是Me、Et或n-Pr；權(quán)利要求3的化合物，其中R是環(huán)己基，R4是H，X是NH，R3是3-喹啉-4-基-丙基；R1是H并且R2是Me、Et或n-Pr；權(quán)利要求3的化合物，其中R是環(huán)己基，R4是H，X是NH，R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基；R1是H并且R2是Me、Et或n-Pr；權(quán)利要求3的化合物，其中R是環(huán)己基，R4是H，X是NH并且R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基；R1是H并且R2是Me、Et或n-Pr。
10.權(quán)利要求5的化合物，它選自下列化合物權(quán)利要求5的化合物，其中R是Me，R4是H，R3是3-喹啉-4-基-丙基，R7是H，R8是H，并且R2是H、Me或Et；權(quán)利要求5的化合物，其中R是Me，R4是H，R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基，R7是H，R8是H，并且R2是H、Me或Et；權(quán)利要求5的化合物，其中R是Me，R4是H，R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基，R7是H，R8是H，并且R2是H、Me或Et；權(quán)利要求5的化合物，其中R是正丁基，R4是H，R3是3-喹啉-4-基-丙基，R7是H，R8是H，并且R2是H、Me或Et；權(quán)利要求5的化合物，其中R是正丁基，R4是H，R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基，R7是H，R8是H，并且R2是H、Me或Et；權(quán)利要求5的化合物，其中R是正丁基，R4是H，R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基，R7是H，R8是H，并且R2是H、Me或Et；權(quán)利要求5的化合物，其中R是MeS，R4是H，R3是3-喹啉-4-基-丙基，R7是H，R8是H，并且R2是H、Me或Et；權(quán)利要求5的化合物，其中R是MeS，R4是H，R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基，R7是H，R8是H，并且R2是H、Me或Et；權(quán)利要求5的化合物，其中R是MeS，R4是H，R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基，R7是H，R8是H，并且R2是H、Me或Et；權(quán)利要求5的化合物，其中R是EtS，R4是H，R3是3-喹啉-4-基-丙基，R7是H，R8是H，并且R2是H、Me或Et；權(quán)利要求5的化合物，其中R是EtS，R4是H，R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基，R7是H，R8是H，并且R2是H、Me或Et；權(quán)利要求5的化合物，其中R是EtS，R4是H，R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基，R7是H，R8是H，并且R2是H、Me或Et；權(quán)利要求5的化合物，其中R是環(huán)丙基，R4是H，R3是3-喹啉-4-基-丙基，R7是H，R8是H，并且R2是H、Me或Et；權(quán)利要求5的化合物，其中R是環(huán)丙基，R4是H，R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基，R7是H，R8是H，并且R2是H、Me或Et；權(quán)利要求5的化合物，其中R是環(huán)丙基，R4是H，R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基，R7是H，R8是H，并且R2是H、Me或Et；權(quán)利要求5的化合物，其中R是環(huán)丁基，R4是H，R3是3-喹啉-4-基-丙基R7是H，R8是H，并且R2是H、Me或Et；權(quán)利要求5的化合物，其中R是環(huán)丁基，R4是H，R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基，R7是H，R8是H，并且R2是H、Me或Et；權(quán)利要求5的化合物，其中R是環(huán)丁基，R4是H，R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基，R7是H，R8是H，并且R2是H、Me或Et；權(quán)利要求5的化合物，其中R是環(huán)戊基，R4是H，R3是3-喹啉-4-基-丙基，R7是H，R8是H，并且R2是H、Me或Et；權(quán)利要求5的化合物，其中R是環(huán)戊基，R4是H，R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基，R7是H，R8是H，并且R2是H、Me或Et；權(quán)利要求5的化合物，其中R是環(huán)戊基，R4是H，R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基，R7是H，R8是H，并且R2是H、Me或Et；權(quán)利要求5的化合物，其中R是環(huán)己基，R4是H，R3是3-喹啉-4-基-丙基，R7是H，R8是H，并且R2是H、Me或Et；權(quán)利要求5的化合物，其中R是環(huán)己基，R4是H，R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基，R7是H，R8是H，并且R2是H、Me或Et；和權(quán)利要求5的化合物，其中R是環(huán)己基，R4是H，R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基，R7是H，R8是H，并且R2是H、Me或Et。
11.治療哺乳動物、魚或鳥的細(xì)菌感染或原生動物感染的藥物組合物，所述組合物包含治療有效量式1、2、3、4或5的化合物或其可藥用鹽，和可藥用載體。
12.治療哺乳動物、魚或鳥的細(xì)菌感染或原生動物感染的方法，所述方法包括給予所述哺乳動物、魚或鳥治療有效量式1、2、3、4或5的化合物或其可藥用鹽。
13.制備式1化合物或其可藥用鹽的方法， 其中R是α-支鏈C3-C8烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，其中任一基團(tuán)都可以是未取代的或由一個(gè)或多個(gè)羥基取代的；C5-C8環(huán)烷基，其中烷基部分為α-支鏈C2-C5烷基；C3-C8環(huán)烷基或C5-C8環(huán)烯基，其中任一基團(tuán)都可以是未取代的或由甲基或者一個(gè)或多個(gè)羥基或者一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷基或者鹵原子取代的；或3-6元含氧或硫的雜環(huán)，其中所述雜環(huán)可以是飽和的、或者完全或部分不飽和的并且可以是未取代的或由一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷基或鹵原子取代的；或者R是苯基，所述苯基可以是未取代的或由至少一個(gè)選自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷硫基、鹵原子、羥基、三氟甲基和氰基的取代基取代的；或者R可以如下式(a)結(jié)構(gòu) 其中X1是O、S或-CH2-，a、b、c和d各獨(dú)立地選自0-2的整數(shù)并且a+b+c+d≤5；及R4是H或含不超過18個(gè)碳原子的有機(jī)酸的?；?，所述方法包括用水解試劑處理式22化合物， 其中R和R4如式1中定義。
14.權(quán)利要求13的方法，其中水解試劑是亞硫酸氫鈉。
15.權(quán)利要求13的方法，其中R4是H。
16.制備式23化合物的方法 其中R、R3、R4和R5如式2中定義并且式2中的X為-NR5，所述方法包括用烷基化試劑處理式式24化合物， 其中R和R4如式2中定義。
17.權(quán)利要求16的方法，其中R4是H。
18.制備式25化合物的方法 其中R、R3、R4、R6和R6如式2中定義并且式2中的X為-(CR5R6)g-，所述方法包括用式R3-C(R5R6)g-NH2化合物處理式18化合物，其中g(shù)為0或1并且R3、R5和R6如式2中定義， 其中R如式2中定義。
其中R和R4如式2中定義，所述方法包括用NH2NH2處理式18化合物， 其中R如式2中定義。
20.權(quán)利要求19的方法，其中R4是H。
21.制備式18化合物的方法 其中R如式2中定義，所述方法包括用羰基二咪唑處理式17化合物， 其中R如式2中定義。
22.制備式17化合物的方法 其中R如式2中定義，所述方法包括用堿處理式16化合物， 其中R如式2中定義。
23.制備式16化合物的方法 其中R如式2中定義，所述方法包括用氧化劑處理式15化合物， 其中R如式2中定義。
24.制備式15化合物的方法 其中R如式2中定義，所述方法包括用酸處理式14化合物， 其中R如式2中定義。
25.制備式14化合物的方法 其中R如式2中定義，所述方法包括用異氰酸三氯甲酯、乙二醇碳酸酯或羰基二咪唑處理式13化合物， 其中R如式2中定義。
26.制備式13化合物的方法 其中R如式2中定義，所述方法包括用?；瘎┨幚硎?2化合物， 其中R如式2中定義。
27.權(quán)利要求26的方法，其中所述?；瘎┦且宜狒?br> 28.式1化合物或其可藥用鹽， 其中R是α-支鏈C3-C8烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，其中任一基團(tuán)都可以是未取代的或由一個(gè)或多個(gè)羥基取代的；C5-C8環(huán)烷基，其中烷基部分為α-支鏈C2-C5烷基；C3-C8環(huán)烷基或C5-C8環(huán)烯基，其中任一基團(tuán)都可以是未取代的或由甲基或者一個(gè)或多個(gè)羥基或者一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷基或者鹵原子取代的；或3-6元含氧或硫的雜環(huán)，其中所述雜環(huán)可以是飽和的、或者完全或部分不飽和的并且可以是未取代的或由一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷基或鹵原子取代的；或者R是苯基，所述苯基可以是未取代的或由至少一個(gè)選自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷硫基、鹵原子、羥基、三氟甲基和氰基的取代基取代的；或者R可以如下式(a)結(jié)構(gòu) 其中X1是O、S或-CH2-，a、b、c和d各獨(dú)立地選自0-2的整數(shù)并且a+b+c+d≤5；或者R是CH2R24，其中R24是H、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8炔基、在各烷基或烷氧基中包含1-6個(gè)碳原子的烷氧基烷基或烷硫基烷基，其中任一所述烷基、烷氧基、鏈烯基或炔基都可以是未取代的或由一個(gè)或多個(gè)羥基或由一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的；或C3-C8環(huán)烷基或C5-C8環(huán)烯基，其中任一基團(tuán)都可以是未取代的或由甲基或者一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷基或者鹵原子取代的；或3-6元含氧或硫的雜環(huán)，其中所述雜環(huán)可以是飽和的、或者完全或部分不飽和的并且可以是未取代的或由一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷基或鹵原子取代的；或式SR23基，其中R23是C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8炔基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C8環(huán)烯基、苯基或取代的苯基，其中所述取代基是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或鹵素；或3-6元含氧或硫的雜環(huán)，其中所述雜環(huán)可以是飽和的、或者完全或部分不飽和的并且可以是未取代的或由一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷基或鹵原子取代的；并且R4是H或含不超過18個(gè)碳原子的有機(jī)酸的?；?。
29.式2化合物或其可藥用鹽， 其中R是α-支鏈C3-C8烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，其中任一基團(tuán)都可以是未取代的或由一個(gè)或多個(gè)羥基取代的；C5-C8環(huán)烷基烷基，其中烷基部分為α-支鏈C2-C5烷基；C3-C8環(huán)烷基或C5-C8環(huán)烯基，其中任一基團(tuán)都可以是未取代的或由甲基或者一個(gè)或多個(gè)羥基或者一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷基或者鹵原子取代的；或3-6元含氧或硫的雜環(huán)，其中所述雜環(huán)可以是飽和的、或者完全或部分不飽和的并且可以是未取代的或由一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷基或鹵原子取代的；或者R是苯基，所述苯基可以是未取代的或由至少一個(gè)選自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷硫基、鹵原子、羥基、三氟甲基和氰基的取代基取代的；或者R可以是下述式(a)結(jié)構(gòu) 其中X1是O、S或-CH2-，a、b、c和d各獨(dú)立地選自0-2的整數(shù)并且a+b+c+d≤5；X是-(CR5R6)g-或-NR5-，其中g(shù)是0或1；其中當(dāng)X是-NR5-時(shí)，X和R3可以連接在一起形成-N=CR7R8，或者當(dāng)X是-NR5-時(shí)，X和R3可以連接在一起形成下式雜環(huán) 其中n是選自1-3的整數(shù)，p是選自1-3的整數(shù)，q是0或1,并且R9選自CH2、O、S、C=O、C=S、SO2、-CH=CH-、-CH(OH)CH(OH)-和NH；或者當(dāng)X是-NR5-時(shí)，X和R3一起形成如上所述的雜環(huán)，所述雜環(huán)具有選自下列基團(tuán)的取代基-C(O)OR10、-OR10、C1-C10鏈烷?；?、鹵素、硝基、氰基、R10、4-10元雜環(huán)、C6-C10芳基、-C(O)NR10R12、-NHC(O)R10、-NHC(O)NR10R11、-NR10R11、-SR10、-S(O)R10、-SO2R10和-SO2NR10R11；或者R是CH2R24，其中R24是H、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8炔基、在各烷基或烷氧基中包含1-6個(gè)碳原子的烷氧基烷基或烷硫基烷基，其中任一所述烷基、烷氧基、鏈烯基或炔基都可以是未取代的或由一個(gè)或多個(gè)羥基或由一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的；或C3-C8環(huán)烷基或C5-C8環(huán)烯基，其中任一基團(tuán)都可以是未取代的或由甲基或者一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷基或者鹵原子取代的；或3-6元含氧或硫的雜環(huán)，其中所述雜環(huán)可以是飽和的、或者完全或部分不飽和的并且可以是未取代的或由一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷基或鹵原子取代的；或式SR23基，其中R23是C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8炔基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C8環(huán)烯基、苯基或取代的苯基，其中所述取代基是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或鹵素；或3-6元含氧或硫的雜環(huán)，其中所述雜環(huán)可以是飽和的、或者完全或部分不飽和的并且可以是未取代的或由一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷基或鹵原子取代的；R10和R11各獨(dú)立地選自H、C1-C10烷基；或者R3選自H、C(=O)Z、C(=O)OZ、(CR5R6)mZ、C(=O)R7、C(=O)OR7、(CR5R6)mR7、其中m是0-6的整數(shù)；Z是4-10元雜環(huán)或C6-C10芳基、其中所述雜環(huán)和芳基是未取代的或由1-3個(gè)取代基取代的，所述取代基獨(dú)立地選自-C(O)OR10、-OR10、C1-C10鏈烷?；Ⅺu素、硝基、氰基、R10、4-10元雜環(huán)、C6-C10芳基、-C(O)NR10R11、-NHC(O)R10、-NHC(O)NR10R11、-NR10R11、-SR10、-S(O)R10、-SO2R10和-SO2NR10R11；R4是H或含不超過18個(gè)碳原子的有機(jī)酸的酰基；R5和R6各獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基、鹵素；并且當(dāng)m大于1時(shí)，R5和R6可以各獨(dú)立地變化；并且R7和R8各獨(dú)立地選自H、C1-C18烷基，其中所述烷基的一個(gè)或兩個(gè)碳原子可由選自O(shè)、S和N的雜原子替代，并且可由1-3個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基取代-C(O)OR10、-OR10、C1-C10鏈烷?；?、鹵素、硝基、氰基、R10、4-10元雜環(huán)、C6-C10芳基、-NR10R11、-C(O)NR10R11、-NHC(O)R10、-NHC(O)NR10R11、-SR10、-S(O)R10、-SO210和-SO2NR10R11。
30.式3化合物或其可藥用鹽， 其中R是α-支鏈C3-C8烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，其中任一基團(tuán)都可以是未取代的或由一個(gè)或多個(gè)羥基取代的；C5-C8環(huán)烷基烷基，其中烷基部分為α-支鏈C2-C5烷基；C3-C8環(huán)烷基或C5-C8環(huán)烯基，其中任一基團(tuán)都可以是未取代的或由甲基或者一個(gè)或多個(gè)羥基或者一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷基或者鹵原子取代的；或3-6元含氧或硫的雜環(huán)，其中所述雜環(huán)可以是飽和的、或者完全或部分不飽和的并且可以是未取代的或由一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷基或鹵原子取代的；或者R是苯基，所述苯基可以是未取代的或由至少一個(gè)選自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷硫基、鹵原子、羥基、三氟甲基和氰基的取代基取代的；或者R可以是下述式(a)結(jié)構(gòu) 其中X1是O、S或-CH2-，a、b、c和d各獨(dú)立地選自0-2的整數(shù)并且a+b+c+d≤5；X是-(CR5R6)g-或-NR5-，其中g(shù)是0或1；其中當(dāng)X是-NR5-時(shí)，X和R3可以連接在一起形成-N=CR7R8，或者其中當(dāng)X是-NR5-時(shí)，X和R3可以連接在一起形成下式雜環(huán) 其中n是選自1-3的整數(shù)，p是選自1-3的整數(shù)，q是0或1，并且R9選自CH2、O、S、C=O、C=S、SO2、-CH=CH-、-CH(OH)CH(OH)-和NH；或者當(dāng)X是-NR5-時(shí)，X和R3一起形成如上所述的雜環(huán)，所述雜環(huán)具有選自下列基團(tuán)的取代基-C(O)OR10、-OR10、C1-C10鏈烷?；?、鹵素、硝基、氰基、R10、4-10元雜環(huán)、C6-C10芳基、-C(O)NR10R11、-NHC(O)R10、-NHC(O)NR10R11、-NR10R11、-SR10、-S(O)R10、-SO2R10和-SO2NR10R11；或者R是CH2R24，其中R24是H、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8炔基、在各烷基或烷氧基中包含1-6個(gè)碳原子的烷氧基烷基或烷硫基烷基，其中任一所述烷基、烷氧基、鏈烯基或炔基都可以是未取代的或由一個(gè)或多個(gè)羥基或由一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的；或C3-C8環(huán)烷基或C5-C8環(huán)烯基，其中任一基團(tuán)都可以是未取代的或由甲基或者一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷基或者鹵原子取代的；或3-6元含氧或硫的雜環(huán)，其中所述雜環(huán)可以是飽和的、或者完全或部分不飽和的并且可以是未取代的或由一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷基或鹵原子取代的；或式SR23基，其中R23是C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8炔基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C8環(huán)烯基、苯基或取代的苯基，其中取代基是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或鹵素；或3-6元含氧或硫的雜環(huán)，其中所述雜環(huán)可以是飽和的、或者完全或部分不飽和的并且可以是未取代的或由一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷基或鹵原子取代的；R10和R11各獨(dú)立地選自H、C1-C10烷基；或者R3選自H、C(=O)Z、C(=O)OZ、(CR5R6)mZ、C(=O)R7、C(=O)OR7、(CR5R6)mR7、其中m是0-6的整數(shù)；Z是4-10元雜環(huán)或C6-C10芳基、其中所述雜環(huán)和芳基是未取代的或由1-3個(gè)取代基取代的，所述取代基獨(dú)立地選自-C(O)OR10、-OR10、C1-C10鏈烷?；Ⅺu素、硝基、氰基、R10、4-10元雜環(huán)、C6-C10芳基、-C(O)NR10R11、-NHC(O)R10、-NHC(O)NR10R11、-NR10R11、-SR10、-S(O)R10、-SO2R10和-SO2NR10R11；R4是H或含不超過18個(gè)碳原子的有機(jī)酸的酰基；R5和R6各獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基、鹵素；并且當(dāng)m大于1時(shí)，R5和R6可以各獨(dú)立地變化；其中C9和和連接C9的氮之間的鍵是單鍵，R1和R2可以與它們所連接氮原子一起形成-N=CR7R8，或者R1和R2可以與它們所連接氮原子一起形成下式雜環(huán) 其中n是選自1-3的整數(shù)，p是選自1-3的整數(shù)，q是0或1，并且R9選自CH2、O、S、C=O、C=S、SO2、-CH=CH-、-CH(OH)CH(OH)-和NH；或者X和R3一起形成如上所述的雜環(huán)，所述雜環(huán)具有選自下列基團(tuán)的取代基-C(O)OR10、-OR10、C1-C10鏈烷?；?、鹵素、硝基、氰基、R10、4-10元雜環(huán)、C6-C10芳基、-C(O)NR10R11、-NHC(O)R10、-NHC(O)NR10R11、-NR10R11、-SR10、-S(O)R10、-SO2R10和-SO2NR10R11；并且R1、R2、R7和R8獨(dú)立地選自H、C1-C12烷基，其中所述烷基的一個(gè)或兩個(gè)碳原子可由選自O(shè)、S和N的雜原子替代，并且可由1-3個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基取代-C(O)OR10、-OR10、C1-C10鏈烷?；?、鹵素、硝基、氰基、R10、4-10元雜環(huán)、C6-C10芳基、-C(O)NR10R11、-NHC(O)R10、-NHC(O)NR10R11、-NR10R11、-SR10、-S(O)R10、-SO2R10和-SO2NR10R11；其中C9和和連接C9的氮之間的鍵是雙鍵，R1不存在，R2是OR7，其中R7如上定義。
31.式4化合物或其可藥用鹽， 其中R是α-支鏈C3-C8烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，其中任一基團(tuán)都可以是未取代的或由一個(gè)或多個(gè)羥基取代的；C5-C8環(huán)烷基烷基，其中烷基部分為α-支鏈C2-C5烷基；C3-C8環(huán)烷基或C5-C8環(huán)烯基，其中任一基團(tuán)都可以是未取代的或由甲基或者一個(gè)或多個(gè)羥基或者一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷基或者鹵原子取代的；或3-6元含氧或硫的雜環(huán)，其中所述雜環(huán)可以是飽和的、或者完全或部分不飽和的并且可以是未取代的或由一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷基或鹵原子取代的；或者R是苯基，所述苯基可以是未取代的或由至少一個(gè)選自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷硫基、鹵原子、羥基、三氟甲基和氰基的取代基取代的；或者R可以是下述式(a)結(jié)構(gòu) 其中X1是O、S或-CH2-，a、b、c和d各獨(dú)立地選自0-2的整數(shù)并且a+b+c+d≤5；或者R是CH2R24，其中R24是H、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8炔基、在各烷基或烷基中包含1-6個(gè)碳原子的烷氧基烷基或烷硫基烷基，其中任一所述烷基、烷氧基、鏈烯基或炔基都可以是未取代的或由一個(gè)或多個(gè)羥基或由一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的；或C3-C8環(huán)烷基或C5-C8環(huán)烯基，其中任一基團(tuán)都可以是未取代的或由甲基或者一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷基或者鹵原子取代的；或3-6元含氧或硫的雜環(huán)，其中所述雜環(huán)可以是飽和的、或者完全或部分不飽和的并且可以是未取代的或由一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷基或鹵原子取代的；或式SR23基，其中R23是C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8炔基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C8環(huán)烯基、苯基或取代的苯基，其中取代基是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或鹵素；或3-6元含氧或硫的雜環(huán)，其中所述雜環(huán)可以是飽和的、或者完全或部分不飽和的并且可以是未取代的或由一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷基或鹵原子取代的；R3、R2、R7和R8獨(dú)立地選自H、C1-C18烷基，其中所述烷基的一個(gè)或兩個(gè)碳原子可由選自O(shè)、S和N的雜原子替代，并且可由1-3個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基取代-C(O)OR10、-OR10、C1-C10鏈烷?；?、鹵素、硝基、氰基、R10、4-10元雜環(huán)、C6-C10芳基、-C(O)NR10R11、-NHC(O)R10、-NHC(O)NR10R11、-NR10R11、-SR10、-S(O)R10、-SO2R10和-SO2NR10R11；并且R10和R11獨(dú)立地選自H、C1-C18烷基；并且R4是H或含不超過18個(gè)碳原子的有機(jī)酸的?；?br> 32.式5化合物或其可藥用鹽， 其中R是α-支鏈C3-C8烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，其中任一基團(tuán)都可以是未取代的或由一個(gè)或多個(gè)羥基取代的；C5-C8環(huán)烷基烷基，其中烷基部分為α-支鏈C2-C5烷基；C3-C8環(huán)烷基或C5-C8環(huán)烯基，其中任一基團(tuán)都可以是未取代的或由甲基或者一個(gè)或多個(gè)羥基或者一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷基或者鹵原子取代的；或3-6元含氧或硫的雜環(huán)，其中所述雜環(huán)可以是飽和的、或者完全或部分不飽和的并且可以是未取代的或由一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷基或鹵原子取代的；或者R是苯基，所述苯基可以是未取代的或由至少一個(gè)選自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷硫基、鹵原子、羥基、三氟甲基和氰基的取代基取代的；或者R可以是下述式(a)結(jié)構(gòu) 其中X1是O、S或-CH2-，a、b、c和d各獨(dú)立地選自0-2的整數(shù)并且a+b+c+d≤5；或者R是CH2R24，其中R24是H、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8炔基、在各烷基或烷氧基中包含1-6個(gè)碳原子的烷氧基烷基或烷硫基烷基，其中任一所述烷基、烷氧基、鏈烯基或炔基都可以是未取代的或由一個(gè)或多個(gè)羥基或由一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的；或C3-C8環(huán)烷基或C5-C8環(huán)烯基，其中任一基團(tuán)都可以是未取代的或由甲基或者一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷基或者鹵原子取代的；或3-6元含氧或硫的雜環(huán)，其中所述雜環(huán)可以是飽和的、或者完全或部分不飽和的并且可以是未取代的或由一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷基或鹵原子取代的；或式SR23基，其中R23是C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8炔基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C8環(huán)烯基、苯基或取代的苯基，其中取代基是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或鹵素；或3-6元含氧或硫的雜環(huán)，其中所述雜環(huán)可以是飽和的、或者完全或部分不飽和的并且可以是未取代的或由一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷基或鹵原子取代的；R10和R11各獨(dú)立地選自H、C1-C10烷基；R3選自H、C(=O)Z、C(=O)OZ、(CR5R6)mZ、C(=O)R7、C(=O)OR7、(CR5R6)mR7、其中m是0-6的整數(shù)；Z是4-10元雜環(huán)或C6-C10芳基、其中所述雜環(huán)和芳基是未取代的或由1-3個(gè)取代基取代的，所述取代基獨(dú)立地選自-C(O)OR10、-OR10、C1-C10鏈烷?；?、鹵素、硝基、氰基、R10、4-10元雜環(huán)、C6-C10芳基、-C(O)NR10R11、-NHC(O)R10、-NHC(O)NR10R11、-NR10R11、-SR10、-S(O)R10、-SO2R10和-SO2NR10R11；R5和R6各獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基、鹵素；并且當(dāng)m大于1時(shí)，R5和R6可以各獨(dú)立地變化；R2、R7和R8各獨(dú)立地選自H、C1-C18烷基，其中所述烷基的一個(gè)或兩個(gè)碳原子可由選自O(shè)、S和N的雜原子替代，并且可由1-3個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基取代-C(O)OR10、-OR10、C1-C10鏈烷?；Ⅺu素、硝基、氰基、R10、4-10元雜環(huán)、C6-C10芳基、-C(O)NR10R11、-NHC(O)R10、-NHC(O)NR10R11、-NR10R11、-SR10、-S(O)R10、-SO2R10和-SO2NR10R11；并且R4是H或含不超過18個(gè)碳原子的有機(jī)酸的酰基。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的紅霉素衍生物,特別是具有C－13R
文檔編號A61P31/04GK1285841SQ98812832
公開日2001年2月28日 申請日期1998年12月21日 優(yōu)先權(quán)日1998年1月2日
發(fā)明者鄔永金 申請人:輝瑞產(chǎn)品公司