專利名稱：雙環(huán)芳族化合物及其在人藥或獸藥以及在化妝工藝中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為新的有用的工業(yè)產(chǎn)品的雙芳族化合物。本發(fā)明還涉及這些新化合物在用于人藥或獸藥的藥物組合物中或在化妝組合物中的應(yīng)用。
本發(fā)明的化合物在細(xì)胞分化與增生方面具有顯著的活性，更具體地發(fā)現(xiàn)可在局部或系統(tǒng)治療與角質(zhì)化疾病相關(guān)的皮膚疾病、與發(fā)炎和/或免疫變態(tài)反應(yīng)成分相關(guān)的皮膚疾病(或其他疾病)，和良性或惡性的皮或表皮增生中的應(yīng)用。這些化合物還可以用于治療結(jié)締組織退化的病人，防止光誘導(dǎo)或老年性的皮膚老化，還可以治療愈合障礙。還發(fā)現(xiàn)這些化合物在眼科，具體地在治療角膜病中的應(yīng)用。
在身體衛(wèi)生與頭發(fā)化妝組合物中還可以使用本發(fā)明的化合物。
本發(fā)明涉及可以用下述通式(I)表示的化合物
式中-R1代表①-CH3基②-CH2OR2基③-CO-R3基R2與R3具有下述的意義，-Ar1代表選自下述化學(xué)式(a)-(c)基中的一個(gè)基
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10與R11具有下述的意義，-Ar2代表選自下述化學(xué)式(d)-(h)基中的一個(gè)基
R12與R13具有下述的意義，-X代表選自下述化學(xué)式(i)-(l)基中的一個(gè)基
R14與R15以及Y具有下述的意義，-R2代表氫原子、低級(jí)烷基或CO-R16基R16具有下述的意義，-R3代表(a)氫原子，(b)低級(jí)烷基；(c)下述化學(xué)式的基
-R′與R″具有下述的意義，(d)-OR17基R17具有下述的意義，-R4代表氫原子、聚醚基、低級(jí)烷基或OR18基R18具有下述的意義，-R5代表氫原子、低級(jí)烷基、聚醚或OR19基R19具有下述的意義，-R6代表叔丁基，-R7代表低級(jí)烷基、聚醚基或OR20基
R20具有下述的意義，-R6與R7一起與相鄰的芳族環(huán)構(gòu)成6節(jié)環(huán)，其環(huán)任選地被甲基取代和/或任選地被氧原子和/或硫原子隔斷，-R8代表叔丁基、金剛烷基、芳基或芳烷基，-R9和R10與相鄰的芳環(huán)一起構(gòu)成5或6節(jié)環(huán)，其環(huán)任選地被甲基取代和/或任選地被氧或硫原子阻斷，-R11代表氫原子、具有1-9個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、羥基、烷氧基、聚醚基或OR21基R21具有下述的意義，-R12代表氫原子、羥基、烷氧基、聚醚基或OR22基R22具有下述的意義，-R13代表氫原子、低級(jí)烷基、或-COR23基R23具有下述的意義，-R14與R15相同或不同，代表氫原子或低級(jí)烷基，-Y代表氧原子或CH2基，-R16代表低級(jí)烷基，-R17代表氫原子、具有1-20個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、鏈烯基、單或多羥基烷基、芳基或芳烷基，這些基團(tuán)任選地被取代，或糖的殘基，-R′與R"相同或不同，代表氫原子、低級(jí)烷基、單或多羥基烷基、任選取代的芳基或氨基酸殘基或它們一起構(gòu)成雜環(huán)，-R18、R19與R20相同或不同，代表氫原子、低級(jí)烷基、鏈烯基、單或多羥基烷基、芳基、任選地單取代或多取代的芳烷基，或-(CH2)n-R24，n和R24具有下述的意義，-R21與R22相同或不同，代表鏈烯基、單或多羥基烷基、芳基、任選地單取代或多取代的芳烷基，或-(CH2)n-R24基，n和R24具有下述的意義，-R23代表低級(jí)烷基，-R24代表雜環(huán)、單羥基烷基、任選地由低級(jí)烷基取代的硫醇基、任選地由至少一個(gè)低級(jí)烷基取代的氨基、-COOR25或-CON(R26)R27基，R25、R26和R27具有下述的意義，
-R25代表氫原子或低級(jí)烷基，-R25與R27相同或不同，代表氫原子、低級(jí)烷基、任選取代的芳基或它們一起構(gòu)成雜環(huán)，-n是如2≤n≤9的整數(shù)，其條件是-當(dāng)Ar1代表化學(xué)式(c)基時(shí)，X代表化學(xué)式(i)或(j)基，則.R11代表-OR21基或聚醚基，或.Ar2代表化學(xué)式(d)基，且R12代表-OR22基或聚醚基，-化學(xué)式(I)化合物不同于R11代表相對(duì)于取代基Ar2在鄰位的甲氧基甲氧基，而Ar1代表化學(xué)式(c)基，X代表化學(xué)式(i)基，R12代表氫而R1代表COR3基，其中R3代表-OR17基，R17代表氫，R12代表相對(duì)于取代基Ar1在鄰位或?qū)ξ坏募籽趸鵻甲氧基，而Ar1代表化學(xué)式(c)基，X代表化學(xué)式(i)基，R11代表相對(duì)于取代基Ar2在鄰位的甲基，R1代表COR3基，其中R3代表-OR17基，R17代表氫，本發(fā)明還涉及化學(xué)式(I)化合物的鹽，而R1代表羧酸官能，與所述化學(xué)式(I)化合物的幾何異構(gòu)體與光學(xué)異構(gòu)體。
當(dāng)本發(fā)明化合物呈鹽形式時(shí)，優(yōu)選地還涉及堿金屬或堿土金屬鹽，或鋅鹽或有機(jī)胺鹽。
根據(jù)本發(fā)明，低級(jí)烷基應(yīng)當(dāng)理解是具有1-12個(gè)碳原子，優(yōu)選地1-9個(gè)碳原子的烷基，有利地是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、壬基、癸基與十二烷基。
關(guān)于具有1-20個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，具體地是甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基、辛基、2-乙基己基。
關(guān)于烷氧基，應(yīng)當(dāng)理解是優(yōu)選地具有1-9個(gè)碳原子的基，具體是甲氧基、丙氧基、戊氧基、庚氧基。
關(guān)于單羥基烷基或多羥基烷基，應(yīng)該理解是含有1-6個(gè)碳原子與1-5個(gè)羥基的基。
在單羥基烷基中，可取的是有2或3個(gè)碳原子的基，具體是2-羥基乙基、2-羥基丙基或3-羥基丙基。
在多羥基烷基中，可取的是有3-6個(gè)碳原子與2-5個(gè)羥基的基，具體是2，3-二羥基丙基、2，3，4-三羥基丁基、2，3，4，5-四羥基戊基或季戊四醇?xì)埢?br> 關(guān)于芳族基，應(yīng)當(dāng)理解是任選地被下述基團(tuán)取代的苯基至少一個(gè)鹵素原子、低級(jí)烷基、羥基、烷氧基、硝基、聚醚基或任選地被乙?；Ｗo(hù)的或被至少一個(gè)低級(jí)烷基取代的氨基。
關(guān)于芳烷基，應(yīng)當(dāng)理解優(yōu)選地是任選地被下述基團(tuán)取代的芐基或苯乙基至少一個(gè)鹵素原子、低級(jí)烷基、羥基、烷氧基、硝基、聚醚基或任選地被乙?；Ｗo(hù)的或被至少一個(gè)低級(jí)烷基取代的氨基。
在烯基中，可取的是有2-5碳原子與有一個(gè)或多個(gè)烯屬不飽和鍵的基，如更具體地是烯丙基。
關(guān)于聚醚，應(yīng)當(dāng)理解是具有1-6個(gè)碳原子與1-3個(gè)氧原子或硫原子的基，如甲氧基甲基醚基、甲氧基乙氧基甲基醚基或甲基硫代甲基醚基。
在糖殘基中，可取的是由例如葡萄糖、半乳糖、甘露糖或糖醛酸。
在氨基酸殘基中，可取的是例如由哺乳動(dòng)物蛋白構(gòu)成的構(gòu)型L或D的20種氨基酸中的至少一種氨基酸得到的殘基。它們更具體地選自由賴氨酸、甘氨酸或天冬氨酸得到的殘基。
在雜環(huán)中，可取的是哌啶基、嗎啉基、吡咯烷酮基或哌嗪基，這些基任選地用C1-C6烷基在4位或用如前面定義的單羥基烷基或多羥基烷基取代。
在本發(fā)明范圍內(nèi)的上述化學(xué)式(I)化合物中，可以列舉下述化合物-3-(3′，5′-二-叔-丁基-2＇-甲氧基聯(lián)苯-3-基)丙烯酸，-3-(2′-芐氧基-3′，5′-二叔丁基-6-羥基聯(lián)苯-3-基)丙烯酸，-3-(3′，5′-二-叔-丁基-6-羥基-2′-戊氧基聯(lián)苯-3-基)丙烯酸，-3-(3′，5′-二-叔-丁基-6-羥基-2＇-甲氧基聯(lián)苯-3-基)丙烯酸，-3-[3-(3-芐氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2基)-4-甲氧基甲氧基苯基]丙烯酸，-3-[3-(3-芐氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-4-羥基苯基]丙烯酸，-[4-甲氧基甲氧基-3-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)苯基]丙炔酸，-3-[3-(3-丙氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-4-甲氧基甲氧基苯基]丙烯酸，-3-[3-(3-戊氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-4-甲氧基甲氧基苯基]丙烯酸，-3-(5′-金剛烷-1-基-4′-甲氧基-2＇-甲基-聯(lián)苯-3-基)丙烯酸，-3-(5＇-金剛烷-1-基-6-羥基-4′-甲氧基-2＇-甲基-聯(lián)苯-3-基)丙烯酸，-3-(5′-金剛烷-1-基-4′-甲氧基-6-甲氧基甲氧基-2＇-甲基-聯(lián)苯-3-基)丙烯酸，-3-{4-甲氧基-3-[3-(3-甲氧基芐氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]-苯基}丙烯酸，-3-{4-甲氧基-3-[3-(4-甲氧基芐氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]-苯基}丙烯酸，-3-{3-[3-(6-羥基己氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]-4-甲氧基苯基}丙烯酸，-3-{3-[3-(7-羥基庚氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]-4-甲氧基苯基}丙烯酸，-3-{3-[3-(5-羥基戊氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]-4-甲氧基苯基}丙烯酸，-3-{3-[3-(3-羥基丙氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]-4-甲氧基苯基}丙烯酸，3-[3-(1-芐氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-苯基]丙烯酸，-3-(3＇-金剛烷-1-基-4′-羥基聯(lián)苯-3-基)丙烯酸，-5-[4-甲氧基-3-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-苯基]-3-甲基戊-2，4-二酸，-5-[4-甲氧基甲氧基-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-苯基]-3-甲基戊-2，4-二烯酸，-5-[4-羥基-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]-苯基]-3-甲基戊-2，4-二烯酸，-3-{3-[3-(5-叔丁氧基羰基戊氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]-4-甲氧基苯基}丙烯酸，
-3-{3-[3-(7-叔丁氧基羰基庚氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]-4-甲氧基苯基}丙烯酸，-3-{3-[3-(7-羧基庚氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]-4-甲氧基苯基}丙烯酸，-3-{3-[3-(5-羧基戊氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]-4-甲氧基苯基}丙烯酸，-3-{3-[3-(5-氨基甲酰基戊氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]-4-甲氧基苯基}丙烯酸，-3-{3-[3-(7-氨基甲?；煅趸?-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]-4-甲氧基苯基}丙烯酸，-3-{4-甲氧基-3-[5，5，8，8-四甲基-3-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-5，6，7，8-四氫萘-2-基]苯基}丙烯酸，-3-{4-甲氧基-3-[5，5，8，8-四甲基-3-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-5，6，7，8-四氫萘-2-基]苯基}丙烯酸，-3-{4-甲氧基-3-[3-(2-甲氧基甲氧基芐氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]-苯基}丙烯酸，-3-{4-甲氧基-3-[3-(3-甲氧基甲氧基芐氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]-苯基}丙烯酸，-3-{4-甲氧基-3-[3-(4-甲氧基甲氧基芐氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]-苯基}丙烯酸，-3-{4-甲氧基-3-[3-(3-羥基芐氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]-苯基}丙烯酸，-3-{4-氟-3-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]-苯基}丙烯酸，-3-{4-羥基-3-[3-(3-甲氧基芐氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]-苯基}丙烯酸，-3-{4-羥基-3-[3-(4-甲氧基芐氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]-苯基}丙烯酸，-3-{4-羥基-3-[3-(4-氟代芐氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]-苯基}丙烯酸，
-3-{4-羥基-3-[3-(4-氯代芐氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]-苯基}丙烯酸，-3-{4-羥基-3-(3-甲氧基甲氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-苯基]丙烯酸，-3-(3′，5′-二叔丁基-6-羥基-2＇-丙氧基聯(lián)苯-3-基)丙烯酸，-3-(3′，5′-二叔丁基-6-羥基-2′-丁氧基聯(lián)苯-3-基)丙烯酸，-3-(2′-丁氧基-3′，5′-二叔丁基-6-甲氧基-聯(lián)苯-3-基)丙烯酸，-3-(3′，5′-二叔丁基-6-甲氧基-2＇-丙氧基聯(lián)苯-3-基)丙烯酸，-3-{4-羥基-3-(5，5，8，8-四甲基-4-丙氧就基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-苯基]丙烯酸，-3-{3-(3-芐氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-4-甲氧基苯基]丙烯酸，-3-{3-(3-芐氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-4-甲氧基苯基]丙烯酸乙酯，-3-甲基-5-[3-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)苯基]戊-2，4-二酸，-3-[3-(3-芐氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-4-甲氧基苯基]丙-2-烯-1-醇，3-[3-(3-芐氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-4-甲氧基苯基]丙烯醛，-N-乙基3-[3-(3-芐氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-4-甲氧基苯基]丙烯酰胺，-3-[3-(3-芐氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-4-甲氧基苯基]-1-嗎啉-4-基-丙烯酮，-N-(4-羥苯基)-3-[3-(3-芐氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-4-甲氧基苯基]丙烯酰胺，-5-(5′-金剛烷-1-基-4＇-甲氧基-2＇-甲基-聯(lián)苯-3-基)-3-甲基-戊-2，4-二烯酸，-5-[4-甲氧基甲氧基-3-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-苯基]-3-甲基-戊-2，4-二烯酸，
-5-[4-羥基-3-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-苯基]-3-甲基-戊-2，4-二烯酸，-4-[3-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-苯基]-戊-2，4-二烯酸，-5-(3′，5′-二叔丁基-2′-甲氧基聯(lián)苯-3-基)-3-甲基-戊-2，4-二烯酸，-5-(3′，5＇-二叔丁基-2′-丙氧基聯(lián)苯-3-基)-3-甲基-戊-2，4-二烯酸，-5-(2′-丁氧基-3′，5＇-二叔丁基-聯(lián)苯-3-基)-3-甲基-戊-2，4-二烯酸，-5-(2′-丁氧基-3′，5＇-二叔丁基-6-羥基-聯(lián)苯-3-基)-3-甲基-戊-2，4-二烯酸，-5-(3′，5′-二叔丁基-6-羥基-2′-丙氧基-聯(lián)苯-3-基)-3-甲基-戊-2，4-二烯酸，-5-(3′，5′-二叔丁基-6-羥基-2′-甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-3-甲基-戊-2，4-二烯酸，根據(jù)本發(fā)明，更特別優(yōu)選的化學(xué)式(I)化合物是滿足下述條件的至少一個(gè)條件，優(yōu)選地滿足所有這些條件的化合物-R1代表-CO-R3基，-Ar2代表化學(xué)式(d)或(e)的基，-R11代表-O-R21基，-R7代表-O-R20基。
本發(fā)明還有一個(gè)目的是制備化學(xué)式(I)化合物的方法，具體是根據(jù)

圖1所列出d反應(yīng)流程制備化學(xué)式(I)化合物的方法。
根據(jù)使用膦酸鋰鹽或鈉鹽衍生物(7)的Horner型反應(yīng)，由醛或酮衍生物(5)可以得到化學(xué)式(Ia)衍生物(圖1)。含羰基的化合物(5)可以由如下方式得到-或者硼酸(3)與含鹵衍生物(4)的偶合反應(yīng)。在例如四(三苯基膦)鈀之類的鈀催化劑存在下，根據(jù)N.Miyaura等人在合成通迅(SyntheticCommunications)(1981)11(7)513-519中描述的條件進(jìn)行這個(gè)反應(yīng)。
例如由含鹵素的衍生物(1)，經(jīng)轉(zhuǎn)化成lithien(2)，然后與硼酸三甲酯反應(yīng)并熱解可以得到硼酸衍生物(3)。
-或者在例如鈀或鎳(NiCl2dppe)衍生物之類的催化劑存在下，鋅衍生物(8)與含鹵素的-酯衍生物(9)反應(yīng)，然后酯官能(10)轉(zhuǎn)化成醇(11)，并氧化成醛(5)。
由乙酰衍生物(6)，通過(guò)與n-丁基鋰反應(yīng)，然后在CO2存在下羧基化可以得到化學(xué)式(Ib)化合物(圖1)。
乙?；衔?6)可以采用如下方式得到-用醛衍生物(5)(當(dāng)R3是氫原子時(shí))，通過(guò)與四硼化碳和三苯基膦反應(yīng)以得到2′2′-二溴苯乙烯，采用如正-丁基鋰之類的非親核堿在如四氫呋喃之類的非質(zhì)子傳遞溶劑中，可將2′2′-二溴苯乙烯轉(zhuǎn)化成乙酰衍生物，-用酮衍生物(5)(當(dāng)R3是低級(jí)烷基時(shí))，通過(guò)包括用如二異丙基氨基鋰之類的堿處理，然后用二烷基磷酸酯氯化物，再用二異丙基氨基鋰處理的反應(yīng)。
當(dāng)R1代表-COOH基時(shí)，可采用如下方式制備這些化合物-采用烷基、烯丙基或叔丁基類型的保護(hù)基團(tuán)保護(hù)R1。
可以采用如下方式得到游離形式-在烷基保護(hù)基團(tuán)的情況下，在如甲醇之類的醇溶劑中或在THF中使用氫氧化鈉或氫氧化鋰。
-在烯丙基保護(hù)基團(tuán)的情況下，在如嗎啉之類的仲胺存在下，使用如某些過(guò)渡金屬配合物之類的催化劑。
-在叔丁基保護(hù)基團(tuán)的情況下，使用三甲基硅烷碘化物。
當(dāng)R1代表醇官能基時(shí)，可采用如下方式制備這些化合物-用相應(yīng)的醛衍生物，在醇溶劑中(例如甲醇)，通過(guò)如硼氫化鈉之類的堿金屬氫化物的作用。
-用酸衍生物，通過(guò)使用鋰與鋁復(fù)合氫化物還原。
當(dāng)R1代表醛官能基時(shí)，使用醇衍生物，在氧化錳、重鉻酸吡啶翁或Swern試劑存在下，通過(guò)氧化作用可以得到這些化合物。
當(dāng)R1代表酰胺官能基時(shí)，在二環(huán)己基碳化二亞胺或羰基二咪唑存在下，通過(guò)與脂族、芳族、雜環(huán)胺反應(yīng)，或借助?；龋上鄳?yīng)的羧酸衍生物可以得到這些化合物。
這些化合物中某些化合物與RXRs受體相連，一些化合物具有興奮劑活性，另外一些化合物具有抑制劑活性。優(yōu)選的化合物具有抑制劑活性。
采用該技術(shù)領(lǐng)域中已知的方法，例如像LEVIN等人，自然，1992，355，359-61；ALLENBY等人，Proc.Natl.Acad.Sci.，1993，90，30-4中描述的方法，可以測(cè)定作為RXRs受體興奮劑的結(jié)合(binding)與反活化作用(transactivation)性質(zhì)。
還可以采用如由本申請(qǐng)人在1995年6月19日提出的在法國(guó)專利申請(qǐng)95-07301中描述的試驗(yàn)測(cè)定RXRs興奮劑活性。該試驗(yàn)包括下述步驟(1)在哺乳動(dòng)物一部分皮膚上局部地涂敷足夠量的一種化合物，該化合物是類固醇/甲狀腺核受體總科中至少一種受體的活性配位體，而不是RXRs受體特定配位體，它可以與如RARs興奮劑分子之類的RXRs雜二聚合，(2)在步驟(1)之前、之中、之后在該哺乳動(dòng)物皮膚的同一部分上，采用系統(tǒng)或局部方法提供一種能夠具有RXRs興奮劑活性的分子，(3)評(píng)價(jià)如此處理的這部分哺乳動(dòng)物皮膚的反應(yīng)。于是，在哺乳動(dòng)物耳朵上局部涂敷一種RARs興奮劑分子的反應(yīng)，這相應(yīng)于增加這個(gè)耳朵厚度，可能因采用系統(tǒng)或局部方法提供一種RXRs受體的興奮劑分子而增加。
在反活化作用試驗(yàn)中，根據(jù)下述方案，通過(guò)測(cè)定劑量(IC50)可以評(píng)價(jià)RXRo抑制劑活性，所述劑量(IC50)抑制50％RXRα選擇性興奮劑的反活化活性6-[1-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)環(huán)丙基]煙酸(CD3127)采用RXRα編碼(p565-RXRα)的表達(dá)載體，與在激酶胸苷異源啟動(dòng)子與氯酶素-乙?；?轉(zhuǎn)移酶(CAT)指示器(rapporteur)基因上游，含有已克隆的1/2CRBP反應(yīng)成分的指示器質(zhì)粒同-轉(zhuǎn)染Hela細(xì)胞。在同一轉(zhuǎn)染后18小時(shí)，這些細(xì)胞用固定濃度的CD3127與不斷增加濃度的待評(píng)價(jià)分子處理。在處理24小時(shí)后，采用ELISA方法測(cè)定了CAT活性。使用的CD3127固定濃度是10-8M，相應(yīng)于其EC50。
本發(fā)明還有一個(gè)目的是作為藥物的如上述定義的化學(xué)式(I)化合物。
本發(fā)明化合物特別適合下述治療領(lǐng)域1)與由分化與增生帶來(lái)的角質(zhì)化疾病相關(guān)的皮膚疾病的治療，具體是用于治療尋常痤瘡、黑頭痤瘡、多形痤瘡、紅斑痤瘡、nodulokystique痤瘡、聚會(huì)性痤瘡、老年性痤瘡、如日曬痤瘡、藥物痤瘡或職業(yè)性痤瘡之類的繼發(fā)性痤瘡，2)治療其他類型的角質(zhì)化疾病，具體是魚鱗癬、魚鱗病狀、Darrier病、掌跖皮膚角化病、粘膜白斑病和粘膜白斑病狀、皮膚苔癬或粘膜癬(頰的)。
3)治療其他的帶炎癥和/或免疫-變性成分的與角質(zhì)化疾病相關(guān)的皮膚疾病，具體是任何皮膚、粘膜或指甲的牛皮癬形式，甚至牛皮癬風(fēng)濕癥，或皮膚的特異反應(yīng)性，如濕癥或呼吸特異反應(yīng)性或肥大性齦炎；中性成分還可能用于某些不具有角質(zhì)化疾病的發(fā)炎疾病。
4)治療任何皮的或表皮的增生，它們會(huì)是良性或惡性增生，它們會(huì)是病毒源或不是病毒源的增生，如尋常疣、扁平疣與疣狀表皮發(fā)育不良、口腔的或鮮紅的乳頭狀瘤病，可能由紫外光誘導(dǎo)的增生，尤其在嗜堿上皮癌和脊髓細(xì)胞情況下的增生。
5)治療其他皮膚疾病，具體是，如多泡狀皮膚病和膠原病。
6)治療某些眼科疾病，具體是角膜病。
7)恢復(fù)或防止皮膚老化，這種老化是光誘導(dǎo)的或老年性的，或減少光化性的色素沉著和角化病，或任何與老年性的或光化性的老化相關(guān)的疾病。
8)預(yù)防或治愈由局部或系統(tǒng)皮質(zhì)類固醇誘發(fā)的表皮或皮的萎縮小斑，或任何其他的皮膚萎縮形式。
9)預(yù)防或治療結(jié)瘢疾病，預(yù)防或恢復(fù)萎縮紋，有助于結(jié)疤。
10)防止分泌脂質(zhì)功能的疾病，如痤瘡的皮脂溢出過(guò)多或單一的皮脂溢出。
11)治療或預(yù)防癌病兆或前期癌病兆。
12)在治療如關(guān)節(jié)炎之類的炎癥疾病中的應(yīng)用。
13)在治療皮膚或總體水平上的病毒源疾病。
14)在預(yù)防或治療脫發(fā)中的應(yīng)用。
15)在治療有免疫成分的皮膚病學(xué)或全身性疾病。
16)在治療心血管系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用，如動(dòng)脈硬化、高血壓、非胰島素依賴性糖尿病以及肥胖。
17)在治療由于受到紫外光照射引起的皮膚疾病中的應(yīng)用。
在上述治療領(lǐng)域中，有利地，本發(fā)明的化合物可以與其他具有視黃素類型活性的化合物、與維生素D或它們的衍生物、與皮質(zhì)類固醇、與抗自由基、α-羥基或α-酮的酸或它們的衍生物，或與離子通道阻斷劑配合使用。在維生素D或它們的衍生物中，應(yīng)當(dāng)理解是例如維生素D2或D3的衍生物，具體是1，25-二羥基維生素D3。關(guān)于抗自由基，應(yīng)當(dāng)理解是例如α-生育酚、過(guò)氧化物歧化酶、泛醇或某些金屬螯合劑。關(guān)于α-羥基或α-酮的酸或它們的衍生物，應(yīng)當(dāng)理解是例如乳酸、馬來(lái)酸、檸檬酸、酒石酸、甘油酸或抗壞血酸或它們的鹽、酰胺或酯。最后，離子通道阻斷劑應(yīng)當(dāng)理解是例如米諾地爾(2，4-二氨基-6-哌啶基-吡啶-3-氧化物)及其衍生物。
本發(fā)明還有一個(gè)目的是含有至少一種如上述定義的化學(xué)式(I)化合物、其中一種光學(xué)異構(gòu)體或幾何異構(gòu)體或其中一種鹽的藥物組合物。
本發(fā)明還有一個(gè)目的是一種新的具體用于治療上述疾病的藥物組合物，該組合物的特征在于在可接受的、與施用這種組合物方式相容的藥物載體中，它含有至少一種化學(xué)式(I)化合物、它們其中一種光學(xué)異構(gòu)體或幾何異構(gòu)體或其中一種鹽。
可以采用腸道的、腸胃道外的、局部的或眼的方法用藥。
關(guān)于腸道的方法，這些藥物可以呈片劑、膠囊、糖衣丸糖漿、懸浮液、溶液、粉劑、顆粒劑、乳劑、微珠劑或納珠或能夠控制釋放的脂類或聚合物囊。關(guān)于腸胃道外的方法，這些組合物可以呈用于灌注或注射的溶液或懸浮液形式。
本發(fā)明化合物一般日用量是每千克體重約0.01-100毫克，按照1-3次用藥的用量。
關(guān)于局部用藥，以本發(fā)明化合物為主要成分的藥物組合物更具體地用于治療皮膚和粘膜，這時(shí)可以呈軟膏、乳脂、乳狀汁液、棒、粉劑、浸漬緩沖液、溶液、凝膠、噴灑液、洗劑或懸浮液。它們還可以呈能夠控制釋放的微珠或納珠或脂類或聚合物囊或聚合斑或水凝膠形式。這些組合物采用局部用藥的方法，按照臨床適應(yīng)癥還能夠呈無(wú)水形式，或者呈含水形式。
關(guān)于眼用藥方法，原則上是眼藥水。
這些局部或眼用藥的組合物含有至少一種如上述定義的化學(xué)式(I)化合物，或它們的其中一種光學(xué)異構(gòu)體或幾何異構(gòu)體，或它們的其中一種鹽，其濃度優(yōu)選地是以該組合物總重量計(jì)約0.001-5％(重量)。
本發(fā)明的化學(xué)式(I)化合物還可以在化妝領(lǐng)域，具體在身體與頭發(fā)衛(wèi)生方面的應(yīng)用，用于治療有痤瘡傾向的皮膚，頭發(fā)再生、抗脫落，防止皮膚或頭發(fā)油膩感觀，防止有害的日曬感觀或治療生理上干燥的皮膚，防止和/或阻止光誘導(dǎo)或老年性老化。
在化妝領(lǐng)域中，本發(fā)明化合物還可以與其他具有視黃素類型活性的化合物、與維生素D或它們的衍生物、與皮質(zhì)類固醇、與抗自由基、α-羥基或α-酮的酸或它們的衍生物，或與離子通道阻斷劑配合使用，所有這些不同的產(chǎn)品都如前面所定義。
因此，本發(fā)明還涉及化妝組合物，該組合物的特征在于，在化妝可接受的并適合局部涂敷的載體中，該組合物含有至少一種如前面定義的化學(xué)式(I)的化合物，或它們的其中一種光學(xué)異構(gòu)體或幾何異構(gòu)體或它們的其中一種鹽，該化妝組合物具體地可以呈乳脂、乳狀汁液、洗劑、凝膠、微珠或納珠或脂類或聚合物的囊、皂或洗發(fā)香波。
在本發(fā)明化妝組合物中化學(xué)式(I)化合物的濃度有利地是以該組合物總量計(jì)為0.001-3％(重量)。
本發(fā)明的藥物或化妝組合物還可以含有惰性添加劑，或甚至藥物動(dòng)力學(xué)或化妝活性劑或這些添加劑的組合，具體是潤(rùn)濕劑；去色素沉著劑，如氫醌、壬二酸、咖啡酸、曲酸；潤(rùn)膚劑；水合劑，如甘油、PEG400、硫代嗎啉酮及它們的衍生物或脲；抗皮脂溢劑或抗痤瘡劑，如S-羧甲基磺基丙氨酸、S-芐基-半胱胺、它們的鹽或它們的衍生物，或過(guò)氧化苯甲酰；抗菌素，如紅霉素及其酯、新霉素、氯潔霉素及其酯、四環(huán)素；抗真菌劑，如酮康唑或聚亞甲基-4，5-異噻唑淋酮-3；有利于頭發(fā)再生的劑，如米諾地爾(2，4-二氨基-6-哌啶基-吡啶基-3-二氧化物)及其衍生物、二氮嗪(7-氯-3-甲基-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物)及其衍生物和苯妥英(5，5-二苯基咪唑啉-2，4-二酮)；非類固醇消炎劑；胡蘿卜素類，具體地β-胡蘿卜素；抗牛皮癬劑，如蒽林及其衍生物；最后二十-5，8，11，14-四烷酸，它們的酯與酰胺。
本發(fā)明的組合物還可以含有調(diào)味劑、防腐劑，如對(duì)羥基苯甲酸酯、穩(wěn)定劑、濕度調(diào)節(jié)劑、pH調(diào)節(jié)劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、乳化劑、UV-A與UV-B防曬劑、抗氧化劑，如α-生育酚、丁基羥基苯甲醛或丁基羥基甲苯。
下面提供作為說(shuō)明性的，無(wú)任何限制特征的多個(gè)實(shí)施例，說(shuō)明根據(jù)本發(fā)明制備化學(xué)式(I)活性化合物，以及以這樣一些化合物為主要成分的不同的具體配方。
A.化合物實(shí)施例實(shí)施例13-(3′，5＇-二叔丁基-2′-甲氧基聯(lián)苯-3-基)丙烯酸(a)2-溴代-4，6-二叔丁基苯甲醚在氮?dú)饬鞯钠恐校尤?克(21毫摩爾)2-溴代-4，6-二叔丁基苯酚與60毫升DMF。分少量加入694毫克(29毫摩爾)氫化鈉(在油中，80％)，攪拌直到停止放出氣體。然后加入45毫升(23.2毫摩爾)碘代甲烷，在室溫下攪拌三小時(shí)。將反應(yīng)介質(zhì)倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，傾析有機(jī)相，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。得到的殘留物采用硅膠柱色譜法純化。在蒸去溶劑后，回收6.1克(98％)呈無(wú)色油狀產(chǎn)物。
NMR1H(d，CDCl3)1.3(s，9H)；1.4(s，9H)；3.9(s，3H)；7.3(d，J＝2.3Hz，1H)；7.4(d，J＝2.3Hz，1H)(b)2-甲氧基-3，5-二叔丁基苯基硼酸在氮?dú)饬飨碌娜谄恐校尤?克(20.1毫摩爾)2-溴代-4，6-二叔丁基苯甲醚與50毫升THF。在-78℃，滴加9.7毫升(24.1毫摩爾)n-丁基鋰(2.5M，在己烷中)并攪拌15分鐘。在這個(gè)溫度下，加入7毫升(30.1毫摩爾)三異丙基硼酸酯并攪拌2小時(shí)。在-50℃，加入20毫升鹽酸(1N)，再將溫度升到室溫。使用乙醚萃取該反應(yīng)介質(zhì)，傾析該有機(jī)相，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。在己烷中研磨所得到的固體，過(guò)濾與干燥?；厥?克(75％)可原樣用于以后合成的期望的硼酸。
NMR1H(d，CDCl3)1.3(s，9H)；1.4(s，9H)；3.8(s，3H)；6.0(S，2H)；7.5(d，J＝2.5Hz，1H)；7.7(d，J＝2.5Hz，1H)(c)3-(3′，5＇-二叔丁基-2＇-甲氧基聯(lián)苯-3-基)丙烯酸在氮?dú)饬飨碌娜谄恐?，加?.2克(8.3毫摩爾)2-甲氧基-3，5-二叔丁基硼酸、942毫克(4.15毫摩爾)3-溴代肉桂酸和70毫升DME。滴加11.4毫升碳酸鉀水溶液(2M)，使反應(yīng)介質(zhì)脫氣。然后加入144毫克(0.12毫摩爾)四個(gè)三苯基膦鈀(0)，再加熱回流20小時(shí)。往反應(yīng)介質(zhì)添加水和乙酸乙酯，用乙酸酸化到pH1。傾析有機(jī)相，用水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。得到殘留物用硅膠柱色譜純化，用庚烷和乙酸乙酯混合物(75-25)洗脫。在蒸去溶劑后回收990毫克(66％)3-(3′，5′-二叔丁基-2′-甲氧基聯(lián)苯-3-基)丙烯酸，熔點(diǎn)182-3℃。
NMR1H(d，DMSO)1.1(s，9H)；1.2(s，9H)；3.0(s，3H)；6.4(d，J＝16Hz，1H)；7.0(d，J＝2.3Hz，1H)；7.1(d，J＝2.3Hz，1H)；7.3-7.6(m，5H)實(shí)施例23-(2′-芐氧基-3′，5＇-二叔丁基-6-羥基聯(lián)苯-3-基)丙烯酸(a)3-溴-4-羥基苯甲醛在500毫升三口瓶中，在氮?dú)夥障拢尤?5克(123毫摩爾)4-羥基苯甲醛、687毫克(12.3毫摩爾)鐵粉、200毫升二氯甲烷和10毫升THF。冷卻到0℃，滴加19.6克(123毫摩爾)溴，在室溫下攪拌一小時(shí)。添加硫代硫酸鈉飽和溶液，蒸去二氯甲烷，用乙酸乙酯萃取，傾析有機(jī)相，用水洗滌直至中性，用硫酸鎂干燥并蒸去溶劑。得到的殘留物用硅膠柱色譜純化，用由80％己烷與20％二氯甲烷組成的洗脫系統(tǒng)洗脫。在蒸去溶劑后，回收9.7克(39％)白色棉絮狀粉末，熔點(diǎn)121-124℃。
(b)3-溴-4-甲氧基甲氧基苯甲醛在250毫升瓶中，在氮?dú)夥障录尤?克(44.7毫摩爾)3-溴-4-羥基苯甲醛、30毫升THF和30毫升DMF。分小份加入1.48克(49.2毫摩爾)80％氫化鈉，在室溫下攪拌三十分鐘，滴入4.32克(52.7毫摩爾)甲氧基甲基氯。該反應(yīng)介質(zhì)在室溫下攪拌1小時(shí)，用1N鹽酸酸化，再用乙酸乙酯萃取。傾析該有機(jī)相，用水洗滌直至中性pH，用硫酸鎂干燥并蒸去溶劑?；厥?1.5克(100％)橙色油。
(c)3-(3-溴-4-甲氧基甲氧基苯基)丙烯酸乙酯在三口瓶中，在氮?dú)夥障?，加?2克(53毫摩爾)三乙基膦?；宜狨ズ?0毫升THF。以多次少量加入2.45克(81.6毫摩爾)氫化鋰(80％在油中)，攪拌直到放出氣體。然后加入10克(40.8毫摩爾)3-溴-4-甲氧基甲氧基苯甲醛在50毫升THF中的溶液，在室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)介質(zhì)倒入水中，用鹽酸酸化，用乙酸乙酯萃取，傾析該有機(jī)相，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。得到的殘留物用硅膠柱色譜純化，用己烷和乙酸乙酯混合物(90-10)洗脫。在蒸去溶劑后回收9.6克(74％)3-(3-溴-4-甲氧基甲氧基苯基)丙烯酸乙酯，其熔點(diǎn)63-65℃。
(d)2-芐氧基-3，5-二叔丁基溴代苯以與實(shí)施例1(a)類似的方式，由6克(21毫摩爾)2-溴-4，6-二叔丁基苯酚與2.8毫升(23.2毫摩爾)芐基溴反應(yīng)，得到7.4克(94％)無(wú)色油狀的期望產(chǎn)物。
NMR1H(d，CDCl3)1.3(s，9H)；1.4(s，9H)；5.1(s，2H)；7.25-7.45(m，5H)；7.55-7.8(m，2H)(e)2-芐氧基-3，5-二叔丁基硼酸以與實(shí)施例1(b)類似的方式，由7.2克(19.3毫摩爾)2-芐氧基-3，5-二叔丁基溴代苯與6.7毫升(29毫摩爾)三異丙基硼酸酯反應(yīng)，得到4.29克(65％)期望的硼酸。
NMR1H(d，CDCl3)1.35(s，9H)；1.45(s，9H)；5.1(s，2H)；5.9(s，2H)；7.3-7.55(m，6H)；7.7(d，J＝2.5Hz，1H)(f)3-(2′-芐氧基-3′，5＇-二叔丁基-6-甲氧基甲氧基聯(lián)苯-3-基)丙烯酸乙酯以與實(shí)施例1(c)類似的方式，由3.24克(9.53毫摩爾)2-芐氧基-3，5-二叔丁基硼酸與2克(6.35毫摩爾)3-(3-溴-4-甲氧基甲氧基苯基)丙烯酸乙酯反應(yīng)，得到2.4克(71％)期望的乙酯。
NMR1H(d，CDCl3)1.1(t，J＝7Hz，3H)；1.35(s，9H)；1.45(s，9H)；3.5(s，3H)；4.25(q，J＝7Hz，2H)；4.5(s，2H)；5.1(s，2H)；6.3(d，J＝16Hz，1H)；6.9-7.0(m，2H)；7.15-7.25(m，5H)；7.4-7.5(m，2H)；7.6-7.7(m，2H)(g)3-(2′-芐氧基-3′，5′-二叔丁基-6-羥基聯(lián)苯-3-基)丙烯酸乙酯在瓶中加入2.14克(4毫摩爾)上述的乙酯、10毫升THF與10毫升乙醇。加入1毫升濃硫酸，在室溫下攪拌24小時(shí)。將反應(yīng)介質(zhì)倒入水中，用乙酸乙酯萃取，傾析該有機(jī)相，用水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。得到的殘留物在己烷中研磨，過(guò)濾，干燥。回收1.93克(100％)期望產(chǎn)物。
NMR1H(d，CDCl3)1.3(t，J＝7Hz，3H)；1.35(s，9H)；1.45(s，9H)；4.25(q，J＝7Hz，2H)；4.5-4.7(m，2H)；6.4(d，J＝16Hz，1H)；7.0(d，J＝8Hz，1H)；7.0-7.1(m，2H)；7.25(s，1H)；7.3-7.4(m，3H)；7.45-7.50(m，2H)；7.6(s，1H)；7.7(d，J＝6Hz，1H).
(h) 3-(2′-芐氧基-3′，5＇-二叔丁基-6-羥基聯(lián)苯-3-基)丙烯酸在瓶中加入1.93克(4毫摩爾)3-(2′-芐氧基-3′，5＇-二叔丁基-6-羥基聯(lián)苯-3-基)丙烯酸乙酯、20毫升THF、2毫升甲醇和4毫升氫氧化鈉溶液(10N)。加熱回流12小時(shí)，將反應(yīng)介質(zhì)倒入水中，用鹽酸酸化到pH1，用乙酸乙酯萃取，傾析該有機(jī)相，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。得到的殘留物在己烷中研磨，過(guò)濾，干燥?；厥?.6克(87％)3-(2＇-芐氧基-3′，5＇-二叔丁基-6-羥基聯(lián)苯-3-基)丙烯酸，其熔點(diǎn)230-1℃。
NMR1H(d，CDCl3)1.3(s，9H)；1.5(s，9H)；4.6(s，2H)；6.3(d，J＝16Hz，1H)；7.0-7.1(m，3H)；7.2-7.3(m，4H)；7.4-7.5(m，2H)；7.6(s，1H)；7.7(d，J＝16Hz，1H)；8.1(m，1H).
實(shí)施例33-(3′，5′-二叔丁基-6-羥基-2＇-戊氧基-聯(lián)苯-3-基)丙烯酸(a)3，5-二叔丁基-2-戊氧基溴代苯以與實(shí)施例1(a)類似的方式，由6克(21毫摩爾)2-溴-4，6-二叔丁基苯酚與3毫升(23.2毫摩爾)碘代戊烷反應(yīng)，得到7.3克(98％)無(wú)色油狀的期望產(chǎn)物。
NMR1H(d，CDCl3)0.9(t，J＝7Hz，3H)；1.35(s，9H)；1.45(s，9H)；1.3-1.5(m，4H)；1.8-2.0(m，2H)；4.0(q，J＝7Hz，2H)；7.3(d，J＝2.5Hz，1H)；7.4(d，J＝2.5Hz，1H)(b)3，5-二叔丁基-2-戊氧基苯基硼酸以與實(shí)施例1(b)類似的方式，由7.26克(20.5毫摩爾)3，5-二叔丁基-2-戊氧基-溴代苯與7.1毫升(30.75毫摩爾)三異丙基硼酸酯反應(yīng)，得到6.4克(98％)期望的硼酸。
NMR1H(d，CDCl3)0.9(t，J＝7Hz，3H)；1.2-1.5(m，4H)；1.35(s，9H)；1.45(s，9H)；1.85-1.95(m，2H)；3.8-4.0(m，2H)；6.1(s，1H)；6.8-7.6(m，3H).
(c)3-(3′，5＇-二叔丁基-6-甲氧基甲氧基-2＇-戊氧基-聯(lián)苯-3-基)丙烯酸乙酯以與實(shí)施例1(c)類似的方式，由3克(9.5毫摩爾)，5-二叔丁基-2-戊氧基苯基硼酸與2克(6.35毫摩爾)3-(3-溴-4-甲氧基甲氧基苯基)丙烯酸乙酯反應(yīng)，得到2.1克(65％)期望的乙酯。
NMR1H(d，CDCl3)0.7(t，J＝7Hz，3H)；1.0(m，4H)；1.2(m，5H)；1.25(s，9H)；1.35(s，9H)；3.2-3.3(m，2H)；3.35(s，3H)；4.2(q，J＝7Hz，2H)；5.1(s，2H)；6.25(d，J＝16Hz，1H)；7.05(d，J＝2.5Hz，1H)；7.15(d，J＝8.5Hz，1H)；7.3(d，J＝2.5Hz，1H)；7.4(dd，J＝8.5Hz和j＝2.5Hz，1H)；7.5(d，J＝2.5Hz，1H)；7.6(d，J＝16Hz，1H)(d)3-(3′，5＇-二叔丁基-6-羥基-2′-戊氧基-聯(lián)苯-3-基)丙烯酸乙酯以與實(shí)施例2(g)類似的方式，由1.84克(3.6毫摩爾)上述乙酯得到1.6克(88％)期望的產(chǎn)物。
NMR1H(d，CDCl3)0.85(t，J＝7Hz，3H)；0.9-1.3(m，7H)；1.35(s，9H)；1.45(s，9H)；1.45-1.6(m，2H)；3.5-3.65(m，2H)；4.3(q，J＝7Hz，2H)；6.35(d，J＝16Hz，1H)；7.05(d，J＝8Hz，1H)；7.15(d，J＝2.4Hz，1H)；7.4(d，J＝2.4Hz，1H)；7.5-7.6(m，2H)；7.7(d，J＝16Hz，1H)(e)3-(3′，5′-二叔丁基-6-羥基-2＇-戊氧基-聯(lián)苯-3-基)丙烯酸以與實(shí)施例2(h)類似的方式，由1.62克(3.2毫摩爾)3-(3′，5＇-二叔丁基-6-羥基-2′-戊氧基-聯(lián)苯-3-基)丙烯酸乙酯，得到1.2克(86％)3-(3′，5＇-二叔丁基-6-羥基-2＇-戊氧基-聯(lián)苯-3-基)丙烯酸，熔點(diǎn)166-7℃。
NMR1H(d，CDCl3)0.8(t，J＝7Hz，3H)；1.1-1.25(m，4H)；1.35(s，9H)；1.45(s，9H)；1.6(q，J＝7Hz，2H)；3.5，3.6(m，2H)；6.4(d，J＝16Hz，1H)；7.1(d，J＝8Hz，1H)；7.2(s，1H)；7.4(m，2H)；7.5-7.6(m，2H)；7.8(d，J＝16Hz，1H)實(shí)施例43-(3′，5′-二叔丁基-6-羥基-2＇-甲氧基-聯(lián)苯-3-基)丙烯酸以與實(shí)施例1(a)類似的方式，由2.18克(8.26毫摩爾)3，5-二叔丁基-2-戊氧基苯基硼酸與2克(6.35毫摩爾)3-(3-溴-4-甲氧基甲氧基苯基)丙烯酸乙酯反應(yīng)，得到2克(70％)期望的乙酯。
NMR1H(d，CDCl3)1.2-1.3(m，3H)；1.35(s，9H)；1.45(s，9H)；3.3(s，3H)；3.4(s，3H)；3.8(q，J＝7Hz，2H)；5.15(s，2H)；6.35(d，J＝16Hz，1H)；7.1(d，J＝2Hz，1H)；7.2(d，J＝8Hz，1H)；7.35(d，J＝2Hz，1H)；7.5(dd，J＝8Hz和j＝2Hz，1H)；7.6(d，J＝2Hz，1H)；7.7(d，J＝16Hz，1H)(b)3-(3′，5＇-二叔丁基-6-羥基-2＇-甲氧基-聯(lián)苯-3-基)丙烯酸乙酯以與實(shí)施例2(g)類似的方式，由1.45克(3.17毫摩爾)上述乙酯，得到1.25克(96％)期望的產(chǎn)物。
NMR1H(d，CDCl3)1.1-1.2(m，4H)；1.35(s，9H)；1.45(s，9H)；3.5(s，3H)；4.25(q，J＝7Hz，2H)；6.35(d，J＝16Hz，1H)；7.05(d，J＝8Hz，1H)；7.15(d，J＝2，3Hz，1H)；7.4(d，J＝2.3Hz，1H)；7.5-7.6(m，2H)；7.7(d，J＝16Hz，1H)(c)3-(3′，5′-二叔丁基-6羥基-2′-甲氧基-聯(lián)苯-3-基)丙烯酸以與實(shí)施例2(h)類似的方式，由1.23克(3毫摩爾)3-(3′，5＇-二叔丁基-6-羥基-2′-甲氧基-聯(lián)苯-3-基)丙烯酸乙酯，得到800毫克(69％)3-(3′，5＇-二叔丁基-6-羥基-2′-甲氧基-聯(lián)苯-3-基)丙烯酸，熔點(diǎn)166-7℃。
NMR1H(d，CDCl3)1.35(s，9H)；1.45(s，9H)；3.5(s，3H)；6.4(d，J＝16Hz，1H)；7.1(d，J＝8Hz，1H)；7.2(d，J＝2.5Hz，1H)；7.45(d，J＝2.5Hz，1H)；7.45(d，J＝2.5Hz，1H)；7.5-7.6(m，2H)；7.8(d，J＝16Hz，1H).
實(shí)施例53-[3-(3-芐氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-4-甲氧基甲氧基苯基]丙烯酸(a)3-芐氧基-2-溴-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘以與實(shí)施例1(a)類似的方式，由5克(25毫摩爾)3-羥基-2-溴-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘與3.5克(29.5毫摩爾)芐基溴反應(yīng)，得到6.15克(66％)期望的產(chǎn)物。
NMR1H(CDCl3)1.20(s，6H)；1.24(s，6H)；1.64(s，4H)；5.12(s，2H)，6.82(s，1H Ar)，7.21至7.50(m，6H Ar).
(b)3-芐氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘硼酸以與實(shí)施例1(b)類似的方式，由6.15克(16.5毫摩爾)3-芐氧基-2-溴-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘與5.7毫升(24.7毫摩爾)三異丙基硼酸酯反應(yīng)，得到3.5克(62％)期望的硼酸，熔點(diǎn)125-6℃。
NMR1H(CDCl3)1.26(s，6H)；1.29(s，6H)；1.68(s，4H)；5.12(s，2H)，5.83(s，2H)，6.88(s，1H Ar)，7.35至7.43(m，5H Ar)，7.80(s，1H Ar).
(c)3-[3-(3芐氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-4-甲氧基甲氧基-苯基]丙烯酸乙酯以與實(shí)施例1(c)類似的方式，由3.4克(10毫摩爾)3-芐氧基-2-溴-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘硼酸與3.17毫升(10毫摩爾)3-(3-溴-4-甲氧基甲氧基-苯基)丙烯酸乙酯反應(yīng)，得到3克(56％)期望的乙酯。
NMR1H(CDCl3)1.27(s，12H)；1.33(t，J＝7.1Hz，3H)；1.69(s，4H)；3.31(s，3H)，4.25(q，J＝7.1Hz，2H)，5.01(s，2H)，5.06(s，2H)，6.32(d，J＝15.9Hz，1H)，6.89(s，1H Ar)，7.19(s，1H Ar)，7.21至7.31(m，6H Ar)，7.46(dd，J＝8.6Hz，J＝2，3Hz，1H Ar)，7.52(d，J＝2.3Hz，1H Ar)，7.567(d，J＝15.9Hz，1H).
(d)3-[3-(3芐氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-4甲氧基甲氧基-苯基]丙烯酸以與實(shí)施例2(h)類似的方式，由1.3克(2.46毫摩爾)上述乙酯，得到1克(90％)3-[3-(3芐氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-4-甲氧基甲氧基-苯基]丙烯酸，熔點(diǎn)161-3℃。
NMR1H(CDCl3)1.27-1.28(m，12H)；1.69(s，4H)；3.32(s，3H)，5.01(s，2H)，5.07(s，2H)，6.33(d，J＝16Hz，1H)，6.70(s，1H Ar)，7.20(s，1H Ar)，7.21至7.31(m，6H Ar)，7.48(dd，J＝8.6Hz，J＝2，1Hz，1H Ar)，7.55(d，J＝2.Hz，1H Ar)，7.55(d，J＝2Hz，1H).
NMR13C(CDCl3)1099，32.11，33.91，34.69，35.33，56.20；70.76，95.02，111.13，115.23，115.36，125.11，125.76，12708，127.61，127.68，128.49，129.25，129.76，129.83，132.29，137.37，137.72，145.74，147.05，153.85，157.49，172.54實(shí)施例63-[3-(3-芐氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-4-羥基-苯基]丙烯酸(a)3-[3-(3芐氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-4-羥基苯基]丙烯酸乙酯以與實(shí)施例2(g)類似的方式，由1.8克(3.4毫摩爾)3-[3-(3芐氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-4-甲氧基甲氧基苯基]丙烯酸乙酯，得到1.2克(72％)3-[3-(3芐氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-4-羥基苯基]丙烯酸乙酯。
NMR1H(CDCl3)1.25至1.29(m，12H)，1.31(t，J＝7.1Hz，3H)，1.70(s，4H)，4.26(q，J＝7.1Hz，2H)，5.07(s，2H)，6.33(d，J＝16Hz，1H)，6.81(s，1H OH)，6.99(s，1H Ar)，7.01(d，J＝9.8Hz，1H Ar)，7.23(s，1H Ar)，7.26至7.32(m，5H Ar)，7.42(d，J＝2.1Hz，1H Ar)7.49(dd，J＝8.3Hz，J＝2.1Hz，1H Ar)，7.69(d，J＝16Hz，1H).
(b)3-[3-(3芐氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-4-羥基苯基]丙烯酸以與實(shí)施例2(h)類似的方式，由1.2克(2.47毫摩爾)上述乙酯，得到980毫克(98％)3-[3-(3芐氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-4-羥基苯基]丙烯酸，熔點(diǎn)123-4℃。
NMR1H(CDCl3)1.28-1.30(m，12H)，1.70(s，4H)，5.08(s，2H)，6.35(d，J＝15.7Hz，1H)，6.38(s，1H)，7.00(s，1H Ar)，7.04(d，J＝7.5Hz，1H Ar)，7.24(s，1H，Ar)，7.25至7.37(m，5H Ar)，7.45(d，J＝2Hz，1H Ar)7.52(dd，J＝8.4Hz，J＝2Hz，1H Ar)，7.80(d，J＝15.9Hz，1H).
NMR13C(CDCl3)31.88，32.02，34.00，34.65，34.99，35.08，72.30，112.66，114.70，118.16，124.49，127.07，127.23，127.64，128.30，128.68，129.22，130.55，132.19，136.06，139.95，147.01，147.08，152.48，156.45，172.75實(shí)施例7[4-甲氧基甲氧基-3-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)苯基]丙炔酸(a)2′，2′-二溴-4-甲氧基甲氧基-3-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)苯基]乙烯在瓶中加入4.95克(14.71毫摩爾)4-甲氧基甲氧基-3-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)苯基]carboxaldehyde和50毫升二氯甲烷。相繼加入9.75(29.4毫摩爾)四溴化碳、15.45克(58.84毫摩爾)三苯基膦，在室溫下攪拌2小時(shí)。蒸去反應(yīng)介質(zhì)，所得到的殘留物采用硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷洗脫?；厥?.75克(88％)期望的產(chǎn)物。
(b)[4-甲氧基甲氧基-3-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)苯基]乙炔在三口瓶中，在氮?dú)饬飨录尤?.6克(12.9毫摩爾)2′，2′-二溴-4-甲氧基甲氧基-3-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)苯基]乙烯和50毫升THF。在-78℃，滴加11毫升(27.1毫摩爾)正-丁基鋰(2.5M，在己烷中)，繼續(xù)再升溫到室溫。將反應(yīng)介質(zhì)倒入水中，用乙醚萃取，傾析有機(jī)相，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。得到的殘留物采用硅膠柱色譜純化，用己烷與乙酸乙酯混合物(98-2)洗脫。在蒸去溶劑后回收3.68克(79％)黃色油狀的期望的乙炔衍生物。
(c)[4-甲氧基甲氧基-3-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)苯基]丙炔酸乙酯在三口瓶中，在氮?dú)饬飨录尤?.65克(10.1毫摩爾)上述乙炔衍生物和60毫升THF。在-78℃，滴加4.45毫升(11.1毫摩爾)正-丁基鋰(2.5M，在己烷中)，攪拌30分鐘并繼續(xù)再升溫到室溫。將反應(yīng)介質(zhì)倒入氯化銨水溶液中，用乙醚萃取，傾析有機(jī)相，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。得到的殘留物采用硅膠柱色譜純化，用己烷與乙酸乙酯混合物(98-2)洗脫。在蒸去溶劑后回收4.14克(95％)黃色油狀的[4-甲氧基甲氧基-3-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)苯基]丙炔酸乙酯。
(d)[4-甲氧基甲氧基-3-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)苯基]丙炔酸以與實(shí)施例2(h)類似的方式，由439毫克(1毫摩爾)[4-甲氧基甲氧基-3-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)苯基]丙炔酸乙酯，得到375(91％)[4-甲氧基甲氧基-3-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)苯基]丙炔酸，熔點(diǎn)168-170℃。
實(shí)施例83-[3-(3-丙氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-4-甲氧基甲氧基]丙烯酸(a)3-[3-(3-丙氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-4-甲氧基甲氧基]丙烯酸乙酯以與實(shí)施例1(c)類似的方式，由3克(10.4毫摩爾)(3-丙氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)硼酸(在WO97/33881中描述的制備方法)與3.2克(10.1毫摩爾)3-(3-溴-4-甲氧基甲氧基苯基)丙烯酸乙酯(在實(shí)施例2(c)制備的)反應(yīng)，在用硅膠柱色譜分離，用己烷與乙酸乙酯混合物(98-2)洗脫后得到2.1克(43％)期望的乙酯。
(b)3-[3-(3-丙氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-4-甲氧基甲氧基]丙烯酸以與實(shí)施例2(h)類似的方式，由724毫克(1.5毫摩爾)3-[3-(3-丙氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-4-甲氧基甲氧基]丙烯酸乙酯，得到620毫克(91％)3-[3-(3-丙氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-4-甲氧基甲氧基]丙烯酸，熔點(diǎn)170-1℃。
實(shí)施例93-[3-(3-戊氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-4-甲氧基甲氧基]丙烯酸(a)2-溴-3-戊氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘以與實(shí)施例1(a)類似的方式，由5克(25毫摩爾)3-溴-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘酚與3.9毫升(29.5毫摩爾)5-碘代戊烷反應(yīng)，得到7克(79％)呈無(wú)色油狀的期望產(chǎn)物。
(b)(3-戊氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)硼酸以與實(shí)施例1(b)類似的方式，由6.9克(19.5毫摩爾)2-溴-3-戊氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘，得到4.68克(75％)期望的硼酸衍生物。
(c)3-[3-(3-戊氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-4-甲氧基甲氧基苯基]丙烯酸乙酯以與實(shí)施例1(c)類似的方式，由4克(12.6毫摩爾)(3-戊氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)硼酸與2.64克(8.4毫摩爾)3-(3-溴-4-甲氧基甲氧基苯基)丙烯酸乙酯(在實(shí)施例2(c)中制備的)，在用硅膠柱色譜分離，用己烷與乙酸乙酯混合物(98-2)洗脫后得到3.2克(75％)期望的乙酯。
(d)3-[3-(3-戊氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-4-甲氧基甲氧基苯基]丙烯酸以與實(shí)施例2(h)類似的方式，由1.7克(3.26毫摩爾)3-[3-(3-戊氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-4-甲氧基甲氧基苯基]丙烯酸乙酯，得到1.35克(86％)3-[3-(3-戊氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-4-甲氧基甲氧基苯基]丙烯酸，熔點(diǎn)178-80℃。
實(shí)施例103-(5′-金剛烷-1-基-4′-甲氧基-2＇-甲基-聯(lián)苯-3-基)丙烯酸(a)4-溴-3-甲基苯酚在二升的三口瓶中，在氮?dú)夥障录尤?0.0克(740毫摩爾)3-甲基苯酚、400毫升冰凍的乙酸。冷卻到15℃，滴加38毫升(742毫摩爾)溴，在15℃攪拌三小時(shí)。將反應(yīng)介質(zhì)倒入1升水中，用乙醚萃取，傾析有機(jī)相，用水洗滌直到中性pH，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。得到的殘留物在己烷中研磨，過(guò)濾，干燥?；厥?0克(50％)白色粉末，熔點(diǎn)55-56℃。
(b)2-(1-金剛烷基)-4-溴-3-甲基苯酚在2000毫升瓶中，在氮?dú)夥障录尤?0.0克(376毫摩爾)4-溴-3-甲基苯酚、63克(414毫摩爾)1-金剛烷醇、500毫升己烷、50毫升二氯甲烷。滴加20毫升(376毫摩爾)98％硫酸，在室溫下攪拌三小時(shí)。將反應(yīng)介質(zhì)倒入水中，用碳酸氫鈉溶液中和直到pH＝8-9，用乙酸乙酯萃取，傾析有機(jī)相，用水洗滌直到中性pH，用硫酸鎂干燥并蒸去溶劑。得到的殘留物在己烷中研磨，過(guò)濾，干燥?；厥?9克(49％)白色粉末，熔點(diǎn)139-141℃。
(c)2-(1-金剛烷基)-4-溴-5-甲基苯甲醚在250毫升三口瓶中，在氮?dú)夥障录尤?克(24.9毫摩爾)2-(1-金剛烷基)-4-溴-3-甲基苯酚、75毫升DMF、25毫升THF。分多次小量加入880毫克(27.4毫摩爾)氫化鈉(75％在油中)，攪拌直到放出氣體。然后加入1.9毫升(30毫摩爾)碘代甲烷，在室溫下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)介質(zhì)倒入冰水中，用乙醚萃取，傾析有機(jī)相，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。得到的殘留物在己烷中研磨，過(guò)濾，干燥。同收6.44克(77％)淺灰褐色粉末，熔點(diǎn)129-131℃。
(d)5-(1-金剛烷基)-4-甲氧基-2-甲基苯基硼酸在250毫升三口瓶中，在氮?dú)夥障录尤?克(17.9毫摩爾)2-(1-金剛烷基)-4-溴-5-甲基苯甲醚和40毫升THF。在-78℃，滴加7.9毫升(19.7毫摩爾)正-丁基鋰(2.5M在己烷中)，攪拌15分鐘，在這個(gè)溫度加入5毫升(21.5毫摩爾)三異丙基硼酸酯，再攪拌30分鐘。在-50℃，加入20毫升鹽酸(1N)，再將溫度升到室溫。用乙醚萃取反應(yīng)介質(zhì)，傾析有機(jī)相，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。得到的殘留物在己烷中研磨，過(guò)濾，干燥?；厥?.75克(88％)期望的硼酸，熔點(diǎn)276-278℃，其可以用于以后的合成。
(e)3-(5′-金剛烷-1-基-4＇-甲氧基-2′-甲基聯(lián)苯-3-基)丙烯酸在100毫升三口瓶中，在氮?dú)夥障录尤?.0克(3.33毫摩爾)上面得到的5-(1-金剛烷基)-4-甲氧基-2-甲基苯基硼酸、580毫克(2.56毫摩爾)3-溴代肉桂酸和30毫升DME。滴加4.5毫升碳酸氫鈉水溶液(2M)，使反應(yīng)介質(zhì)脫氣。然后加入150毫克(0.13毫摩爾)四個(gè)三苯基膦鈀(o)，加熱回流2小時(shí)。往介質(zhì)添加水和乙酸乙酯，用鹽酸(1N)酸化到pH1。傾析有機(jī)相，用水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。所得到的殘留物用硅膠柱色譜純化，用己烷和乙酸乙酯混合物(85-15)洗脫。在蒸去溶劑后回收750毫克稠厚凝膠，讓其在氮?dú)饬飨逻M(jìn)行結(jié)晶。讓如此得到的黃色晶體在乙醇中重結(jié)晶，過(guò)濾，干燥乙得到452毫克(44％)3-(5′-金剛烷-1-基-4′-甲氧基-2＇-甲基聯(lián)苯-3-基)丙烯酸，熔點(diǎn)194-6℃。
NMR1H(CDCl3)1.76(br，6H)，2.05(br，3H)，2.10(br，6H)，2.26(s，3H)，3.88(s，3H)，6.48(d，J＝15.8Hz，1H)，6.78(s，1H Ar)，7.07(s，1H Ar)，7.35至7.51(m，4H Ar)，7.84(d，J＝15.8Hz，1H Ar).
實(shí)施例113-(5＇-金剛烷-1-基-6-羥基-4′-甲氧基-2＇-甲基-聯(lián)苯-3-基)丙烯酸(a)3-(3-溴-4-羥基苯基)丙烯酸乙酯以與實(shí)施例2(g)類似的方式，由10.1克(20.3毫摩爾)實(shí)施例2(c)得到的3-(3-溴-4-甲氧基甲氧基苯基)丙烯酸乙酯與5.4毫升(102毫摩爾)98％硫酸反應(yīng)，得到3.9克(49％)白色粉末狀的3-(3-溴-4-羥基苯基)丙烯酸乙酯，熔點(diǎn)112-3℃。
(b)3-(5＇-金剛烷-1-基-6-羥基-4＇-甲氧基-2＇-甲基-聯(lián)苯-3-基)丙烯酸乙酯以與實(shí)施例1(c)類似的方式，由3.0克(10毫摩爾)實(shí)施例10(d)得到的5-(1-金剛烷基)-4-甲氧基-2-甲基苯基硼酸與2.25克(8.33毫摩爾)前面得到的3-(3-溴-4-羥基苯基)丙烯酸乙酯反應(yīng)，得到570毫克(15％)白色粉末，熔點(diǎn)164-6℃。
(c)3-(5′-金剛烷-1-基-6-羥基-4＇-甲氧基-2′-甲基-聯(lián)苯-3-基)丙烯酸以與實(shí)施例2(h)類似的方式，由270毫克(0.6毫摩爾)前面得到的3-(5＇-金剛烷-1-基-6-羥基-4′-甲氧基-2′-甲基-聯(lián)苯-3-基)丙烯酸乙酯，得到190毫克(76％)白色粉末，它在120℃開(kāi)始分解。
NMR1H(CDCl3)1.76(br，6H)，2.07(br，9H)，2.13(s，3H)，3.89(s，3H)，5.20(br，1H)，6.31(d，J＝15.75Hz，1H)，6.83(s，1H)，7.00(d，J＝9.25Hz，1H)，7.48(dd，J1＝9.25Hz，J2＝2.0Hz，1H)，7.74(d，J＝15.75Hz，1H).
實(shí)施例123-(5′-金剛烷-1-基-4＇-甲氧基-6-甲氧基甲氧基-2＇-甲基-聯(lián)苯-3-基)丙烯酸(a)3-(5′-金剛烷-1-基-4＇-甲氧基-6-甲氧基甲氧基-2′-甲基-聯(lián)苯-3-基)丙烯酸乙酯以與實(shí)施例2(b)類似的方式，由300毫克(0.67毫摩爾)實(shí)施例11(b)得到的3-(5′-金剛烷-1-基-6-羥基-4′-甲氧基-2＇-甲基-聯(lián)苯-3-基)丙烯酸乙酯，與64毫克(0.8毫摩爾)甲氧基甲基氯反應(yīng)，得到320毫克(97％)白色凝膠。
NMR1H(CDCl3)1.32(t，J＝7.00Hz，3H)，1.75(br，6H)，2.04+2.09(br+br，6H+3H)，2.14(s，3H)，3.37(s，3H)，3.87(s，3H)，4.25(d，J＝7.0Hz，2H)，5.11(s，2H)，6.33(d，J＝15.8Hz，1H)，6.76(s，1H)，7.00(s，1H)，7.20(d，J＝8.5Hz，1H)，7.36(d，J＝2.25Hz，1H)，7.46(dd，J1＝8.5Hz，J2＝2.25Hz，1H)，7.76(d，J＝15.8Hz，1H).
(b)3-(5′-金剛烷-1-基-4＇-甲氧基-6-甲氧基甲氧基-2′-甲基-聯(lián)苯-3-基)丙烯酸以與實(shí)施例2(h)類似的方式，由300毫克(0.61毫摩爾)前面得到的3-(5＇-金剛烷-1-基-4＇-甲氧基-6-甲氧基甲氧基-2＇-甲基-聯(lián)苯-3-基)丙烯酸乙酯，得到200毫克(71％)白色粉末，它在113℃開(kāi)始分解。
NMR1H(CDCl3)1.76(br，6H)，2.04(br，6H)，2.04(br，3H)，2.09(br，6H)，2.14(s，3H)，3.38(s，3H)，3.87(s，3H)，5.13(s，2H)，6.34(d，J＝15.75Hz，1H)，6.76(s，1H)，7.00(s，1H)，7.22(d，J＝8.5Hz，1H)，7.39(d，J＝2.25Hz，1H)，7.49(dd，J1＝8.5Hz，J2＝2.25Hz，1H)，7.66(d，J＝15.75Hz，1H).
實(shí)施例133-{4-甲氧基-3-[3-(3-甲氧基芐氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]苯基}丙烯酸(a)2-溴-3-甲氧基甲氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘以與實(shí)施例1(a)類似的方式，由100克(353毫摩爾)3-溴-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘酚與32毫升(406毫摩爾)甲氧基甲基氯反應(yīng)，得到100克(86％)期望的產(chǎn)物，呈淺灰褐色粉末狀，熔點(diǎn)69-71℃。
(b)3-甲氧基甲氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基硼酸以與實(shí)施例1(b)類似的方式，由90克(275毫摩爾)前面得到的2-溴-3-甲氧基甲氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘反應(yīng)，得到70克(87％)期望的產(chǎn)物，呈白色粉末狀，熔點(diǎn)130-132℃。
(c)3-溴-4-甲氧基苯甲醛以與實(shí)施例1(a)類似的方式，由50克(270毫摩爾)3-溴-4-羥基苯甲醛(根據(jù)實(shí)施例2(a)得到)與20.2毫升(338毫摩爾)碘代甲烷反應(yīng)，得到48克(83％)期望的產(chǎn)物，呈白色粉末狀，熔點(diǎn)48-50℃。
(d)3-(3-溴-4-甲氧基苯基)丙烯酸乙酯以與實(shí)施例2(c)類似的方式，由46克(214毫摩爾)前面得到的3-溴-4-甲氧基苯甲醛與55.2(278毫摩爾)三乙基膦?；宜狨?，得到47克(77％)期望的產(chǎn)物，呈白色薄片狀，熔點(diǎn)76-78℃。
(e)3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基甲氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)苯基]丙烯酸乙酯以與實(shí)施例1(c)類似的方式，由53.3克(182毫摩爾)實(shí)施例13(b)得到的3-甲氧基甲氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基硼酸與40克(140毫摩爾)前面得到的3-(3-溴-4-甲氧基苯基)丙烯酸乙酯反應(yīng)，得到63克(99％)期望的產(chǎn)物，呈稠厚的黃色油狀。
NMR1H(CDCl3)1.23至1.35(m，15H)，1.70(s，4H)，3.34(s，3H)，3.81(s，3H)，4.25(q，J＝7.25Hz，2H)，5.03(s，2H)，6.32(d，J＝15.75Hz，1H)，9.95(d，J＝9.0Hz，1H)，7.13(s，1H)，7.42至7.66(m，2H)，7.67(d，J＝15.75Hz，1H).
(f)3-[3-(3-羥基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-4-甲氧基苯基]丙烯酸乙酯以與實(shí)施例2(g)類似的方式，由63克(140毫摩爾)前面得到的3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基甲氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)苯基]丙烯酸，與22毫升(420毫摩爾)硫酸反應(yīng)，得到42.5克(75％)期望的產(chǎn)物，呈亮黃色粉末狀，熔點(diǎn)147-149℃。
(g)3-{4-甲氧基-3-[3-(3-甲氧基芐氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]苯基}丙烯酸乙酯以與實(shí)施例1(a)類似的方式，由1克(2.45毫摩爾)前面得到的3-[3-(3-羥基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-4-甲氧基苯基]丙烯酸乙酯，與4毫升(3毫摩爾)3-甲氧基芐基氯反應(yīng)，得到1.30克(100％)期望的產(chǎn)物，呈黃色油狀。
NMR1H(CDCl3)1.24至1.35(m，15H)，1.69(s，4H)，3.69(s，3H)，3.76(s，3H)，4.25(q，J＝7.0Hz，2H)，5.0(s，2H)，6.30(d，J＝16.0Hz，1H)，6.75至6.96(m，5H)，7.16至7.22(m，2H)，7.45至7.51(m，2H)，7.67(d，J＝16.0Hz，1H).
(h)3-{4-甲氧基-3-[3-(3-甲氧基芐氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]苯基}丙烯酸以與實(shí)施例2(h)類似的方式，由1.3克(2.45毫摩爾)前面得到的3-{4-甲氧基-3-[3-(3-甲氧基芐氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]苯基}丙烯酸乙酯，得到830毫克(67％)期望的產(chǎn)物，呈白色粉末狀，熔點(diǎn)168-170℃。
實(shí)施例143-{4-甲氧基-3-[3-(4-甲氧基芐氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]苯基}丙烯酸(a)3-{4-甲氧基-3-[3-(4-甲氧基芐氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]苯基}丙烯酸乙酯以與實(shí)施例1(a)類似的方式，由1.23克(3毫摩爾)在實(shí)施例(f)得到的3-[3-(3-羥基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-4-甲氧基苯基]丙烯酸乙酯與490微升(3.6毫摩爾)4-甲氧基芐基氯反應(yīng)，得到1.58克(100％)期望的產(chǎn)物，呈黃色油狀。
NMR1H(CDCl3)1.21至1.35(m，15H)，1.69(s，4H)，3.75(s，3H)，3.77(s，3H)，4.25(q，J＝7.0Hz，2H)，4.93(s，2H)，6.29(d，J＝16.0Hz，1H)，6.80至6.94(m，4H)，7.15至7.18(m，2H)，7.31(d，J＝8.5Hz，1H)至7.44至7.50(m，2H)，7.66(d，J＝16.25Hz，1H).
(b)3-{4-甲氧基-3-[3-(4-甲氧基芐氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]苯基}丙烯酸以與實(shí)施例2(h)類似的方式，由1.58克(3毫摩爾)上述得到的3-{4-甲氧基-3-[3-(4-甲氧基芐氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]苯基}丙烯酸乙酯，得到1.1克(71％)期望的產(chǎn)物，呈白色粉末狀，熔點(diǎn)201-203℃。
實(shí)施例153-{3-[3-(6-羥基己氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]-4-甲氧基苯基}丙烯酸(a)3-{3-[3-(6-羥基己氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]-4-甲氧基苯基}丙烯酸乙酯以與實(shí)施例1(a)類似的方式，由1.4克(3.4毫摩爾)在實(shí)施例13(f)得到的3-[3-(3-羥基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-4-甲氧基苯基]丙烯酸乙酯與540微升(4.1毫摩爾)1-溴己醇反應(yīng)，得到850毫克(50％)期望的產(chǎn)物，呈黃色油狀。
NMR1H(CDCl3)1.23至1.35(m，19H)，1.43至1.70(m，8H)，3.56(q，J＝5.5Hz，2H)，3.81(s，3H)，3.90(d，J＝5.0Hz，2H)，4.25(q，J＝7.25Hz，2H)，6.31(d，J＝16.0Hz，1H)，6.85(s，1H)，6.96(d，J＝8.5Hz，1H)，7.20(s，1H)，7.47(dd，J1＝8.25Hz，J2＝2.25Hz，1H)，7.52(d，J＝2.25Hz，1H)，7.67(d，J＝16.0Hz，1H).
(b)3-{3-[3-(6-羥基己氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]-4-甲氧基苯基}丙烯酸以與實(shí)施例2(h)類似的方式，由850毫克(1，67毫摩爾)上述得到的3-{3-[3-(6-羥基己氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]苯基}丙烯酸乙酯，得到510毫克(63％)期望的產(chǎn)物，呈白色粉末狀，熔點(diǎn)118-120℃。
實(shí)施例163-{3-[3-(7-羥基己氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]-4-甲氧基苯基}丙烯酸(a)3-{3-[3-(7-羥基己氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]-4-甲氧基苯基}丙烯酸乙酯在瓶中加入1.23克(3毫摩爾)在實(shí)施例13(f)得到的3-[3-(3-羥基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-4-甲氧基苯基]丙烯酸乙酯、440毫克(3.2毫摩爾)碳酸鉀、540微升(3.5毫摩爾)1-溴己醇和30毫升丁酮。加熱回流8小時(shí)，將反應(yīng)介質(zhì)倒入水中，用乙酸酸化到pH＝1，用乙醚萃取，傾析乙基相，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。得到1.57克(100％)期望的產(chǎn)物，呈黃色油狀。
NMR1H(CDCl3)1.26(s，6H)，1.32(s，6H)，1.08至1.7(m，17H)，3.5至3.7(m，2H)，3.81(s，3H)，3.89(t，J＝6.25Hz，2H)，4.24(q，J＝7.0Hz，2H)，6.3(d，J＝16.0Hz，1H)，6.84(s，1H)，6.95(d，J＝8.25Hz，1H)，7.19(s，1H)，7.47(dd，J1＝8.25Hz，J2＝2.25Hz，1H)，7.50(d，J＝2.25Hz，1H)，7.67(d，J＝16.0Hz，1H).
(b)3-{3-[3-(7-羥基己氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]-4-甲氧基苯基}丙烯酸以與實(shí)施例2(h)類似的方式，由1.57克(3毫摩爾)上述得到的3-{3-[3-(7-羥基己氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]苯基}丙烯酸乙酯，得到700毫克(47％)期望的產(chǎn)物，呈白色粉末狀，熔點(diǎn)105-107℃。
實(shí)施例173-{3-[3-(5-羥基戊氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]-4-甲氧基苯基}丙烯酸(a)3-{3-[3-(5-乙酰氧基戊氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]-4-甲氧基苯基}丙烯酸乙酯以實(shí)施例1(a)類似的方式，由1.20克(2.90毫摩爾)在實(shí)施例13(f)得到的3-[3-(3-羥基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-4-甲氧基苯基]丙烯酸乙酯與727毫克(3.48毫摩爾)乙酸-5-溴戊酯，得到1.42克(92％)期望的產(chǎn)物，呈黃色油狀。
NMR1H(CDCl3)1.26至1.37(m，17H)，1.50-1.67(m，4H)，1.70(s，4H)，2.01(s，3H)，3.80(s，3H)，3.80-4.00(m，4H)，4.25(q，J＝7.25Hz，2H)，6.30(d，J＝15.75Hz，1H)，6.84(s，1H)，6.94(d，J＝8.25Hz，1H)，7.17(s，1H)，7.44-7.48(m，2H)，7.66(d，J＝16.0Hz，1H).
(b)3-{3-[3-(5-羥基戊氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]-4-甲氧基苯基}丙烯酸以與實(shí)施例2(h)類似的方式，由1.42克(2.65毫摩爾)上述得到的3-{3-[3-(5-乙酰氧基戊氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]苯基}丙烯酸乙酯，得到730毫克(60％)期望的產(chǎn)物，呈白色粉末狀，熔點(diǎn)115-117℃。
實(shí)施例183-{3-[3-(3-羥基丙氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]-4-甲氧基苯基}丙烯酸(a)3-{3-[3-(3-羥基丙氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]-4-甲氧基苯基}丙烯酸乙酯以實(shí)施例16(a)類似的方式，由1.20克(2.90毫摩爾)在實(shí)施例13(f)得到的3-[3-(3-羥基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-4-甲氧基苯基]丙烯酸乙酯與490毫克(3.5毫摩爾)1-溴丙醇，得到632毫克(47％)期望的產(chǎn)物，呈黃色油狀。
NMR1H(CDCl3)1.27-1.35(m，9H)，1.70(s，4H)，1.85-1.92(m，2H)，1.96(br，1H)，3.64(m，2H)，3.82(s，3H)，4.09(q，J＝5.5Hz，2H)，4.25(d，J＝7.25Hz，2H)，6.31(d，J＝16.0Hz，1H)，6.87(s，1H)，6.96(d，J＝8.5Hz，1H)，7.15(s，1H)，7.44(d，J＝2.25Hz，1H)，7.49(dd，J1＝8.5Hz，J2＝2.25Hz，1H)，7.66(d，J＝16.0Hz，1H).
(b)3-{3-[3-(3-羥基丙氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]-4-甲氧基苯基}丙烯酸以與實(shí)施例2(h)類似的方式，由632毫克(1.35毫摩爾)上述得到的3-{3-[3-(3-羥基丙氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]苯基}丙烯酸乙酯，得到449毫克(75％)期望的產(chǎn)物，呈白色粉末狀，熔點(diǎn)198-200℃。
實(shí)施例193-[3-(1-芐氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]苯基]丙烯酸(a1)1-甲氧基甲氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘以實(shí)施例1(a)類似的方式，由8.65克(42.4毫摩爾)5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘醇與3.55毫升(46.6毫摩爾)甲氧基甲基氯反應(yīng)，得到10.5克(100％)期望的產(chǎn)物。
(b1)1-甲氧基甲氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘硼酸在瓶中，加入1克(4毫摩爾)1-甲氧基甲氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘和12毫升THF。冷卻到-78℃，滴加630微升(4.2毫摩爾)TMEDA，然后3.4毫升(4.4毫摩爾)叔丁基鋰。在-78℃攪拌1小時(shí)，然后加熱1.4毫升(6毫摩爾)三異芐基硼酸酯，將溫度再升到室溫。在-40℃，添加3毫升鹽酸(5％)，在室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)介質(zhì)倒入水中，用乙醚萃取，傾析有機(jī)相，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。得到的殘留物用硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷與甲醇混合物(98-2)洗脫?；厥?00毫克(77％)期望的硼衍生物，呈淺黃色油狀。
(c1)3-[3-(1-甲氧基甲氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]苯基]丙烯酸以與實(shí)施例1(c)類似的方式，由3.4克(11.6毫摩爾)3-(1-甲氧基甲氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘硼酸與1.32克(5.8毫摩爾)3-溴代肉桂酸反應(yīng)，在己烷中研磨后得到1.4克(62％)3-[3-(1-甲氧基甲氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]苯基]丙烯酸，呈白色粉末狀，熔點(diǎn)188-9℃。
(a)3-[3-(1-羥基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]苯基]丙烯酸甲酯在瓶中，加入1.24克(3.15毫摩爾)3-[3-(1-甲氧基甲氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]苯基]丙烯酸、15毫升甲醇和15毫升THF。添加620微升濃硫酸，在室溫下攪拌8小時(shí)，并加熱回流2小時(shí)。將反應(yīng)介質(zhì)倒入水中，用乙醚萃取，傾析有機(jī)相，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)?；厥?.1克(100％)3-[3-(1-羥基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]苯基]丙烯酸甲酯熔點(diǎn)197-8℃。
(b)3-[3-(1-芐氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]苯基]丙烯酸甲酯以與實(shí)施例1(c)類似的方式，由500毫克(1.37毫摩爾)3-[3-(1-羥基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]苯基]丙烯酸甲酯與180微升(1.5毫摩爾)芐基溴反應(yīng)，得到550毫克(88％)期望的產(chǎn)物，呈黃色油狀。
(c)3-[3-(1-芐氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]苯基]丙烯酸以與實(shí)施例2(h)類似的方式，由498毫克(1.01毫摩爾)3-[3-(1-芐氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]苯基]丙烯酸乙酯，得到360毫克(82％)3-[3-(1-芐氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]苯基]丙烯酸，熔點(diǎn)153-4℃。
實(shí)施例203-{3-[3-(5-叔丁氧基羰基戊氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]-4-甲氧基苯基}丙烯酸(a)6-溴代己酸叔丁酯在瓶中，在氮?dú)饬飨录訜?.95克(10毫摩爾)溶入10毫升二氯甲烷中的6-溴代己酸。滴加4.37克(20毫摩爾)在20毫升環(huán)己烷中的2，2，2-三氯代乙酰亞胺酸叔丁酯，接著立刻加入200微升三氟代甲硼烷。在室溫下攪拌5分鐘，加入5克碳酸氫鈉，再攪拌1分鐘。把所得到的懸浮液加到預(yù)先用環(huán)己烷潤(rùn)濕的硅膠柱上，用環(huán)己烷/乙酸乙酯混合物(8/2)洗脫其柱。在蒸去溶劑后，得到1.63克(65％)無(wú)色油。
NMR1H(CDCl3)1.45(s，9H)，1.44-1.70(m，4H)，1.87(m，2H)，2.23(t，J＝7.5Hz，2H)，3.41(t，J＝6.75Hz，2H).
(b)3-{3-[3-(5-叔丁氧基羰基戊氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]-4-甲氧基苯基}丙烯酸乙酯以與實(shí)施例1(a)類似的方式，由2.36克(5.8毫摩爾)在實(shí)施例13(f)得到的3-[3-(3-羥基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-4-甲氧基苯基]丙烯酸乙酯與1.6克(6.3毫摩爾)上述得到的6-溴己酸叔丁酯反應(yīng)，得到3.3克(100％)期望的產(chǎn)物，呈黃色油狀。
NMR1H(CDCl3)1.21-1.75(m，32H)，2.13(t，J＝7.25Hz，2H)，3.80(s，3H)，3.88(t，J＝6.25Hz，2H)，4.25(q，J＝7.0Hz，2H)，6.30(d，J＝16.0Hz，1H)，6.83(s，1H)，6.94(d，J＝8.75Hz，1H)，7.16(s，1H)，7.44-7.48(m，2H)，7.66(d，J＝16.0Hz，1H).
(c)3-{3-[3-(5-叔丁氧基羰基戊氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]-4-甲氧基苯基}丙烯酸在瓶中，放入1.0克(1.7毫摩爾)溶在25毫升THF中在前面得到的3-{3-[3-(5-叔丁氧基羰基戊氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]-4-甲氧基苯基}丙烯酸乙酯，添加730毫克(17毫摩爾)氫氧化鋰和2毫升水。加熱回流THF 8小時(shí)，在室溫下攪拌48小時(shí)，將反應(yīng)介質(zhì)倒入水中，用鹽酸酸化到pH1，用乙醚萃取，傾析有機(jī)相，用硫酸鎂干燥、過(guò)濾并蒸發(fā)。得到的殘留物用硅膠柱色譜純化，用己烷/乙酸乙酯混合物(8/2)洗脫。在蒸去溶劑后回收126毫克(14％)白色粉末，熔點(diǎn)130-132℃。
實(shí)施例213-{3-[3-(7-叔丁氧基羰基己氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]-4-甲氧基苯基}丙烯酸(a)8-溴代辛酸叔丁酯以與實(shí)施例21(a)類似的方式，由3克(13.4毫摩爾)8-溴代辛酸，得到3克(80％)淺黃色油。
NMR1H(CDCl3)1.29-1.37(m，6H)，1.44(s，9H)，1.50至1.75(m，2H)，1.75-1.95(m，2H)，2.20(t，J＝7.5Hz，2H)，3.40(t，J＝6.75Hz，2H).
(b)3-{3-[3-(7-叔丁氧基羰基己氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]-4-甲氧基苯基}丙烯酸乙酯以與實(shí)施例1(a)類似的方式，由3.82克(9.34毫摩爾)在實(shí)施例13(f)得到的3-[3-(3-羥基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-4-甲氧基苯基]丙烯酸乙酯與3克(10.7毫摩爾)上述得到的8-溴代辛酸叔丁酯反應(yīng)，得到4.36克(77％)期望的產(chǎn)物，呈黃色油狀。
NMR1H(CDCl3)1.26-1.13(m，21H)，1.44(s，9H)，1.43-1.65(m，4H)，1.70(s，4H)，2.16(t，J＝7.25Hz，2H)，3.80(s，3H)，3.88(t，J＝6.5Hz，2H)，4.24(q，J＝7.0Hz，2H)，6.30(d，J＝15.75Hz，1H)，6.84(s，1H)，6.93(d，J＝8.25Hz，1H)，7.17(s，1H)，7.43-7.49(m，2H)，7.66(d，J＝15.75Hz，1H).
(c)3-{3-[3-(7-叔丁氧基羰基己氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]-4-甲氧基苯基}丙烯酸以與實(shí)施例21(c)類似的方式，由1.15克(1.9毫摩爾)上述得到的3-{3-[3-(7-叔丁氧基羰基己氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]-4-甲氧基苯基}丙烯酸乙酯，得到呈白色粉末狀的期望產(chǎn)物，熔點(diǎn)126-128℃。
實(shí)施例223-{3-[3-(7-羰基庚氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]-4甲氧基苯基}丙烯酸(a)3-{3-[3-(7-羰基庚氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]-4-甲氧基苯基}丙烯酸乙酯在瓶中放入3.75克(6.18毫摩爾)在實(shí)施例22(b)中得到的、溶入60毫升二氯甲烷的3-{3-[3-(7-叔丁氧基羰基己氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]-4-甲氧基苯基}丙烯酸乙酯，添加4.76毫升(61.8毫摩爾)三氟乙酸，并在室溫下攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)介質(zhì)倒入水中，用乙醚萃取，傾析有機(jī)相，用硫酸鎂干燥、過(guò)濾并蒸發(fā)。得到3.4克(100％)白色泡沫狀的期望產(chǎn)物。
NMR1H(CDCl3)1.26-1.35(m，21H)，1.50-1.67(m，4H)，1.70(s，4H)，2.30(t，J＝7.5Hz，2H)，3.80(s，3H)，3.88(t，J＝6.25Hz，2H)，4.25(q，J＝7.25Hz，2H)，6.31(d，J＝15.75Hz，1H)，6.84(s，1H)，6.94(d，J＝8.25Hz，1H)，7.17(s，1H)，7.44-7.49(m，2H)，7.67(d，J＝16.0Hz，1H).
(b)3-{3-[3-(7-羰基庚氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]-4-甲氧基苯基}丙烯酸以與實(shí)施例2(h)類似的方式，由1克(1.8毫摩爾)上述得到的3-{3-[3-(7-羰基庚氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]-4-甲氧基苯基}丙烯酸乙酯，得到830毫克(88％)呈白色粉末狀的期望產(chǎn)物，熔點(diǎn)212-214℃。
實(shí)施例233-{3-[3-(5-羧基戊氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]-4-甲氧基苯基}丙烯酸(a)3-{3-[3-(5-羧基戊氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]-4-甲氧基苯基}丙烯酸乙酯以與實(shí)施例23(a)類似的方式，由2.3克(3.97毫摩爾)實(shí)施例21(b)得到的3-{3-[3-(5-叔丁氧基羰基戊氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]-4-甲氧基苯基}丙烯酸乙酯，得到2.1克(100％)白色泡沫狀的期望產(chǎn)物。
NMR1H(CDCl3)1.24-1.42(m，17H)，1.55-1.70(m，8H)，2.28(t，J＝7.0Hz，2H)，3.80(s，3H)，3.91(t，J＝5.75Hz，2H)，4.25(q，J＝7.25Hz，2H)，6.32(d，J＝15.75Hz，1H)，6.84(s，1H)，6.95(d，J＝9.0Hz，1H)，7.19(s，1H)，7.46-7.50(m，2H)，7.69(d，J＝16.0Hz，1H).
(b)3-{3-[3-(5-羧基戊氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]-4-甲氧基苯基}丙烯酸以與實(shí)施例2(h)類似的方式，由900毫克(1.72毫摩爾)上述得到的3-{3-[3-(5-羧基戊氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]-4-甲氧基苯基}丙烯酸乙酯，得到647毫克(76％)白色粉末狀的期望產(chǎn)物，熔點(diǎn)166-168℃。
實(shí)施例243-{3-[3-(5-氨基甲?；煅趸?-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]-4-甲氧基苯基}丙烯酸(a)3-{3-[3-(5-氨基甲?；煅趸?-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]-4-甲氧基苯基}丙烯酸乙酯在瓶中，加入1.27克(2.43毫摩爾)實(shí)施例24(a)得到的、溶于35毫升二氯甲烷中的3-{3-[3-(5-羧基戊氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]-4-甲氧基苯基}丙烯酸乙酯，添加505微升(2.55毫摩爾)二環(huán)己胺，并攪拌10分鐘。然后滴加186微升(2.55毫摩爾)亞硫酰氯并在室溫下攪拌10分鐘。將介質(zhì)蒸發(fā)至干，再將得到的殘留物溶于乙醚中，過(guò)濾懸浮液并蒸發(fā)濾液。將得到的殘留物溶于15毫升THF中，在氮?dú)庀略谘b有20毫升THF的三口瓶中，滴加405微升(2.92毫摩爾)三乙胺和160微升34％氨溶液(2.67毫摩爾)。在室溫下攪拌30分鐘，將反應(yīng)介質(zhì)倒入水中，用1N鹽酸酸化到pH1，用乙醚萃取，傾析有機(jī)相，用硫酸鎂干燥、過(guò)濾并蒸發(fā)。得到的殘留物用硅膠柱色譜純化，用己烷/乙酸乙酯混合物(80/20)洗脫。得到750毫克(60％)白色粉末狀的期望產(chǎn)物，熔點(diǎn)133-135℃。
(b)3-{3-[3-(5-氨基甲?；煅趸?-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]-4-甲氧基苯基}丙烯酸以與實(shí)施例2(h)類似的方式，由900毫克(1.4毫摩爾)上述得到的3-{3-[3-(5-氨基甲酰基戊氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]-4-甲氧基苯基}丙烯酸乙酯，得到190毫克(27％)白色粉末狀的期望產(chǎn)物，熔點(diǎn)179-181℃。
實(shí)施例253-{3-[3-(7-氨基甲?；煅趸?-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫蒸-2-基]-4-甲氧基苯基}丙烯酸(a)3-{3-[3-(7-氨基甲?；煅趸?-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]-4-甲氧基苯基}丙烯酸乙酯以與實(shí)施例25(a)類似的方式，由1.5克(2.70毫摩爾)實(shí)施例23(a)得到的3-{3-[3-(5-氨基甲?；煅趸?-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]-4-甲氧基苯基}丙烯酸乙酯，得到1克(68％)淺灰褐色粉末狀的期望產(chǎn)物，熔點(diǎn)132-134℃。
(b)3-{3-[3-(7-氨基甲?；煅趸?-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]-4-甲氧基苯基}丙烯酸以與實(shí)施例2(h)類似的方式，由1克(1.8毫摩爾)上述得到的3-{3-[3-(5-氨基甲?；煅趸?-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]-4-甲氧基苯基}丙烯酸乙酯，得到700毫克(74％)白色粉末狀的期望產(chǎn)物，熔點(diǎn)199-201℃。
實(shí)施例263-{4-甲氧基-3-[5，5，8，8-四甲基-3-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-5，6，7，8-四氫萘-2-基]苯基}丙烯酸(a)3-{4-甲氧基-3-[5，5，8，8-四甲基-3-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-5，6，7，8-四氫萘-2-基]苯基}丙烯酸乙酯以與實(shí)施例16(a)類似的方式，由1.4克(3.4毫摩爾)實(shí)施例13(f)得到的3-[3-(3-羥基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-4-甲氧基苯基]丙烯酸乙酯與760毫克(4.08毫摩爾)4-(2-氯代乙基)嗎啉鹽酸鹽反應(yīng)，得到1.5克(85％)黃色油狀期望產(chǎn)物。
NMR1H(CDCl3)1.27(s，6H)，1.29至1.35(m，9H)，1.70(s，4H)，2.37(m，4H)，2.60(t，J＝5.75Hz，2H)，3.59(m，4H)，3.81(s，3H)，4.05(t，J＝5.50Hz，2H)，4.25(q，J＝7.0Hz，2H)，6.30(d，J＝15.75Hz，1H)，6.85(s，1H)，6.91至6.95(m，1H)，7.16(s，1H)，7.44至7.49(m，2H)，7.65(d，J＝16.0Hz，1H).
(b)3-{4-甲氧基-3-[5，5，8，8-四甲基-3-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-5，6，7，8-四氫萘-2-基]苯基}丙烯酸以與實(shí)施例2(h)類似的方式，由1.5克(2.9毫摩爾)上述得到的3-{4-甲氧基-3-[5，5，8，8-四甲基-3-(2-嗎啉-4基-乙氧基)-5，6，7，8-四氫萘-2-基]苯基}丙烯酸乙酯，得到1.17克(83％)白色粉末狀的期望產(chǎn)物，其產(chǎn)物在140℃開(kāi)始分解。
NMR1H(CD3OD(Refq至δ＝2，85ppm))0.79(s，6H)，0.87(s，6H)，1.26(s，4H)，1.90(m，4H)，2.18(t，J＝5.0Hz，2H)，3.07(m，4H)，3.31(s，3H)，3.61(t，J＝5.0Hz，2H)，5.91(d，J＝15.75Hz，1H)，6.45(s，1H)，6.56(d，J＝8.5Hz，1H)，6.62(s，1H)，6.87(d，J＝1.75Hz，1H)，7.01-7.09(m，2H).
實(shí)施例273-{4-甲氧基-3-[5，5，8，8-四甲基-3-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-5，6，7，8-四氫萘-2-基]苯基}丙烯酸(a)3-{4-甲氧基-3-[5，5，8，8-四甲基-3-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-5，6，7，8-四氫萘-2-基]苯基}丙烯酸乙酯以與實(shí)施例16(a)類似的方式，由1.4克(3.4毫摩爾)實(shí)施例13(f)得到的3-[3-(3-羥基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-4-甲氧基苯基]丙烯酸乙酯與760毫克(4.08毫摩爾)1-(2-氯代乙基)哌啶鹽酸鹽反應(yīng)，得到1.57克(89％)無(wú)色油狀期望產(chǎn)物。
NMR1H(CDCl3)1.22-1.38(m，16H)，1.46-1.55(m，4H)，1.69(m，5H)，2.36(m，4H)，2.60(t，J＝6.25Hz，2H)，3.81(s，3H)，4.05(t，J＝6.0Hz，2H)，4.24(q，J＝7.25Hz，2H)，6.30(d，J＝16.0Hz，1H)，6.85(s，1H)，6.93(d，J＝9.25Hz，1H)，7.16(s，1H)，7.44-7.48(m，2H)，7.66(d，J＝16.0Hz，1H).
(b)3-{4-甲氧基-3-[5，5，8，8-四甲基-3-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-5，6，7，8-四氫萘-2-基]苯基}丙烯酸以與實(shí)施例2(h)類似的方式，由1.57克(3毫摩爾)上述得到的3-{4-甲氧基-3-[5，5，8，8-四甲基-3-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-5，6，7，8-四氫萘-2-基]苯基}丙烯酸乙酯，得到900毫克(61％)白色粉末狀的期望產(chǎn)物，其產(chǎn)物熔點(diǎn)251-253℃。
實(shí)施例283-{4-甲氧基-3-[3-(2-甲氧基甲氧基芐氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]苯基}丙烯酸(a)2-甲氧基甲氧基苯甲醛以與實(shí)施例1(a)類似的方式，由30克(245毫摩爾)2-羥基苯甲醛與21毫升(270毫摩爾)甲氧基甲基氯反應(yīng)。得到40.7克(100％)淺白色油狀的期望產(chǎn)物。
NMR1H(CDCl3)3.53(s，3H)，5.31(s，2H)，7.09(t，J＝7.5Hz，1H)，7.22(d，J＝8.25Hz，1H)，7.50-7.57(m，1H)，7.85(dd，J1＝7.75Hz，J2＝1.75Hz，1H)，10.51(s，1H).
(b)(2-甲氧基甲氧基苯基)甲醇在2升瓶中，在氮?dú)饬飨录尤?0克(241毫摩爾)溶于250毫升THF中的2-甲氧基甲氧基苯甲醛，分幾份添加3.65克(96毫摩爾)氫化鋰鋁。在用氯化銨飽和溶液進(jìn)行緩慢水解之前，反應(yīng)介質(zhì)在室溫下攪拌15分鐘，然后用1N鹽酸溶液酸化到pH＝1。用乙酸乙酯萃取反應(yīng)介質(zhì)，傾析有機(jī)相，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)濾液?；厥?9.2克(96％)無(wú)色油。
NMR1H(CDCl3)2.29(m，1H)，3.49(s，3H)，4.80(d，J＝6.0Hz，2H)，5.25(s，2H)，6.98-7.12(m，2H)，7.23-7.34(m，2H).
(c)2-甲氧基甲氧基芐基氯在250毫升三口瓶中，在氮?dú)饬飨孪嗬^加入5.0克(29.7毫摩爾)上述得到的(2-甲氧基甲氧基苯基)甲醇、90毫升二氯甲烷和8.27毫升(59.5毫摩爾)三乙胺。然后滴加2.76克(35.7毫摩爾)甲基磺酰氯并在室溫下攪拌1小時(shí)。用鹽酸水解該反應(yīng)介質(zhì)，用二氯甲烷萃取，用硫酸鎂干燥有機(jī)相、過(guò)濾并蒸發(fā)濾液。得到的橙色油用硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯/己烷混合物(1-9)洗脫。在蒸去溶劑后得到3.0克(55％)黃色油狀的期望產(chǎn)物。
NMR1H(CDCl3)3.50(s，3H)，4.67(s，2H)，3.25(s，2H)，6.99(td，J1＝7.5Hz，J2＝1.0Hz，1H)，7.11(d，J＝7.75Hz，1H)，7.24-7.38(m，2H).
(d)3-{4-甲氧基-3-[3-(2-甲氧基甲氧基芐氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]苯基}丙烯酸乙酯以與實(shí)施例1(a)類似的方式，由2.5克(6.12毫摩爾)實(shí)施例13(f)得到的3-[3-(3-羥基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-4-甲氧基苯基]丙烯酸乙酯，與1.26克(6.73毫摩爾)上述得到的2-甲氧基甲氧基芐基氯反應(yīng)，得到3.2克(94％)黃色油狀的期望產(chǎn)物。
NMR1H(CDCl3)1.27-1.35(m，15H)，1.69(s，4H)，3，43(s，3H)，3.74(s，3H)，4.25(q，J＝7.0Hz，2H)，5.07(s，2H)，5.18(s，2H)，6.29(d，J＝16.0Hz，1H)，6.90-6.95(m，3H)，7.06(d，J＝7.5Hz，1H)，7.15-7.21(m，3H)，7.47(dd，J1＝8.5Hz，J2＝2.25Hz，1H)，7.52(d，J＝2.25Hz，1H)，7.66(d，J＝16.0Hz，1H).
(e)3-{4-甲氧基-3-[3-(2-甲氧基甲氧基芐氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]苯基}丙烯酸以與實(shí)施例2(h)類似的方式，由1.0克(1.8毫摩爾)上述得到的3-{4-甲氧基-3-[3-(2-甲氧基甲氧基芐氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]苯基}丙烯酸乙酯，得到760毫克(80％)白色粉末狀的期望產(chǎn)物，熔點(diǎn)159-161℃。
實(shí)施例29
3-{4-甲氧基-3-[3-(3-甲氧基甲氧基芐氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]苯基}丙烯酸(a)3-甲氧基甲氧基苯甲醛以與實(shí)施例1(a)類似的方式，由30克(245毫摩爾)3-羥基苯甲醛與21毫升(270毫摩爾)甲氧基甲基氯反應(yīng)。得到40.7克(100％)栗色油狀的期望產(chǎn)物。
NMR1H(CDCl3)3.49(s，3H)，5.23(s，2H)，7.27-7.32(m，1H)，7.42-7.55(m，3H)，9.97(s，1H).
(b)(3-甲氧基甲氧基苯基)甲醇以與實(shí)施例29(b)類似的方式，由40克(240毫摩爾)3-甲氧基甲氧基苯甲醛與3.65克(96毫摩爾)氫化鋰鋁反應(yīng)。得到40.7克(100％)無(wú)色油狀的期望產(chǎn)物。
NMR1H(CDCl3)1.83(br，1H)，3.48(s，3H)，4.67(s，2H)，5.18(s，2H)，6.94至7.06(m，3H)，7.24至7.31(m，1H).
(c)3-甲氧基甲氧基芐基氯以與實(shí)施例29(c)類似的方式，由5.0克(29.7毫摩爾)(3-甲氧基甲氧基苯基)甲醇與8. 27毫升(59.5毫摩爾)三乙胺和2.76毫克(35.7毫摩爾)甲基磺酰氯反應(yīng)，得到2.66克(48％)黃色油狀的期望產(chǎn)物。
NMR1H(CDCl3)3.48(s，3H)，4.55(s，2H)，5.22(s，2H)，6.97-7.07(m，3H)，7.24-7.30(m，1H).
(d)3-{4-甲氧基-3-[3-(3-甲氧基甲氧基芐氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]苯基}丙烯酸乙酯以與實(shí)施例1(a)類似的方式，由2.5克(6.12毫摩爾)實(shí)施例13(f)得到的3-[3-(3-羥基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-4-甲氧基苯基]丙烯酸乙酯，與1.26克(6.73毫摩爾)上述得到的3-甲氧基甲氧基芐基氯反應(yīng)，得到2.90克(85％)黃色油狀的期望產(chǎn)物。
NMR1H(CDCl3)1.27-1.35(m，15H)，1.69(s，4H)，3.43(s，3H)，3.77(s，3H)，4.24(q，J＝7.25Hz，2H)，4.99(s，2H)，5.09(s，2H)，6.31(d，J＝15.75Hz，1H)，6.88-6.96(m，5H)，7.16至7.23(m，2H)，7.45-7.51(m，2H)，7.67(d，J＝15.75Hz，1H).
(e)3-{4-甲氧基-3-[3-(3-甲氧基甲氧基芐氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]苯基}丙烯酸以與實(shí)施例2(h)類似的方式，由1.0克(1.79毫摩爾)上述得到的3-{4-甲氧基-3-[3-(3-甲氧基甲氧基芐氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]苯基}丙烯酸乙酯，得到813毫克(85％)白色粉末狀的期望產(chǎn)物，熔點(diǎn)144-146℃。
實(shí)施例303-{4-甲氧基-3-[3-(4-甲氧基甲氧基芐氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]苯基}丙烯酸(a)4-甲氧基甲氧基苯甲醛以與實(shí)施例1(a)類似的方式，由30克(245毫摩爾)4-羥基苯甲醛與21毫升(270毫摩爾)甲氧基甲基氯反應(yīng)。得到40.7克(100％)橙色油狀的期望產(chǎn)物。
NMR1H(CDCl3)3.49(s，3H)，5.28(s，2H)，7.15(d，J＝8.75Hz，2H)，7.84(d，J＝8.75Hz，2H)，9.9(s，1H).
(b)(4-甲氧基甲氧基苯基)甲醇以與實(shí)施例29(b)類似的方式，由40克(240毫摩爾)4-甲氧基甲氧基苯甲醛與3.65克(96毫摩爾)氫化鋰鋁反應(yīng)。得到15克(37％)無(wú)色油狀的期望產(chǎn)物。
NMR1H(CDCl3)1.71(t，J＝5.75Hz，1H)，3.47(s，3H)，4.61(d，J＝5.75Hz，2H)，5.17(s，2H)，7.02(d，J＝8.5Hz，2H)，7.29(d，J＝8.5Hz，2H).
(c)4-甲氧基甲氧基芐基氯以與實(shí)施例29(c)類似的方式，由5.0克(29.7毫摩爾)(4-甲氧基甲氧基苯基)甲醇與8.27毫升(59.5毫摩爾)三乙胺和2.76毫升(35.7毫摩爾)甲基磺酰氯反應(yīng)，得到2.66克(48％)黃色油狀的期望產(chǎn)物。
NMR1H(CDCl3)3.47(s，3H)，4.56(s，2H)，5.17(s，2H)，7.02(d，J＝8.75Hz，2H)，7.31(d，J＝8.75Hz，2H).
(d)3-{4-甲氧基-3-[3-(4-甲氧基甲氧基芐氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]苯基}丙烯酸乙酯以與實(shí)施例1(a)類似的方式，由2.5克(6.12毫摩爾)實(shí)施例13(f)得到的3-[3-(3-羥基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-4-甲氧基苯基]丙烯酸乙酯，與1.26克(6.73毫摩爾)上述得到的4-甲氧基甲氧基芐基氯反應(yīng)，得到3.0克(87％)白色粉末狀的期望產(chǎn)物，熔點(diǎn)106-108℃。
(e)3-{4-甲氧基-3-[3-(4-甲氧基甲氧基芐氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]苯基}丙烯酸以與實(shí)施例2(h)類似的方式，由1.0克(1.79毫摩爾)上述得到的3-{4-甲氧基-3-[3-(4-甲氧基甲氧基芐氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]苯基}丙烯酸乙酯，得到877毫克(91％)白色粉末狀的期望產(chǎn)物，熔點(diǎn)184-186℃。
實(shí)施例313-{4-甲氧基-3-[3-(3-羥基芐氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]苯基}丙烯酸(a)3-{4-甲氧基-3-[3-(3-羥基芐氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]苯基}丙烯酸乙酯以與實(shí)施例2(g)類似的方式，但在作為溶劑的乙醇中，由1.9克(3.4毫摩爾)實(shí)施例30(d)得到的3-{4-甲氧基-3-[3-(3-甲氧基甲氧基芐氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]苯基}丙烯酸乙酯，得到1.38克(79％)白色粉末狀的期望產(chǎn)物，熔點(diǎn)131-133℃。
(b)3-{4-甲氧基-3-[3-(3-羥基芐氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]苯基}丙烯酸以與實(shí)施例2(h)類似的方式，由1.11克(2.16毫摩爾)上述得到的3-{4-甲氧基-3-[3-(3-羥基芐氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]苯基}丙烯酸乙酯，得到1.0克(95％)白色粉末狀的期望產(chǎn)物，熔點(diǎn)229-231℃。
實(shí)施例323-[4-氟-3-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]苯基}丙烯酸以與實(shí)施例1(c)類似的方式，由2.0克(8.12毫摩爾)3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基硼酸(WO97/33881專利實(shí)施例5(a)制備的)與1.54克(6.25毫摩爾)3-(3-溴-4-氟代苯基)丙烯酸反應(yīng)，得到1.45克(63％)淺灰褐色粉末狀的期望產(chǎn)物，熔點(diǎn)181-183℃。
實(shí)施例333-{4-羥基-3-[3-(3-甲氧基芐氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]苯基}丙烯酸
(a)2-溴-3-(3-甲氧基芐氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘以與實(shí)施例1(a)類似的方式，由5.0克(17.7毫摩爾)2-溴-3-羥基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘與3.0克(19.4毫摩爾)3-甲氧基芐基氯反應(yīng)。得到7.14克(100％)栗色油狀的期望產(chǎn)物。
NMR1H(CDCl3)1.21(s，6H)，1.24(s，6H)，1.64(s，4H)，3.82(s，3H)，5.09(s，2H)，6，83-6.87(m，2H)，7.03-7.08(m，2H)，7.29(m，1H)，7.43(s，1H).
(b)3-(3-甲氧基芐氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基硼酸以與實(shí)施例1(b)類似的方式，由7.1克(17.6毫摩爾)上述得到的2-溴-3-(3-甲氧基芐氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘，得到4.85克(74％)有點(diǎn)粘的淺灰褐色粉末狀的期望產(chǎn)物。
NMR1H(CDCl3)1.26(s，6H)，1.29(s，6H)，1.67(s，4H)，3.81(s，3H)，5.06(s，2H)，6，85-7.0(m，3H)，7.31(t，J＝7.75Hz，1H)，7.78(s，1H).
(c)3-(3溴-4-甲氧基甲氧基苯基)丙烯酸乙酯以與實(shí)施例2(c)類似的方式，由30克(122毫摩爾)上述得到的3-(3-溴-4-甲氧基甲氧基苯基)丙烯酸乙酯，得到34.6克(90％)白色晶體狀的期望產(chǎn)物，熔點(diǎn)64-66℃。
(d)3-(3-溴-4-羥基苯基)丙烯酸乙酯以與實(shí)施例2(g)類似的方式，由30克(95毫摩爾)前面得到的3-(3-溴-4-甲氧基甲氧基苯基)丙烯酸乙酯，得到25.8克(100％)白色粉末狀的期望產(chǎn)物，熔點(diǎn)113-115℃。
(e)3-{4-羥基-3-[3-(3-甲氧基芐氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]苯基}丙烯酸乙酯以與實(shí)施例1(c)類似的方式，由1.0克(3.7毫摩爾)上述得到的3-(3-溴-4-羥基苯基)丙烯酸乙酯，與1.77克(4.8毫摩爾)實(shí)施例34(b)得到的3-(3-甲氧基芐氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基硼酸反應(yīng)，得到630毫克(33％)無(wú)色油狀的期望產(chǎn)物。
NMR1H(CDCl3)1.25-1.36(m，15H)，1.70(m，15H)，1.70(s，4H)，3.78(s，3H)，4.26(q，J＝7.25Hz，2H)，4.99(s，2H)，6.32(d，J＝15.75Hz，1H)，6.84(d，J＝8.5Hz，2H)，6.93(s，1H)，6，98-7.02(m，2H)，7.19(d，J＝8.5Hz，1H)，7.25(s，1H)，7.40(d，J＝2.25Hz，1H)，7.69(d，J＝15.75Hz，1H).
(f)3-{4-羥基-3-[3-(3-甲氧基芐氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]苯基}丙烯酸以與實(shí)施例2(h)類似的方式，由600毫克(1.16毫摩爾)上述得到的3-{4-羥基-3-[3-(3-甲氧基芐氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]苯基}丙烯酸乙酯，得到539毫克(95％)呈白色粉末狀的期望產(chǎn)物，熔點(diǎn)197-199℃。
實(shí)施例343-{4-羥基-3-[3-(4-甲氧基芐氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]苯基}丙烯酸(a)2-溴-3-(4-甲氧基芐氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘以與實(shí)施例1(a)類似的方式，由5.0克(17.7毫摩爾)3-羥基-2-溴-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘與3.0克(19.4毫摩爾)4-甲氧基芐基氯反應(yīng)。得到7.14克(100％)栗色油狀的期望產(chǎn)物。
NMR1H(CDCl3)1.21(s，6H)，1.24(s，6H)，1.64(s，4H)，3.81(s，3H)，5.04(s，2H)，6.83(s，1H)，6.92(d，J＝7.5Hz，2H)，7.39(d，J＝7.5Hz，2H)，7.43(s，1H).
(b)3-(4-甲氧基芐氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基硼酸以與實(shí)施例1(b)類似的方式，由7.14克(17.7毫摩爾)上述得到的2-溴-3-(4-甲氧基芐氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘，得到3.55克(54％)橙色油狀的期望產(chǎn)物。
NMR1H(CDCl3)1.28(s，12H)，1.57(s，4H)，3.82(s，3H)，5.03(s，2H)，5.78(s，2H)，6.89(s，1H)，6.93(d，J＝8.75Hz，1H)，7.35(d，J＝8.5Hz，1H)，7.78(s，1H).
(c)3-{4-羥基-3-[3-(4-甲氧基芐氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]苯基}丙烯酸乙酯以與實(shí)施例1(c)類似的方式，由1.0克(3.7毫摩爾)實(shí)施例34(d)得到的3-(3-溴-4-羥基苯基)丙烯酸乙酯，與上述得到的2.0克(5.5毫摩爾)3-(4-甲氧基芐氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基硼酸反應(yīng)，得到930毫克(49％)無(wú)色油狀的期望產(chǎn)物。
NMR1H(CDCl3)1.29(s，12H)，1.34(t，J＝7.0Hz，3H)，1.70(s，4H)，3.72(s，3H)，4.26(q，J＝7.25Hz，2H)，5.02(s，2H)，6.33(d，J＝15.75Hz，1H)，6.70(s，1H)，6.80-6.87(m，3H)，7.02(d，J＝7.25Hz，2H)，7.18-7.25(m，2H)，7.42(d，J＝2.25Hz，1H)，7.48(d，J＝8.5Hz，1H)，7.69(d，J＝16.0Hz，1H).
(e)3-{4-羥基-3-[3-(3-甲氧基芐氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]苯基}丙烯酸以與實(shí)施例2(h)類似的方式，由930毫克(1.8毫摩爾)上述得到的3-{4-羥基-3-[3-(4-甲氧基芐氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]苯基}丙烯酸乙酯，得到800毫克(91％)呈白色粉末狀的期望產(chǎn)物，熔點(diǎn)170-172℃。
實(shí)施例353-{4-羥基-3-[3-(4-氟代芐氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]苯基}丙烯酸(a)2-溴-3-(4-氟代芐氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘以與實(shí)施例1(a)類似的方式，由5.0克(17.7毫摩爾)3-羥基-2-溴-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘與3.67克(19.4毫摩爾)4-氟代芐基溴反應(yīng)。得到4.3克(62％)栗色晶體狀的期望產(chǎn)物，熔點(diǎn)74-76℃。
(b)3-(4-氟代芐氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基硼酸以與實(shí)施例1(b)類似的方式，由4.3克(11.0毫摩爾)上述得到的2-溴-3-(4-氟代芐氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘，得到3.24克(83％)橙色油狀的期望產(chǎn)物。
NMR1H(CDCl3)1.27(s，6H)，1.29(s，6H)，1.67(s，4H)，5.08(s，2H)，5.81(s，2H)，7.06-7.13(m，2H)，7.38-7.43(m，2H)，7.80(s，1H).
(c)3-{4-羥基-3-[3-(4-氟代芐氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]苯基}丙烯酸乙酯以與實(shí)施例1(c)類似的方式，由1.0克(3.7毫摩爾)實(shí)施例34(d)得到的3-(3-溴-4-羥基苯基)丙烯酸乙酯，與上述得到的1.97克(5.5毫摩爾)3-(4-氟代芐氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基硼酸反應(yīng)，得到825毫克(44％)白色固體狀的期望產(chǎn)物，熔點(diǎn)123-125℃。
(d)3-{4-羥基-3-[3-(3-氟代芐氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]苯基}丙烯酸以與實(shí)施例2(h)類似的方式，由800毫克(1.6毫摩爾)上述得到的3-{4-羥基-3-[3-(4-氟代芐氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]苯基}丙烯酸乙酯，得到425毫克(56％)呈白色粉末狀的期望產(chǎn)物，熔點(diǎn)157-159℃。
實(shí)施例363-{4-羥基-3-[3-(4-氯代芐氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]苯基}丙烯酸(a)2-溴-3-(4-氯代芐氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘以與實(shí)施例1(a)類似的方式，由5.0克(17.7毫摩爾)3-羥基-2-溴-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘與3.12克(19.4毫摩爾)4-氟代芐基溴反應(yīng)。得到7.22克(100％)栗色晶體狀的期望產(chǎn)物，熔點(diǎn)108-110℃。
(b)3-(4-氯代芐氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基硼酸以與實(shí)施例1(b)類似的方式，由7.14克(17.5毫摩爾)上述得到的2-溴-3-(4-氯代芐氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘，得到3.50克(54％)橙色油狀的期望產(chǎn)物。
NMR1H(CDCl)3；1.26(s，6H)，1.29(s，6H)，1.67(s，4H)，5.09(s，2H)，5.72(s，2H)，6.84(s，1H)，7.37(m，4H)，7.80(S，1H).
(c)3-{4-羥基-3-[3-(4-氯代芐氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]苯基}丙烯酸乙酯以與實(shí)施例1(c)類似的方式，由1.0克(3.7毫摩爾)實(shí)施例34(d)得到的3-(3-溴-4-羥基苯基)丙烯酸乙酯，與2.05克(5.5毫摩爾)上述得到的3-(4-氯代芐氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基硼酸反應(yīng)，得到590毫克(30％)白色固體狀的期望產(chǎn)物，熔點(diǎn)152-154℃。
(d)3-{4-羥基-3-[3-(4-氯代芐氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]苯基}丙烯酸以與實(shí)施例2(h)類似的方式，由580毫克(1.12毫摩爾)上述得到的3-{4-羥基-3-[3-(4-氯代芐氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]苯基}丙烯酸乙酯，得到382毫克(70％)呈白色粉末狀的期望產(chǎn)物，熔點(diǎn)147-149℃。
實(shí)施例373-[4-羥基-3-(3-甲氧基甲氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)苯基]丙烯酸(a)3-{4-羥基-3-[3-甲氧基甲氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]苯基}丙烯酸以與實(shí)施例1(c)類似的方式，由1.0克(3.7毫摩爾)實(shí)施例34(d)得到的3-(3-溴-4-羥基苯基)丙烯酸乙酯，與1.6克(5.5毫摩爾)實(shí)施例13(b)得到的3-甲氧基甲氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基硼酸反應(yīng)，得到150毫克(9％)白色固體狀的期望產(chǎn)物，熔點(diǎn)101-103℃。
(d)3-{4-羥基-3-[3-甲氧基甲氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]苯基}丙烯酸以與實(shí)施例2(h)類似的方式，由150毫克(0.34毫摩爾)上述得到的3-{4-羥基-3-[3-甲氧基甲氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]苯基}丙烯酸乙酯，得到100毫克(72％)呈白色粉末狀的期望產(chǎn)物，熔點(diǎn)191-193℃。
實(shí)施例383(3′，5 ′-二叔丁基-6-羥基-2＇-丙氧基聯(lián)苯-3-基)-丙烯酸(a)1-溴-3，5-二叔丁基-2丙氧基-苯以與實(shí)施例1(a)類似的方式，由15克(52.6毫摩爾)6-溴-2，4-二叔丁基-苯酚與7.4克(57.9毫摩爾)1-溴代丙烷反應(yīng)，得到17.2克(100％)呈橙色晶體狀的期望產(chǎn)物，熔點(diǎn)41-43℃。
(b)2-丙氧基-3，5-二叔丁基苯基硼酸以與實(shí)施例1(b)類似的方式，由16.0克(48.9毫摩爾)上述得到的1-溴-3，5-二叔丁基-2-丙氧基苯，得到9.1克(63％)呈白色粉末狀的期望產(chǎn)物，熔點(diǎn)104-106℃。
(c)3-(3′，5 ′-二叔丁基-6-羥基-2′-丙氧基聯(lián)苯-3-基)-丙烯酸乙酯以與實(shí)施例1(c)類似的方式，由1.0克(3.7毫摩爾)實(shí)施例34(d)得到的3-(3-溴-4-羥基苯基)丙烯酸乙酯，與2.14克(7.33毫摩爾)上述得到的2-丙氧基-3，5-二叔丁基苯基硼酸反應(yīng)，得到70毫克(4％)無(wú)色油狀的期望產(chǎn)物。
NMR1H(CDCl3)0.85(t，J＝7.5Hz，3H)，1.34(s，9H)，1.40(t，J＝7.75Hz，3H)，1.45(s，9H)，1.55-1.59(m，2H)，3.43-3.65(m，2H)，4.27(q，J＝8.25Hz，2H)，6.37(d，J＝15.75Hz，1H)，7.05(d，J＝8.25Hz，1H)，7.16(d，J＝2.5Hz，1H)，7.30(s，1H)，7.43(d，J＝2.5Hz，1H)，7.50-7.55(m，2H)，7.72(d，J＝16.0Hz，1H).
(d)3-(3′，5′-二叔丁基-6-羥基-2′-丙氧基聯(lián)苯-3-基)-丙烯酸以與實(shí)施例2(h)類似的方式，由70毫克(0.16毫摩爾)上述得到的3-(3′，5′-二叔丁基-6-羥基-2′-丙氧基聯(lián)苯-3-基)-丙烯酸乙酯，得到50毫克(75％)呈白色粉末狀的期望產(chǎn)物，熔點(diǎn)187-189℃。
實(shí)施例393-(3′，5′-二叔丁基-6-羥基-2′-丁氧基聯(lián)苯-3-基)-丙烯酸(a)1-溴-3，5-二叔丁基-2-丁氧基-苯以與實(shí)施例1(a)類似的方式，由15克(52.6毫摩爾)2-溴-4，6-二叔丁基-苯酚與7.93克(57.9毫摩爾)1-溴代丁烷反應(yīng)，得到17.7克(100％)呈橙色油狀的期望產(chǎn)物。
NMR1H(CDCl3)0.99(t，J＝7.5Hz，3H)，1.28(s，9H)，1.39(s，9H)，1.45-1.60(m，2H)，1.80-1.92(m，2H)，4.03(t，J＝7.0Hz，2H)，7.27(d，J＝2.5Hz，1H)，7.39(d，J＝2.5Hz，1h).
(b)2-丁氧基-3，5-二叔丁基苯基硼酸以與實(shí)施例1(b)類似的方式，由16.0克(46.8毫摩爾)上述得到的1-溴-3，5-二叔丁基-2-丁氧基苯，得到14克(97％)呈白色粉末狀的期望產(chǎn)物，熔點(diǎn)92-94℃。
(c)3-(3′，5′-二叔丁基-6-羥基-2＇-丁氧基聯(lián)苯-3-基)-丙烯酸乙酯以與實(shí)施例1(c)類似的方式，由6.2克(22.8毫摩爾)實(shí)施例34(d)得到的3-(3-溴-4-羥基苯基)丙烯酸乙酯，與14克(45.7毫摩爾)上述得到的2-丁氧基-3，5-二叔丁基苯基硼酸反應(yīng)，得到700毫克(7％)黃色油狀的期望產(chǎn)物。
NMR1H(CDCl3)0.78(t，J＝7.5Hz，3H)，1.31-1.56(m，25H)，3.20-3.66(m，2H)，4.27(q，J＝7.25Hz，2H)，6.37(d，J＝16.0Hz，1H)，7.06(d，J＝8.25Hz，1H)，7.16(d，J＝2.5Hz，1H)，7.30(s，1H)，7.43(d，J＝2.25Hz，1H)，7.49-7.55(m，2H)，7.72(d，J＝16.0Hz，1H)(d)3-(3′，5＇-二叔丁基-6-羥基-2＇-丁氧基聯(lián)苯-3-基)-丙烯酸以與實(shí)施例2(h)類似的方式，由430毫克(0.95毫摩爾)上述得到的3-(3′，5＇-二叔丁基-6-羥基-2′-丁氧基聯(lián)苯-3-基)-丙烯酸乙酯，得到300毫克(74％)呈白色粉末狀的期望產(chǎn)物，熔點(diǎn)194-196℃。
實(shí)施例403-(2′-丁氧基-3′，5＇-二叔丁基-6-甲氧基聯(lián)苯-3-基)-丙烯酸(a)3-(2＇-丁氧基-3′，5＇-二叔丁基-6-甲氧基聯(lián)苯-3-基)-丙烯酸乙酯以與實(shí)施例1(a)類似的方式，由230毫克(0.5毫摩爾)實(shí)施例40(c)得到的3-(3′，5＇-二叔丁基-6-羥基-2＇-丁氧基聯(lián)苯-3-基)-丙烯酸乙酯與82毫克(0.58毫摩爾)碘代甲烷反應(yīng)，得到230毫克(100％)呈黃色油狀的期望產(chǎn)物。
NMR1H(CDCl3)0.67(t，J＝7.25Hz，3H)，1.07(m，2H)，1.25-1.36(m，14H)，1.43(s，9H)，3.40(br，2H)，3.84(s，3H)，4.25(q，J＝7.0Hz，2H)，6.33(d，J＝15.5Hz，1H)，6.98(d，J＝8.5Hz，1H)，7.11(d，J＝2.25Hz，1H)，7.35(d，J＝2.5Hz，1H)，7.48(dd，J1＝8.5Hz，J2＝2.25Hz，1H)，7.56(d，J＝2.25Hz，1H)，7.68(d，J＝15.75Hz，1H).
(b)3-(2′-丁氧基-3′，5＇-二叔丁基-6-甲氧基聯(lián)苯-3-基)-丙烯酸以與實(shí)施例2(h)類似的方式，由230毫克(0.51毫摩爾)上述得到的3-(2＇-丁氧基-3′，5 ′-二叔丁基-6-甲氧基聯(lián)苯-3-基)-丙烯酸乙酯，得到120毫克(55％)呈白色粉末狀的期望產(chǎn)物，熔點(diǎn)204-206℃。
實(shí)施例413-(3′，5′-二叔丁基-6-甲氧基-2′-丙氧基聯(lián)苯-3-基)-丙烯酸(a)3-(3′，5＇-二叔丁基-6-甲氧基-2′-丙氧基聯(lián)苯-3-基)-丙烯酸乙酯以與實(shí)施例1(c)類似的方式，由1.0克(3.5毫摩爾)實(shí)施例13(d)得到的3-(3-溴-4-甲氧基苯基)丙烯酸乙酯，與1.54克(5.26毫摩爾)實(shí)施例39(b)得到的2-丙氧基-3，5-二叔丁基苯基硼酸反應(yīng)，得到1.20克(76％)白色粉末狀的期望產(chǎn)物，熔點(diǎn)107-109℃。
(b)3-(3′，5′-二叔丁基-6-甲氧基-2＇-丙氧基聯(lián)苯-3-基)-丙烯酸以與實(shí)施例2(h)類似的方式，由1.0克(2.2毫摩爾)上述得到的3-(3′，5′-二叔丁基-6-甲氧基-2′-丙氧基聯(lián)苯-3-基)-丙烯酸乙酯，得到800毫克(85％)呈白色粉末狀的期望產(chǎn)物，熔點(diǎn)207-209℃。
實(shí)施例423-[4-羥基-3-(5，5，8，8-四甲基-4-丙氧基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)苯基]丙烯酸(a)3-溴-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-1-醇在2升三口瓶中，在氮?dú)饬飨录尤?.73克(73毫摩爾)氯化鋁與80毫升二氯甲烷，并滴加25克(145毫摩爾)3-溴苯酚在100毫升二氯甲烷中的溶液，在室溫下攪拌15分鐘。然后倒26.2克(143毫摩爾)2，5-二氯-2，5-二甲基己烷在100毫升二氯甲烷中的溶液，在室溫下攪拌1小時(shí)。然后分四次，每次之間攪拌1小時(shí)，再加入40克(218毫摩爾)2，5-二氯-2，5-二甲基己烷在200毫升二氯甲烷中的溶液，再攪拌15小時(shí)。蒸去反應(yīng)介質(zhì)中的二氯甲烷，將殘留物溶入乙酸乙酯與水中，傾析有機(jī)相，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。得到的殘留物用硅膠柱色譜純化，首先用己烷，然后用己烷/乙酸乙酯混合物(95/5)洗脫。在蒸去溶劑后得到30克(73％)黑色含油晶體狀的期望產(chǎn)物。
NMR1H(CDCl3)1.25(s，6H)，1.38(s，6H)，1.58-1.67(m，4H)，4.99(s，1H)，6.25(d，J＝2.0Hz，1H)，7.04(d，J＝2.0Hz，1H).
(b)2-溴-4-丙氧基-5，5，8，8-四甲基-4-5，6，7，8-四氫萘以與實(shí)施例1(a)類似的方式，由18克(63.6毫摩爾)上述實(shí)施例得到的3-溴-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-1-醇與8.61克(70毫摩爾)1-溴代丙烷反應(yīng)，得到16.2克(78％)呈黃色晶體狀的期望產(chǎn)物，熔點(diǎn)86-88℃。
(c)4-丙氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基硼酸以與實(shí)施例1(b)類似的方式，由16.0克(49.2毫摩爾)上述得到的2-溴-4-丙氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘，得到6.2克(46％)呈白色粉末狀的期望產(chǎn)物，熔點(diǎn)230-232℃。
(d)3-[4-羥基-3-(5，5，8，8-四甲基-4-丙氧基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)苯基]丙烯酸乙酯以與實(shí)施例1(c)類似的方式，由1.0克(3.7毫摩爾)實(shí)施例34(d)得到的3-(3-溴-4-羥基苯基)丙烯酸乙酯，與1.61克(5.5毫摩爾)實(shí)施例43(c)得到的4-丙氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基硼酸反應(yīng)，得到640毫克(40％)白色粉末狀的期望產(chǎn)物，熔點(diǎn)114-116℃。
(e)3-[4-羥基-3-(5，5，8，8-四甲基-4-丙氧基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)苯基]丙烯酸以與實(shí)施例2(h)類似的方式，由640毫克(1.47毫摩爾)上述得到的3-[4-羥基-3-(5，5，8，8-四甲基-4-丙氧基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)苯基]丙烯酸乙酯，得到270毫克(45％)呈白色粉末狀的期望產(chǎn)物，熔點(diǎn)209-211℃。
實(shí)施例433-{4-甲氧基-3-[3-芐氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]苯基}丙烯酸(a)3-{4-甲氧基-3-[3-芐氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]苯基}丙烯酸乙酯以與實(shí)施例1(a)類似的方式，由1.40克(3.4毫摩爾)在實(shí)施例13(f)得到的3-[3-(3-羥基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-4-甲氧基苯基]丙烯酸乙酯與450微升(3.77毫摩爾)芐基溴反應(yīng)，得到1.64克(97％)期望的產(chǎn)物，呈黃色油狀。
NMR1H(CDCl3)1.28-1.35(m，15H)，1.69(s，4H)，3.76(s，3H)，4.25(q，J＝7.0Hz，2H)，5.02(s，2H)，6.30(d，J＝15.75Hz，1H)，6.89(s，1H)，6.93(d，J＝8.25Hz，1H)，7.19(s，1H)，7.20-7.35(m，5H)，7.43-7.52(m，2H)，7.67(d，J＝16.0Hz，1H)(b)3-{4-甲氧基-3-[3-芐氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]苯基}丙烯酸以與實(shí)施例2(h)類似的方式，由1.64克(3.3毫摩爾)上述得到的3-{4-甲氧基-3-[3-芐氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]苯基}丙烯酸乙酯，得到1.27克(82％)白色粉末狀的期望產(chǎn)物，熔點(diǎn)200-202℃。
實(shí)施例443-甲基-5-[3-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)苯基]-戊-2，4-二烯酸(a)3-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)苯甲醛以與實(shí)施例1(c)類似的方式，由2.0克(8.12毫摩爾)3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基硼酸(WO97/33881專利實(shí)施例5(a)制備的)與1.89克(10.15毫摩爾)3-溴-苯甲醛反應(yīng)，得到3.10克(100％)白色粉末狀的期望產(chǎn)物，熔點(diǎn)99-101℃。
(b)3-甲基-5-[3-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)苯基]-戊-2，4-二烯酸乙酯以與實(shí)施例2(c)類似的方式，由2.0克(6.53毫摩爾)上述實(shí)施例得到的3-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)苯甲醛與1.90克(7.20毫摩爾)三乙基-3-甲基-4-膦?；投顾狨?，得到1.80克(66％)白色粉末狀的期望產(chǎn)物，熔點(diǎn)82-85℃。
(c)3-甲基-5-[3-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)苯基]-戊-2，4-二烯酸以與實(shí)施例2(h)類似的方式，由1.00克(2.4毫摩爾)上述得到的3-甲基-5-[3-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)苯基]-戊-2，4-二烯酸乙酯，在用細(xì)硅膠(7-35微米)柱，用己烷/乙酸乙酯混合物(95/5)洗脫分離異構(gòu)體后，得到420毫克(45％)白色粉末狀的期望產(chǎn)物，熔點(diǎn)218-220℃。
B.試驗(yàn)實(shí)施例進(jìn)行的生物試驗(yàn)對(duì)應(yīng)于本申請(qǐng)中描述的試驗(yàn)。得到的結(jié)果匯集在下表中

C.配方實(shí)施例1、口服(a)制備呈0.8克片劑狀的下述組合物實(shí)施例3的化合物 0.005克預(yù)膠凝淀粉 0.265克微晶纖維素 0.300克乳糖0.200克硬脂酸鎂0.030克對(duì)于治療皮膚，根據(jù)治療病情的嚴(yán)重情況，每個(gè)成人每天服1-3片，服3-6個(gè)月。
(b)制備用于以5毫升安瓿瓶包裝的口服懸浮液實(shí)施例2的化合物 0.050克甘油0.500克70％山梨糖醇0.500克糖酸鈉 0.010克對(duì)羥基苯甲酸甲酯 0.040克香料 適量純化水 適量至5毫升對(duì)于治療皮膚，根據(jù)治療病情的嚴(yán)重情況，每個(gè)成人每天服1安瓿瓶，服3個(gè)月。
(c)制備用于以膠囊包裝的下述組合物實(shí)施例5的化合物 0.025克玉米淀粉 0.060克乳糖 0.300克使用的膠囊是由明膠、二氧化鈦與防腐劑組成的。
在治療牛皮癬時(shí)，每個(gè)成人每天服1個(gè)膠囊，服30天。
2)局部用藥(a)制備下述非離子油包水乳脂實(shí)施例6的化合物 0.100克乳化羊毛脂醇、蠟與石蠟油混合物，由BDF公司以商品名“Eucerine anhydre”銷售39.900克對(duì)羥基苯甲酸甲酯 0.075克對(duì)羥基苯甲酸丙酯 0.075克滅菌的軟化水適量至 100.000克每天在牛皮癬皮膚上涂這種乳脂1-2次，涂30天。
(b)制備具有下述配方的凝膠實(shí)施例18的化合物 0.050克基料紅霉素 4.000克丁基羥基甲苯 0.050克羥丙基纖維素，由Hercules公司以商品名“KLUCEL HF”銷售2.000克乙醇(95°)適量至 100.000克根據(jù)治療病情嚴(yán)重情況，在皮膚病的皮膚上或在痤瘡皮膚上每天涂這種凝膠1-3次，涂6-12個(gè)星期。
(c)通過(guò)將下述組分混合制備抗皮脂溢洗劑
實(shí)施例4的化合物 0.030克聚丙二醇5.000克丁基羥基甲苯0.100克乙醇(95°)適量至 100.000克在皮脂溢頭皮上每天涂這種洗劑2次，在2-6星期期間內(nèi)可觀察到有很大的改善。
(d)通過(guò)將下述組分混合制備可防止太陽(yáng)有害影響的化妝組合物實(shí)施例25的化合物1.000克亞芐基樟腦 4.000克脂肪酸三甘油酯 31.000克單硬脂酸甘油酯 6.000克硬脂酸 2.000克鯨蠟醇 1.200克羊毛脂 4.000克防腐劑 0.300克丙二醇 2.000克三乙醇胺0.500克香料0.400克軟化水適量至 100.000克定期涂這種組合物，它能夠防止光誘導(dǎo)的老化。
(e)制備具有下述組成的非離子水包油乳脂實(shí)施例38的化合物0.500克維生素D30.020克鯨蠟醇 4.000克單硬脂酸甘油酯 2.500克PEG50硬脂酸酯 2.500克Beurre de Karite9.200克丙二醇 2.000克對(duì)羥基苯甲酸甲酯0.075克對(duì)羥基苯甲酸丙酯0.075克滅菌軟化水適量至100.000克在牛皮癬皮膚上每天涂這種乳脂1-2次，涂30天。
(f)將下述組分混合制備局部用凝膠實(shí)施例19的化合物 0.050克乙醇 43.000克α生育酚 0.050克羧基乙烯聚合物，由“Goodrich”公司以商品名“Carbopol 941”銷售0.500克20％(重量)三乙醇胺水溶液 3.800克水9.300克聚乙二醇適量至 100.00克根據(jù)治療病情嚴(yán)重情況，可在痤瘡治療中，每天涂這種凝膠1-3次，涂6-12個(gè)星期。
(g)將下述組分混合制備一種防頭發(fā)脫落與使頭發(fā)再長(zhǎng)出來(lái)的洗劑實(shí)施例41的化合物 0.05克以商品名“米諾地爾”銷售的化合物 1.00克丙二醇20.00克乙醇 34.92克聚乙二醇(分子量＝400) 40.00克丁基羥基苯甲醚 0.01克丁基羥基甲苯 0.02克水適量至 100.00克在頭發(fā)大量脫落的頭皮上每天涂這種洗劑2次，涂3個(gè)月。
(h)將下述組分混合制備一種抗痤瘡乳脂實(shí)施例13的化合物 0.050克視黃酸0.010克甘油與聚乙二醇(75摩爾)的硬脂酸酯混合物，由“GATTEFOSSE”公司以商品名“Gelot 64”銷售 15.000克具有6摩爾環(huán)氧乙烷的聚氧乙烯核的油由“GATTEFOSSE”公司以商品名“Labrafil M2130 CS”銷售 8.000克全氫角鯊烯10.000克防腐劑 適量聚乙二醇(分子量＝400) 8.000克乙二胺四乙酸二鈉鹽 0.050克純化水適量至 100.000克每天在患皮膚病的皮膚上或痤瘡皮膚上涂這種乳脂1-3次，涂6-12星期。(I)在水中混合下述配方制備一種油性乳脂實(shí)施例29的化合物 0.020克17-倍他米松戊酸酯 0.050克S-羧甲基半胱氨酸 3.000克聚氧乙烯硬脂酸酯(40摩爾環(huán)氧乙烷)由“ATLAS”公司以商品名“Myrj52”銷售 4.000克失水山梨糖醇單月硅酸酯，具有20摩爾環(huán)氧乙烷的聚氧乙烯，由“ATLAS”公司以商品名“Tween 20”銷售 1.800克單硬脂酸甘油酯與二硬脂酸甘油酯的混合物由“GATTEFOSSE”公司以商品名“Geleol”銷售 4.200克丙二醇10.000克丁基羥基苯甲醚 0.010克丁基羥基甲苯 0.020克鯨蠟基硬脂醇 6.200克防腐劑 適量全氫角鯊烯18.000克辛酸-癸酸三甘油酯混合物，由“DYNAMIT NOBEL”公司以商品名“Miglyol 812”銷售4.000克三乙醇胺(99％(重量)) 2.500克水適量至 100.000克在患皮膚病的皮膚上每天涂這種乳脂2次，涂30天。(j)在水中制備下述油性乳脂乳酸 5.000克實(shí)施例33的化合物 0.020克聚氧乙烯硬脂酸酯(40摩爾環(huán)氧乙烷)，由“ATLAS”公司以商品名“Myrj 52”銷售4.000克失水山梨糖醇單月硅酸酯，具有20摩爾環(huán)氧乙烷的聚氧乙烯，由“ATLAS”公司以商品名“Tween 20”銷售 1.800克單硬脂酸甘油酯與二硬脂酸甘油酯的混合物由“GATTEFOSSE”公司以商品名“Geleol”銷售 4.200克丙二醇 10.000克丁基羥基苯甲醛 0.010克丁基羥基甲苯0.020克鯨蠟基硬脂醇6.200克防腐劑 適量全氫角鯊烯 18.000克辛酸-癸酸三甘油酯混合物，由“DYNAMIT NOBEL”公司以商品名“Miglyol 812”銷售4.000克水適量至 100.000克每天涂一次這種乳脂，它能夠防止關(guān)誘導(dǎo)或老年老化。
權(quán)利要求
1.化合物，其特征在于該化合物滿足下述通式(I)
式中-R1代表①-CH3基②-CH2OR2基③-CO-R3基R2與R3具有下述的意義，-Ar1代表選自下述化學(xué)式(a)-(c)基中的一個(gè)基
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10與R11具有下述的意義，-Ar2代表選自下述化學(xué)式(d)-(h)基中的一個(gè)基
R12與R13具有下述的意義，-X代表選自下述化學(xué)式(i)-(1)基中的一個(gè)基
R14與R15以及Y具有下述的意義，R2代表氫原子、低級(jí)烷基或CO-R16基R16具有下述的意義，R3代表(a)氫原子，(b)低級(jí)烷基(c)下述化學(xué)式的基
-R′與R″具有下述的意義，(d)-OR17基R17具有下述的意義，-R4代表氫原子、聚醚基或OR18基R18具有下述的意義，-R5代表氫原子、低級(jí)烷基、聚醚或OR19基R19具有下述的意義，-R6代表叔丁基，-R7代表低級(jí)烷基、聚醚基或OR20基R20具有下述的意義，-R6與R7一起與相鄰的芳族環(huán)構(gòu)成6節(jié)環(huán)，其環(huán)任選地被甲基取代和/或任選地被氧原子和/或硫原子隔斷，-R8代表叔丁基、金剛烷基、芳基或芳烷基，-R9和R10與相鄰的芳環(huán)一起構(gòu)成5或6節(jié)環(huán)，其環(huán)任選地被甲基取代和/或任選地被氧或硫原子隔斷，-R11代表氫原子、具有1-9個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、羥基、烷氧基、聚醚基或OR21基R21具有下述的意義，-R12代表氫原子、羥基、烷氧基、聚醚基或OR22基R22具有下述的意義，-R13代表氫原子、低級(jí)烷基、或-COR23基R23具有下述的意義，-R14與R15相同或不同，代表氫原子或低級(jí)烷基，-Y代表氧原子或CH2基，-R16代表低級(jí)烷基，-R17代表氫原子、具有1-20個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、鏈烯基、單或多羥基烷基、芳基或芳烷基，這些基團(tuán)任選地被取代，或糖的殘基，-R′與R″相同或不同，代表氫原子、低級(jí)烷基、單或多羥基烷基、任選取代的芳基或氨基酸殘基或它們一起構(gòu)成雜環(huán)，-R18、R19與R20相同或不同，代表氫原子、低級(jí)烷基、鏈烯基、單或多羥基烷基、芳基、任選地單取代或多取代的芳烷基，或-(CH2)n-R24，n和R24具有下述的意義，-R21與R22相同或不同，代表鏈烯基、單或多羥基烷基、芳基、任選地單取代或多取代的芳烷基，或-(CH2)n-R24基，n和R24具有下述的意義，-R23代表低級(jí)烷基，-R24代表雜環(huán)、單羥基烷基、任選地由低級(jí)烷基取代的硫醇基、任選地由至少一個(gè)低級(jí)烷基取代的氨基、-COOR25或-CON(R26)R27基，R25、R26和R27具有下述的意義，-R25代表氫原子或低級(jí)烷基，-R26與R27相同或不同，代表氫原子、低級(jí)烷基、任選取代的芳基或它們一起構(gòu)成雜環(huán)，-n是如2≤n≤9的整數(shù)，其條件是-當(dāng)Ar1代表化學(xué)式(c)基時(shí)，X代表化學(xué)式(i)或(j)基，則.R11代表-OR21基或聚醚基，或.Ar2代表化學(xué)式(d)基，且R12代表-OR22基或聚醚基，-化學(xué)式(I)化合物不同于R11代表相對(duì)于取代基Ar2在鄰位的甲氧基甲氧基，而Ar1代表化學(xué)式(c)基，X代表化學(xué)式(i)基，R12代表氫而R1代表COR3基，其中R3代表-OR17基，R17代表氫，R12代表相對(duì)于取代基Ar1在鄰位或?qū)ξ坏募籽趸籽趸?，而Ar1代表化學(xué)式(c)基，X代表化學(xué)式(i)基，R11代表相對(duì)于取代基Ar2在鄰位的甲基，R1代表COR3基，其中R3代表-OR17基，R17代表氫，所述化學(xué)式(I)化合物的幾何異構(gòu)體與光學(xué)異構(gòu)體以及它們的鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于所述化合物呈堿金屬或堿土金屬鹽，或鋅鹽或有機(jī)胺鹽或無(wú)機(jī)或有機(jī)酸鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其特征在于低級(jí)烷基選自甲基、乙基、異丙基、丁基、叔丁基或己基。
4.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于具有1-20個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基選自甲基、乙基、叔丁基、丙基、辛基或2-乙基己基。
5.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于烷氧基選自甲氧基、丙氧基、戊氧基、庚氧基。
6.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于單羥基烷基相應(yīng)于有2或3個(gè)碳原子的基，具體是2-羥基乙基、2-羥基丙基或3-羥基丙基。
7.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于多羥基烷基選自2，3-二羥基丙基、2，3，4-三羥基丁基、2，3，4，5-四羥基戊基或季戊四醇?xì)埢?br> 8.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于芳族基選自任選地被下述基團(tuán)取代的苯基至少一個(gè)鹵素原子、低級(jí)烷基、羥基、烷氧基、硝基、聚醚基或任選地被乙?；Ｗo(hù)的或被至少一個(gè)低級(jí)烷基取代的氨基。
9.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于芳烷基選自任選被下述基團(tuán)取代的芐基或苯乙基至少一個(gè)鹵素原子、低級(jí)烷基、羥基、烷氧基、硝基、聚醚基或任選地被乙?；Ｗo(hù)的或被至少一個(gè)低級(jí)烷基取代的氨基。
10.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于烯基相應(yīng)于有2-5碳原子與有一個(gè)或多個(gè)烯屬不飽和鍵的基。
11.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于聚醚選自甲氧基甲基醚基、甲氧基乙氧基甲基醚基或甲基硫代甲基醚基。
12.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于糖殘基選自葡萄糖、半乳糖、甘露糖或糖醛酸殘基。
13.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于氨基酸殘基選自由賴氨酸、甘氨酸或天冬氨酸得到的殘基。
14.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于雜環(huán)基選自哌啶基、嗎啉基、吡咯烷酮基或哌嗪基，這些基任選地用C1-C6烷基在4位或用如前面定義的單羥基烷基或多羥基烷基取代。
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于它們單一或混合地選自由下述化合物組成的組中-3-(3′，5′-二-叔-丁基-2＇-甲氧基聯(lián)苯-3-基)丙烯酸，-3-(2′-芐氧基-3′，5′-二叔丁基-6-羥基聯(lián)苯-3-基)丙烯酸，-3-(3′，5′-二-叔-丁基-6-羥基-2′-戊氧基聯(lián)苯-3-基)丙烯酸，-3-(3′，5′-二-叔-丁基-6-羥基-2＇-甲氧基聯(lián)苯-3-基)丙烯酸，-3-[3-(3-芐氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-4-甲氧基甲氧基苯基]丙烯酸，-3-[3-(3-芐氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-4-羥基苯基]丙烯酸，-[4-甲氧基甲氧基-3-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)苯基]丙炔酸，-3-[3-(3-丙氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-4-甲氧基甲氧基苯基]丙烯酸，-3-[3-(3-戊氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-4-甲氧基甲氧基苯基]丙烯酸，-3-(5＇-金剛烷-1-基-4′-甲氧基-2′-甲基-聯(lián)苯-3-基)丙烯酸，-3-(5＇-金剛烷-1-基-6-羥基-4＇-甲氧基-2＇-甲基-聯(lián)苯-3-基)丙烯酸，-3-(5＇-金剛烷-1-基-4′-甲氧基6-甲氧基甲氧基-2＇-甲基-聯(lián)苯-3-基)丙烯酸，-3-{4-甲氧基-3-[3-(3-甲氧基芐氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]-苯基}丙烯酸，-3-{4-甲氧基-3-[3-(4-甲氧基芐氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]-苯基}丙烯酸，-3-{3-[3-(6-羥基己氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]-4-甲氧基苯基}丙烯酸，-3-{3-[3-(7-羥基庚氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]-4-甲氧基苯基}丙烯酸，-3-{3-[3-(5-羥基戊氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]-4-甲氧基苯基}丙烯酸，-3-{3-[3-(3-羥基丙氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]-4-甲氧基苯基}丙烯酸，-3-[3-(1-芐氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-苯基]丙烯酸，-3-(3＇-金剛烷-1-基-4＇-羥基聯(lián)苯-3-基)丙烯酸，-5-[4-甲氧基-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-苯基]-3-甲基戊-2，4-二酸，-5-[4-甲氧基甲氧基-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-苯基]-3-甲基戊-2，4-二烯酸，-5-[4-羥基-3-(-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]-苯基]-3-甲基戊-2，4-二烯酸，-3-{3-[3-(5-叔丁氧基羰基戊氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]-4-甲氧基苯基}丙烯酸，-3-{3-[3-(7-叔丁氧基羰基庚氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]-4-甲氧基苯基}丙烯酸，-3-{3-[3-(7-羧基庚氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]-4-甲氧基苯基}丙烯酸，-3-{3-[3-(5-羧基戊氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]-4-甲氧基苯基}丙烯酸，-3-{3-[3-(5-氨基甲?；煅趸?-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]-4-甲氧基苯基}丙烯酸，-3-{3-[3-(7-氨基甲?；煅趸?-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]-4-甲氧基苯基}丙烯酸，-3-{4-甲氧基-3-[5，5，8，8-四甲基-3-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-5，6，7，8-四氫萘-2-基]-4-苯基}丙烯酸，-3-{4-甲氧基-3-[5，5，8，8-四甲基-3-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-5，6，7，8-四氫萘-2-基]-4-苯基}丙烯酸，-3-{4-甲氧基-3-[3-(2-甲氧基甲氧基芐氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]-苯基}丙烯酸，-3-{4-甲氧基-3-[3-(3-甲氧基甲氧基芐氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]-苯基}丙烯酸，-3-{4-甲氧基-3-[3-(4-甲氧基甲氧基芐氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]-苯基}丙烯酸，-3-{4-甲氧基-3-[3-(3-羥基芐氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]-苯基}丙烯酸，-3-{4-氟-3-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]-苯基}丙烯酸，-3-{4-羥基-3-[3-(3-甲氧基芐氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]-苯基}丙烯酸，-3-{4-羥基-3-[3-(4-甲氧基芐氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]-苯基}丙烯酸，-3-{4-羥基-3-[3-(4-氟代芐氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]-苯基}丙烯酸，-3-{4-羥基-3-[3-(4-氯代芐氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]-苯基}丙烯酸，-3-{4-羥基-3-(3-甲氧基甲氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-苯基]丙烯酸，-3-(3′，5′-二叔丁基-6-羥基-2＇-丙氧基聯(lián)苯-3-基)丙烯酸，-3-(3′，5＇-二叔丁基-6-羥基-2＇-丁氧基聯(lián)苯-3-基)丙烯酸，-3-(2＇-丁氧基-3′，5＇-二叔丁基-6-甲氧基-聯(lián)苯-3-基)丙烯酸，-3-(3′，5＇-二叔丁基-6-甲氧基-2＇-丙氧基聯(lián)苯-3-基)丙烯酸，-3-{4-羥基-3-(5，5，8，8-四甲基-4-丙氧基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-苯基]丙烯酸，-3-{3-(3-芐氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-4-甲氧基苯基]丙烯酸，-3-{3-(3-芐氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-4-甲氧基苯基]丙烯酸乙酯，-3-甲基-5-[3-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)苯基]戊-2，4-二烯酸，-3-[3-(3-芐氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-4-甲氧基苯基]丙-2-烯-1-醇，-3-[3-(3-芐氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-4-甲氧基苯基]丙烯醛，-N-乙基3-[3-(3-芐氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-4-甲氧基苯基]丙烯酰胺，-3-[3-(3-芐氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-4-甲氧基苯基]-1-嗎啉-4-基-丙烯酮，-N-(4-羥苯基)-3-[3-(3-芐氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-4-甲氧基苯基]丙烯酰胺，-5-(5′-金剛烷-1-基-4＇-甲氧基-2＇-甲基-聯(lián)苯-3-基)-3-甲基-戊-2，4-二烯酸，-5-[4-甲氧基甲氧基-3-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-苯基]-3-甲基-戊-2，4-二烯酸，-5-[4-羥基-3-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-苯基]-3-甲基-戊-2，4-二烯酸，-4-[3-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-苯基]-戊-2，4-二烯酸，-5-(3′，5′-二叔丁基-2′-甲氧基聯(lián)苯-3-基)-3-甲基-戊-2，4-二烯酸，-5-(3′，5′-二叔丁基-2′-丙氧基聯(lián)苯-3-基)-3-甲基-戊-2，4-二烯酸，-5-(2′-丁氧基-3′，5′-二叔丁基-聯(lián)苯-3-基)-3-甲基-戊-2，4-二烯酸，-5-(2＇-丁氧基-3′，5＇-二叔丁基-6-羥基-聯(lián)苯-3-基)-3-甲基-戊-2，4-二烯酸，-5-(3′，5′-二叔丁基-6-羥基-2＇-丙氧基-聯(lián)苯-3-基)-3-甲基-戊-2，4-二烯酸，-5-(3′，5＇-二叔丁基-6-羥基-2′-甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-3-甲基-戊-2，4-二烯酸，
16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于它們滿足下述條件的至少一個(gè)條件，優(yōu)選地滿足所有這些條件-R1代表-CO-R3基，-Ar2代表化學(xué)式(d)或(e)的基，-R11代表-O-R21基，-R7代表-O-R20基。
17.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的化合物作為藥物的應(yīng)用。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的化合物作為藥物用于與由分化與增生帶來(lái)的角質(zhì)化疾病相關(guān)的皮膚疾病的治療，具體是用于治療尋常痤瘡、黑頭痤瘡、多形痤瘡、紅斑痤瘡、nodulokystique痤瘡、聚會(huì)性痤瘡、老年性痤瘡、如日曬痤瘡、藥物痤瘡或職業(yè)性痤瘡之類的繼發(fā)性痤瘡；治療其他類型的角質(zhì)化疾病，具體是魚鱗癬、魚鱗病狀、Darier病、掌跖皮膚角化病、粘膜白斑病和粘膜白斑病狀、皮膚苔癬或粘膜癬(頰的)；治療其他的帶炎癥和/或免疫-變性成分的與角質(zhì)化疾病相關(guān)的皮膚疾病，具體是任何皮膚、粘膜或指甲的牛皮癬形式，甚至牛皮癬風(fēng)濕癥，或皮膚的特異反應(yīng)性，如濕癥或呼吸特異反應(yīng)性或肥大性齦炎；中性成分還可能用于某些不具有角質(zhì)化疾病的發(fā)炎疾病；治療任何皮的或表皮的增生，它們會(huì)是良性或惡性增生，它們會(huì)是病毒源或不是病毒源的增生，如尋常疣、扁平疣與疣狀表皮發(fā)育不良、口腔的或鮮紅的乳頭狀瘤病，可能由紫外光誘導(dǎo)的增生，尤其在嗜堿上皮癌和脊髓細(xì)胞情況下的增生；治療其他皮膚疾病，具體是，如多泡狀皮膚病和膠原?。恢委熌承┭劭萍膊?，具體是角膜病；恢復(fù)或防止皮膚老化，這種老化是光誘導(dǎo)的或老年性的，或減少光化性的色素沉著和角化病，或任何與老年性的或光化性的老化相關(guān)的疾?。活A(yù)防或治愈由局部或系統(tǒng)皮質(zhì)類固醇誘發(fā)的表皮或皮的萎縮小斑，或任何其他的皮膚萎縮形式；預(yù)防或治療結(jié)疤疾病，預(yù)防或恢復(fù)萎縮紋，有助于結(jié)瘢；防止分泌脂質(zhì)功能的疾病，如痤瘡的皮脂溢出過(guò)多或單一的皮脂溢出；治療或預(yù)防癌病兆或前期癌病兆；在治療如關(guān)節(jié)炎之類的炎癥疾病中的應(yīng)用；在治療皮膚或總體水平上的病毒源疾病；在預(yù)防或治療脫發(fā)中的應(yīng)用；在治療有免疫成分的皮膚病學(xué)或全身性的疾??；在治療心血管系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用，如動(dòng)脈硬化、高血壓、非胰島素依賴性糖尿病以及肥胖；在治療由于受到紫外光照射引起的皮膚疾病中的應(yīng)用。
19.藥物組合物，其特征在于在藥學(xué)上可接受的載體中，該組合物含有至少一種如權(quán)利要求1-16中任一權(quán)利要求所限定的化合物。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的組合物，其特征在于根據(jù)權(quán)利要求1-16中任一權(quán)利要求所限定的一種或多種化合物的濃度是，以該組合物總量計(jì)為0.001-5％(重量)。
21.化妝組合物，其特征在于在化妝上可接受的載體中，該組合物含有至少一種如權(quán)利要求1-16中任一權(quán)利要求所限定的化合物。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的組合物，其特征在于根據(jù)權(quán)利要求1-16中任一權(quán)利要求所限定的一種或多種化合物的濃度是，以該組合物總量計(jì)為0.001-3％(重量)。
23.如權(quán)利要求21或22中任一權(quán)利要求限定的化妝組合物用于身體或頭發(fā)的衛(wèi)生保健。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有下述通式(Ⅰ)化合物的新雙環(huán)芳族化合物，以及這些化合物在用于人藥或獸藥的藥物組合物中的應(yīng)用(皮膚病、風(fēng)濕癥、呼吸病、心血管病與眼科疾病)或在化妝組合物中的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61K31/4453GK1241558SQ99105929
公開(kāi)日2000年1月19日 申請(qǐng)日期1999年3月30日 優(yōu)先權(quán)日1998年3月31日
發(fā)明者J·－M·貝納頓 申請(qǐng)人:蓋爾德馬研究及發(fā)展公司