專利名稱：新的取代的環(huán)狀化合物,其制備方法和含有它們的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的取代的環(huán)狀化合物，其制備方法和含有它們的藥物組合物。
現(xiàn)有技術(shù)公開了被酰胺或氨基甲酸酯取代的反酰胺鏈吲哚類用作GnRH拮抗劑(WO 9721707)和被酰胺，氨基甲酸酯或脲取代的酰胺鏈吲哚類用作抗高血壓藥(US 4803218)。
被酰胺或氨基甲酸酯取代的反酰胺鏈苯并呋喃和苯并噻吩化合物已經(jīng)被公開作為消炎藥(EP 6854475)或骨吸收抑制劑。
本發(fā)明化合物是新的，并且在褪黑素能(melatoninergic)受體方面具有非常有價(jià)值的藥理性質(zhì)。
在最近十年，許多研究已經(jīng)證實(shí)，褪黑素(5-甲氧基-N-乙酰基色胺)在許多生理病理現(xiàn)象和晝夜節(jié)律的控制上扮演著重要角色。但是，由于其迅速代謝，其半衰期相當(dāng)短。因此，能夠給臨床醫(yī)生提供在代謝上更穩(wěn)定，并且在其治療作用比該激素本身所預(yù)期的作用優(yōu)越的基礎(chǔ)上具有激動或拮抗性質(zhì)的褪黑素同系物是非常有用的。除了其對晝夜節(jié)律失調(diào)(J.Neurosurg.1985,63,pp 321-341)和睡眠失調(diào)(Psychopharmacology,1990,100,pp 222-226)的有利作用外，褪黑素能系統(tǒng)的配體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有有價(jià)值的藥理性質(zhì)，尤其是抗焦慮和精神抑制性質(zhì)(Neuropharmacology of Pineal Secretions,1990,8,(3-4),pp 264-272)和止痛性質(zhì)(Pharmacopsychiat.,1987,20,pp 222-223)，也用于治療Parkinson’s病(J.Neurosurg.1985,63,pp 321-341)和Alzheimer’s病(Brain Research,1990,528,pp 170-174)。這些化合物也對某些癌癥(Melatonin-Clinical Perspectives,Oxford University Press,1988,pp164-165)，排卵(Science 1987,227,pp 714-720)，糖尿病(ClinicalEndocrinology,1986,24,pp 359-364)顯示了活性，并且在肥胖癥的治療(International Journal of Eating Disorders,1996,20(4),pp 443-446)中顯示了活性。
這些不同的作用通過特異性的褪黑素受體的中介而發(fā)生。分子生物研究已經(jīng)顯示有大量能夠結(jié)合激素的受體亞類存在(TrendsPharmacol.Sci.,1995,16,p 50；WO 9704094)。已經(jīng)可能定位不同的物種，包括哺乳動物的某些這類受體，并且將它們表征。為了更好地了解這些受體的生理功能，能夠獲得特異性配體是非常重要的。而且，通過與這些受體之一或另一之間的選擇性相互作用，這類化合物可以成為臨床醫(yī)生治療與褪黑素能系統(tǒng)相關(guān)的疾病，其中一些已經(jīng)在上面提到過，的優(yōu)秀藥物。
除了本發(fā)明化合物是新的這一事實(shí)之外，它們還顯示出對褪黑素受體非常強(qiáng)的親和性和/或某一褪黑素能受體亞類的極大的選擇性。
更具體地，本發(fā)明涉及式(Ⅰ)化合物R-A-R’(Ⅰ)其中◆A表示-式(Ⅱ)的環(huán)系 其中●X表示氧，硫或氮原子或基團(tuán)C(H)q(其中q是0,1或2)或NR0(其中R0表示氫原子，直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，芳基，芳基-(C1-C6)烷基其中烷基部分是直鏈或支鏈的，或SO2Ph)，●Y表示氮原子或基團(tuán)C(H)q(其中q是0,1或2)，●Z表示氮原子或基團(tuán)C(H)q(其中q是0,1或2)，但是X,Y和Z不能同時(shí)表示三個(gè)雜原子，●B表示苯或吡啶核，
●符號…意思是該鍵可以是單鍵或雙鍵，應(yīng)該理解遵循原子的價(jià)數(shù)，其中R取代環(huán)B，而R’取代含有基團(tuán)X,Y和Z的環(huán)，或者R和R’取代環(huán)B，-式(Ⅲ)的環(huán)系 其中●X’表示氧或硫原子或基團(tuán)C(H)q(其中q是0,1或2)，●Y’表示基團(tuán)C(H)q(其中q是0,1或2)或NR0其中R0如上定義，●Z’表示基團(tuán)C(H)q(其中q是0,1或2)或NR0其中R0如上定義，●T’表示氧或硫原子或基團(tuán)C(H)q(其中q是0,1或2)，應(yīng)該理解，當(dāng)Y’或Z’表示雜原子時(shí)，其它三個(gè)可變因素(分別為(X’,Z’,T’)和(X’,Y,T’))不能表示雜原子，●符號…如上定義，●B’表示*苯核，*當(dāng)X’,Y’,Z’和T’不同時(shí)表示基團(tuán)C(H)q(其中q是0,1或2)時(shí)，表示萘核，*當(dāng)X’和T’同時(shí)表示基團(tuán)C(H)q(其中q是0,1或2)時(shí)，表示吡啶核，其中R取代環(huán)B’，而R’取代含有基團(tuán)X’,Y’,Z’和T’的環(huán)，或者R和R’取代環(huán)B’，-式(Ⅳ)的環(huán)系 表示環(huán)系(Ⅳa-d) 其中●n是整數(shù)并且0≤n≤3，●W表示氧，硫或氮原子或基團(tuán)[C(H)q]p(其中q是0,1或2，而p是1或2)或NR0其中R0如上定義，●符號…如上定義，其中R’取代環(huán) 而R取代另外兩個(gè)環(huán)中的某一個(gè)，-或聯(lián)苯基，其中R取代苯環(huán)中的一個(gè)，而R’取代另一個(gè)，或者R和R’取代同一個(gè)苯環(huán)，應(yīng)該理解式(Ⅱ)，(Ⅲ)和(Ⅳ)的環(huán)系和聯(lián)苯基可以是未取代的，或者被1至6個(gè)相同或不同的選自Ra,ORa,CORa,COORa,OCORa,OSO2CF3和鹵素原子的基團(tuán)取代(除取代基R和R’之外)，其中Ra表示氫原子，未取代或取代的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，未取代或取代的直鏈或支鏈(C2-C6)烯基，未取代或取代的直鏈或支鏈(C2-C6)炔基，直鏈或支鏈(C1-C6)多鹵代烷基，未取代或取代的(C3-C8)環(huán)烷基，其中烷基是直鏈或支鏈的未取代或取代的(C3-C8)環(huán)烷基-(C1-C6)烷基，未取代的或取代的(C3-C8)環(huán)烯基，其中烷基是直鏈或支鏈的未取代或取代的(C3-C8)環(huán)烯基-(C1-C6)烷基，芳基，其中烷基部分是直鏈或支鏈的芳基-(C1-C6)烷基，其中烯基部分是直鏈或支鏈的芳基-(C1-C6)烯基，雜芳基，其中烷基部分是直鏈或支鏈的雜芳基-(C1-C6)烷基，其中烯基部分是直鏈或支鏈的雜芳基-(C1-C6)烯基，未取代或取代的直鏈或支鏈(C1-C6)雜環(huán)烷基，未取代或取代的雜環(huán)烯基，其中烷基部分是直鏈或支鏈的取代的或未取代的雜環(huán)烷基-(C1-C6)烷基，或其中烷基部分是直鏈或支鏈的取代的或未取代的雜環(huán)烯基-(C1-C6)烷基，◆R表示-式(Ⅴ)的基團(tuán) 其中●Q表示硫或氧原子，●R1表示基團(tuán)NR’aR”a或OR1a(其中R’a和R”a，可以相同或不同，可以是Ra的任何定義，并且也可以與帶有它們的氮原子一起形成5-至10-員環(huán)狀基團(tuán)，該環(huán)狀基團(tuán)除了用于連接的氮原子外，可以含有一至三個(gè)選自氧，硫和氮的雜原子，而R1a可以是Ra定義中除氫原子之外的任何定義)，-式(Ⅵ)的基團(tuán) 其中●R2表示如上定義的基團(tuán)Ra，●R3表示基團(tuán)COR’a,CSR’a,CONR’aR”a,CSNR’aR”a,COOR’a,CSOR’a或S(O)vR’a(其中R’a和R”a可以相同或不同，如上定義，也可以與帶有它們的氮原子一起形成如上定義的環(huán)狀基團(tuán)，而v為1或2)，-式(Ⅶ)的基團(tuán) 其中v如上定義，而R4表示基團(tuán)NR’aR”a,NRaCOR’a,NRaCSR’a,NRaCONR’aR”a,NRaCSNR’aR”a或NRaCOOR’a，其中Ra,R’a和R”a如上定義，-或者，當(dāng)A表示式(Ⅱ)或(Ⅲ)的環(huán)系或聯(lián)苯基時(shí)，與攜帶它的環(huán)結(jié)構(gòu)A上的兩個(gè)相鄰碳原子一起形成，式(ⅤⅢ)的環(huán) 其中E表示基團(tuán) 其中r,Q,Ra,R’a和v如上定義，所形成的環(huán)含有5至7個(gè)原子，并且所說的環(huán)可能含有1至3個(gè)選自氮，硫和氧的雜原子，一個(gè)或多個(gè)不飽和度，并任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同，選自Ra,ORa,CORa,COORa,OCORa,NR’aR”a,NRaCOR’a,CONR’aR”a,氰基，氧代基，SRa,S(O)Ra,SO2Ra,CSRa,NRaCSR’a,CSNR’aR”a,NRaCONR’aR”a,NRaCSNR’aR”a和鹵原子的基團(tuán)取代，其中Ra,R’a和R”a，可以相同或不同，如上定義，并且R’a和R”a也可以與帶有它們的氮原子一起形成如上定義的環(huán)狀基團(tuán)，◆而R’表示式(Ⅸ)的基團(tuán)-G-R5(Ⅸ)其中●G表示亞烷基鏈-(CH2)t-(其中當(dāng)A表示三環(huán)結(jié)構(gòu)時(shí)，t是0≤t≤4的整數(shù)，當(dāng)A表示雙環(huán)結(jié)構(gòu)時(shí)，t是1≤t≤4的整數(shù))，任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同，選自Ra,ORa,COORa,CORa，(其中Ra如上定義)或鹵原子的基團(tuán)取代，●而R5表示基團(tuán) 或 其中Q,Ra,R’a和R”a(可以相同或不同)如上定義，R’a和R”a與帶有它們的氮原子一起形成如上定義的環(huán)狀基團(tuán)，應(yīng)該理解-“雜環(huán)烷基”意指任何飽和的含有5至10個(gè)原子，含有1至3個(gè)選自氮，氧和硫的雜原子的一-或多-環(huán)狀基團(tuán)，-“雜環(huán)烯基”意指含有一個(gè)或多個(gè)不飽和度(unsaturation)，含有5至10個(gè)原子，并含有1至3個(gè)選自氮，氧和硫的雜原子的一-或多-環(huán)狀基團(tuán)，-在“烷基”，“烯基”和“炔基”中所用的術(shù)語“取代的”指該基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)相同或不同，選自羥基，直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基，直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，直鏈或支鏈(C1-C6)多鹵烷基，氨基和鹵原子的基團(tuán)取代，-在“環(huán)烷基”，“環(huán)烷基烷基”，“環(huán)烯基”，“環(huán)烯基烷基”，“雜環(huán)烷基”，“雜環(huán)烯基”，“雜環(huán)烷基烷基”和“雜環(huán)烯基烷基”中所用的術(shù)語“取代的”指該基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)相同或不同，選自羥基，直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基，直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，直鏈或支鏈(C1-C6)多鹵烷基，氨基和鹵原子的基團(tuán)取代，-“芳基”意指含有6至22個(gè)碳原子的任何芳香的，一-或多-環(huán)狀基團(tuán)，也包括聯(lián)苯基，-“雜芳基”意指含有5至10個(gè)原子，含有1至3個(gè)選自氮，氧和硫的雜原子的任何芳香一-或多-環(huán)狀基團(tuán)，“芳基”和“雜芳基”能夠被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的，選自羥基，直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基，直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，直鏈或支鏈(C1-C6)多鹵烷基，氨基和鹵原子的基團(tuán)取代，應(yīng)該理解-當(dāng)A表示吲哚核時(shí)，在2-位不能有任何取代基，-當(dāng)A表示吲哚核而R表示基團(tuán)-NHCOR’a,-NHCOOR’a或NHCONR’aR”a時(shí)，則G-R5不能是其中Rb表示(C1-C4)烷基或CF3基團(tuán)的基團(tuán)-(CH2)2-NHCORb，-當(dāng)A表示苯并呋喃或苯并噻吩核時(shí)，在2-位不能有任何COPh基團(tuán)(其中Ph是取代的或未取代的)，-當(dāng)A表示苯并呋喃或苯并噻吩核時(shí)，R不能是其中Rc表示雜環(huán)或芳基的基團(tuán)-NRaCORc,-NHSO2Rc,-NHCOCH2Rc或-NHCONHRc,-當(dāng)A表示四氫萘基時(shí)，R5不能表示基團(tuán)CONR’aR”a，當(dāng)A表示烴環(huán)系而R5表示基團(tuán)NHCOR’a時(shí)，則R不能表示基團(tuán)COOR’a，-式(Ⅰ)化合物不能表示●N-{8-[(乙?；被?甲基]-2-萘基}-2-甲基丙酰胺，●N-(2-{5-[(4-乙氧基苯胺基)磺酰基]-1H-吲哚-3-基}乙基)乙酰胺，●8-[(乙?；被?甲基]-N-異丙基-2-萘甲酰胺，其對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
在藥用酸中，可以沒有任何限制地舉出鹽酸，氫溴酸，硫酸，磷酸，膦酸，乙酸，三氟乙酸，乳酸，丙酮酸，丙二酸，丁二酸，戊二酸，富馬酸，酒石酸，馬來酸，檸檬酸，抗壞血酸，甲磺酸，樟腦酸，草酸，等等。
在藥用堿中，可以沒有任何限制地舉出氫氧化鈉，氫氧化鉀，三乙胺，叔丁基胺，等等。
優(yōu)選的本發(fā)明化合物是其中A表示式(Ⅱ’)環(huán)系 其中B,X和符號…如上定義，或式(Ⅲ’)環(huán)系 其中B’,T’,X’和符號…如上定義的化合物。本發(fā)明有利地涉及其中A(未取代或被單個(gè)取代基(除R和R’之外)優(yōu)選地在2-位(式Ⅱ’)或在3-位(式Ⅲ’)取代)表示式(Ⅱ’)(Ⅱ’)環(huán)系 其中B,X和符號…如上定義，例如(二氫)苯并噻吩，(二氫)苯并呋喃，吲哚，二氫吲哚，1,2-二氫二茚，茚，氮雜吲哚，噻吩并吡啶或呋喃并吡啶(furopyridine)或式(Ⅲ’)環(huán)系 其中B’,T’,X’和符號…如上定義，例如萘，四氫萘，(硫代)苯并二氫吡喃，(二氫)苯并二氧雜環(huán)己烯(benzodioxin)，(二氫)苯并氧硫雜環(huán)己二烯，(二氫)苯并色烯的化合物。
更有利地，本發(fā)明涉及其中式(Ⅱ’)或(Ⅲ’)的A被R在5-位(式Ⅱ’)或7-位(式Ⅲ’)取代，而且在3-位(式Ⅱ’)或1-或2-位(式Ⅲ’)被R’取代的化合物。
本發(fā)明優(yōu)選的取代基R是由式(Ⅴ)，(Ⅵ)或(Ⅶ)表示的基團(tuán)。
更有利地，本發(fā)明優(yōu)選的取代基R是由其中Q表示氧原子而R1表示基團(tuán)NR’aR”a(其中R’a和R”a如上定義)或OR1a(其中OR1a如上定義)的式(Ⅴ)基團(tuán)，其中R3表示基團(tuán)COR’a或COOR’a(其中R’a如上定義)的式(Ⅵ)基團(tuán)，或其中v是2而R4表示如上定義的基團(tuán)NR’aR”a的式(Ⅶ)基團(tuán)。
更有利地，本發(fā)明優(yōu)選的取代基R是由其中R’a和R”a可以相同或不同地表示氫原子或烷基，多鹵烷基，烯基，炔基，環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)烷基烷基，環(huán)烯基烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基或雜芳基烷基，例如，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，異戊基，己基，三氟甲基，乙烯基，烯丙基，炔丙基，苯基，萘基，芐基，苯乙基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)己烯基，甲基環(huán)丙基，乙基環(huán)丙基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，呋喃基甲基，吡啶基甲基，或者與帶有它們的氮原子一起形成哌嗪，哌啶，嗎啉或硫代嗎啉基的基團(tuán)CONR’aR”a或SO2NR’aR”a表示的，或者由其中R’a表示氫原子，烷基，多鹵烷基，烯基，炔基，環(huán)烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基或雜芳基烷基，例如，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，異戊基，己基，三氟甲基，乙烯基，烯丙基，炔丙基，苯基，萘基，芐基，苯乙基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)己烯基，甲基環(huán)丙基，乙基環(huán)丙基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，呋喃基甲基，吡啶基甲基，而R1a表示烷基，多鹵烷基，烯基，炔基，環(huán)烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基或雜芳基烷基，例如，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，異戊基，己基，三氟甲基，乙烯基，烯丙基，炔丙基，苯基，萘基，芐基，苯乙基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)己烯基，甲基環(huán)丙基，乙基環(huán)丙基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，呋喃基甲基，吡啶基甲基的基團(tuán)NCOR’a,NCOOR’a或COOR1a表示。
本發(fā)明優(yōu)選的取代基R’是其中G表示未取代或取代的亞烷基鏈-(CH2)t-的，其中t是2或3，而R5表示基團(tuán) 或 其中Ra,R’a,R”a和Q如上定義的基團(tuán)。
更有利地，本發(fā)明優(yōu)選的取代基R’是其中G表示基團(tuán)-(CH2)t-，其中t是2或3，而R5表示基團(tuán) 其中R’a表示烷基，多鹵烷基，烯基，炔基，環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)烷基烷基(cycloakyl alkyl)，環(huán)烯基烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基或雜芳基烷基，例如，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，異戊基，己基，三氟甲基，乙烯基，烯丙基，炔丙基，苯基，萘基，芐基，苯乙基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)己烯基，甲基環(huán)丙基，乙基環(huán)丙基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，呋喃基甲基，吡啶基甲基，或者G表示基團(tuán)-(CH2)3-，而R5表示基團(tuán) 其中Ra表示烷基，多鹵烷基，烯基，炔基，環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)烷基烷基(cycloakylalkyl)，環(huán)烯基烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基或雜芳基烷基，例如，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，異戊基，己基，三氟甲基，乙烯基，烯丙基，炔丙基，苯基，萘基，芐基，苯乙基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)己烯基，甲基環(huán)丙基，乙基環(huán)丙基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，呋喃基甲基，吡啶基甲基。
更特別地，本發(fā)明優(yōu)選的化合物是其中A表示式(Ⅱ’)或(Ⅲ’)的環(huán)系，而R表示式(Ⅴ)，(Ⅵ)或(Ⅶ)基團(tuán)的化合物。
更有利地，本發(fā)明涉及這樣的化合物，其中A表示在5-位(式Ⅱ’)或7-位(式Ⅲ’)被R取代，而在3-位(式Ⅱ’)或1-或2-位(式Ⅲ’)被R’取代的式(Ⅱ’)或(Ⅲ’)的基團(tuán)，而R表示基團(tuán)CONR’aR”a,SO2NR’aR”a,COOR1a,NHCOR’a或NHCOOR’a(其中R’a,R”a和R1a如上定義)。
更有利地，本發(fā)明優(yōu)選的化合物是其中A表示如下的式(Ⅱ’)或(Ⅲ’)的環(huán)系任選地被取代基在2-位(式Ⅱ’)或3-位(式Ⅲ’)取代(除R和R’之外)，在5-位(式Ⅱ’)或7-位(式Ⅲ’)被R取代，而在3-位(式Ⅱ’)或1-或2-位(式Ⅲ’)被R’取代的化合物，R表示基團(tuán)CONR’aR”a,SO2NR’aR”a,COOR1a,NHCOR’a或NHCOOR’a(其中R’a,R”a和R1a如上定義)，而R’是這樣的基團(tuán)，使得G表示未取代或取代的亞烷基鏈-(CH2)t-，其中t是2或3，而R5表示基團(tuán) 或 其中Ra,R’a,R”a和Q如上定義。
更有利地，本發(fā)明涉及任選地在2-位被取代的(二氫)苯并噻吩，(二氫)苯并呋喃，吲哚，二氫吲哚，茚，1,2-二氫化茚，氮雜吲哚，噻吩并或呋喃并吡啶(furopyridine)，并涉及任選地在3-位被取代的二氫萘，四氫萘，萘或苯并二氫吡喃，它們在5-位(或7-位，分別地)被其中R’a和R”a相同或不同地表示氫原子，烷基，多鹵烷基，烯基，炔基，環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)烷基烷基，環(huán)烯基烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基或雜芳基烷基，例如，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，異戊基，己基，三氟甲基，乙烯基，烯丙基，炔丙基，苯基，萘基，芐基，苯乙基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)己烯基，甲基環(huán)丙基，乙基環(huán)丙基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，呋喃基甲基，吡啶基甲基，或者R’a和R"a與帶有它們的氮原子一起形成哌嗪，哌啶，嗎啉或硫代嗎啉基，而R1a表示烷基，多鹵烷基，烯基，炔基，環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)烷基烷基，環(huán)烯基烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基或雜芳基烷基，例如，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，異戊基，己基，三氟甲基，乙烯基，烯丙基，炔丙基，苯基，萘基，芐基，苯乙基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)己烯基，甲基環(huán)丙基，乙基環(huán)丙基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，呋喃基甲基，吡啶基甲基的基團(tuán)CONR’aR”a,SO2NR’aR”a,COOR1a,NHCOR’a或NHCOOR’a取代，并在3-位(或1-或2-位，分別)被其中t是2或3，而R’a表示烷基，多鹵烷基，烯基，炔基，環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)烷基烷基，環(huán)烯基烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基或雜芳基烷基，例如，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，異戊基，己基，三氟甲基，乙烯基，烯丙基，炔丙基，苯基，萘基，芐基，苯乙基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)己烯基，甲基環(huán)丙基，乙基環(huán)丙基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，呋喃基甲基，吡啶基甲基的基團(tuán)-(CH2)t-NHCOR’a取代。
更有利地，本發(fā)明優(yōu)選的化合物是任選地在3-位被取代，被基團(tuán)NHCOR’a,NHCOOR’a,CONHRa或COOR1a(其中Ra和R1a如上定義)在7-位取代，并在1-位被其中t是2或3而R’a如前定義的基團(tuán)-(CH2)t-NHCOR’a取代的萘，二氫萘或四氫萘，或在2-位被任選取代，在5-位被基團(tuán)NHCORa,NHCOORa,CONHRa或COOR1a(其中Ra和R1a如上定義)取代，并在3-位被其中t是2或3而R’a如前定義的基團(tuán)-(CH2)t-NHCOR’a取代的苯并呋喃或苯并噻吩。
本發(fā)明非常特定地涉及如下的式(Ⅰ)化合物N-{2-[6-(乙?；被?-2,3-二氫-1H-1-茚基]乙基}乙酰胺，3-[2-(2-呋喃甲酰氨基)乙基]-1-苯并呋喃-5-甲酸甲酯，3-{2-[(環(huán)戊基羰基)氨基]乙基}-1-苯并呋喃-5-甲酸甲酯，3-{2-[(環(huán)丙基羰基)氨基]乙基}-1-苯并呋喃-5-甲酸甲酯，3-[2-(3-丁烯酰氨基)乙基]-1-苯并呋喃-5-甲酸甲酯，N,N-二苯基-3-[3-(乙?；被?丙基]苯并[b]呋喃-5-甲酰胺，3-[2-(乙酰基氨基)乙基]-1-苯并呋喃-5-甲酰胺，3-{2-[(環(huán)丙基羰基)氨基]乙基]-1-苯并呋喃-5-甲酰胺，3-[2-(2-呋喃甲酰氨基)乙基]-1-苯并呋喃-5-甲酰胺，3-{2-[(環(huán)丙基羰基)氨基]乙基}-N-甲基-1-苯并呋喃-5-甲酰胺，3-[2-(乙?；被?乙基]-N-甲基-1-苯并呋喃-5-甲酰胺，3-{2-[(環(huán)戊基羰基)氨基]乙基}-N-甲基-1-苯并呋喃-5-甲酰胺，3-[2-(苯甲酰氨基)乙基]-N-甲基-1-苯并呋喃-5-甲酰胺，3-{2-[(環(huán)丙基羰基)氨基]乙基}-N-甲基-1-苯并呋喃-5-甲酰胺，3-[2-(苯甲酰氨基)乙基]-N-甲基-1-苯并呋喃-5-甲酰胺，3-[2-(乙?；被?乙基]-N-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺，N-異丙基-N-(2-丙炔基)-3-[(乙?；被?甲基]-2-芐基苯并[b]噻吩-5-甲酰胺，N-{3-[2-(乙?；被?乙基]-1-苯并呋喃-5-基}-2,2,2-三氟乙酰胺，N-{2-[5-(乙?；被?-1-苯并呋喃-3-基]乙基}環(huán)丙烷甲酰胺，N-{2-[5-(乙?；被?-1-苯并噻吩-3-基]乙基}苯甲酰胺，N-{8-[2-([2-苯基乙?；鵠氨基)乙基]-2-萘基}丁酰胺，N-(8-{2-[(2-溴乙酰基)氨基]乙基}-2-萘基)-1-環(huán)己烷甲酰胺，N-{8-[2-(庚酰氨基)乙基]-2,6-二萘基}-2-丁烯酰胺(butenamide)，N-{8-[2-(乙酰基氨基)乙基]-2-萘基}乙酰胺，N-乙基-8-{2-[(2-苯基乙?；?氨基]乙基}-2-萘甲酰胺，N,N-二乙基-8-{2-[2-[(環(huán)丙基甲基)氨基]-2-氧代乙基}-2-萘甲酰胺，N-苯基-8-(2-{甲基[(丙基氨基)羰基]氨基}乙基)-2-萘甲酰胺，N-芐基-1-{2-[(2,2,2-三氟乙?；?氨基]乙基}-2-萘甲酰胺，N-(2-{7-[(2-甲基氨基)羰基]-1-萘基}乙基)-2-呋喃甲酰胺，N-{2-[7-(氨基磺?；?-1-萘基]乙基}乙酰胺，N-(2-{7-[(甲基氨基)磺?；鵠-1-萘基}乙基)乙酰胺，N-(2-{7-[(甲基氨基)磺?；鵠-1-萘基}乙基)-2-呋喃甲酰胺，N-(2-{7-[(乙基氨基)磺?；鵠-1-萘基}乙基)苯甲酰胺，N-(2-{7-[(甲基氨基)磺酰基]-1-萘基}乙基)環(huán)丙烷甲酰胺，N-(3-{5-[(甲基氨基)磺酰基]-1-苯并呋喃-3-基}丙基)乙酰胺，N-(2-{5-[(丙基氨基)磺酰基]-1-苯并呋喃-3-基}乙基)乙酰胺，N-(2-{5-[(環(huán)丙基氨基)磺?；鵠-1-苯并呋喃-3-基}乙基)苯甲酰胺，N-(2-{5-[(甲基氨基)磺?；鵠-1-苯并呋喃-3-基}乙基)-2-呋喃甲酰胺，N-(2-{5-[(甲基氨基)磺?；鵠-1-苯并呋喃-3-基}乙基)環(huán)丙烷甲酰胺，N-(2-{2-芐基-5-[(甲基氨基)磺酰基]-1-苯并噻吩-3-基}乙基)乙酰胺，N-(2-{5-[(異丙基氨基)磺酰基]-1-苯并噻吩-3-基}乙基)環(huán)丙烷甲酰胺，N-(2-{5-[(甲基氨基)磺?；鵠-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}乙基)乙酰胺，N-(2-{5-[(甲基氨基)磺?；鵠-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}乙基)環(huán)丙烷甲酰胺，N-(2-{5-[(甲基氨基)磺?；鵠-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}乙基)苯甲酰胺，N-(2-{5-[(甲基氨基)磺?；鵠-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}乙基)-2-呋喃甲酰胺，N-{3-[2-(乙?；被?乙基]苯并[b]呋喃-5-基}氨基甲酸甲酯，3-{2-[(環(huán)丙基羰基)氨基]乙基}-1-苯并呋喃-5-基-氨基甲酸甲酯，3-[2-(乙酰基氨基)乙基]-1-苯并呋喃-5-基-氨基甲酸叔丁基酯，3-[2-(乙?；被?乙基]-1-苯并呋喃-5-基-(甲基)氨基甲酸叔丁基酯，3-[2-(苯甲酰氨基)乙基]-1-苯并呋喃-5-基-氨基甲酸甲酯，3-[2-(異丁酰氨基)乙基]-1-苯并呋喃-5-基-氨基甲酸甲酯，5-[(乙酰氨基)甲基]-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環(huán)己烯-(benzodioxin)-6-基-氨基甲酸甲酯，3-[(乙酰氨基)甲基]-3,4-二氫-2H-色烯-6-基-氨基甲酸甲酯，3-[2-(乙酰氨基)乙基]-2,3-二氫-1H-茚-5-基-氨基甲酸乙酯，3-[2-(乙酰基氨基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氨基甲酸甲酯，3-[2-(2-呋喃甲?；被?乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氨基甲酸甲酯，3-[2-(2-苯甲?；被?乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氨基甲酸甲酯，3-{2-[(環(huán)丙基羰基)氨基]乙基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氨基甲酸甲酯，N-(8-{2-[(2-溴乙酰基)氨基]乙基}-2-萘基)氨基甲酸乙酯，N-{8-[2-(乙?；被?乙基]-6-苯基-2-萘基}氨基甲酸甲酯，N-{8-[2-(乙酰基氨基)乙基]-5,6,7,8-四氫-2-萘基}氨基甲酸己酯，8-[2-(乙?；被?乙基]-1-2-萘基-氨基甲酸，3-[2-(2-呋喃甲?；被?乙基]-1-苯并呋喃-5-基氨基甲酸甲酯，3-{2-[(環(huán)戊基羰基)氨基]乙基}-1-苯并呋喃-5-基氨基甲酸甲酯，3-[2-(苯甲?；被?乙基]-1-苯并呋喃-5-羧酸甲酯，3-[2-(異丁基氨基)乙基]-1-苯并呋喃-5-羧酸甲酯，3-[2-(苯甲?；被?乙基]-1-苯并呋喃-5-甲酰胺。
本發(fā)明優(yōu)選化合物的對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體，以及其與藥用酸或堿的加成鹽形成了本發(fā)明的整體部分。
本發(fā)明也涉及制備式(Ⅰ)化合物的方法，該方法特征在于，式(Ⅹ)的化合物被用作原料 其中A和R’如前定義，將其用常規(guī)試劑如HBr,AlCl3,AlBr3,BBr3或Lewis酸/親核二元體系如AlCl3/PhCH2SH，或BBr3/Me2S進(jìn)行脫甲基化，例如，得到式(Ⅺ)化合物HO-A-R’(Ⅺ)其中A和R’如前定義，◆通過諸如POCl3,PCl5,Ph3PBr2,PhPCl4,HBr或HI的試劑的作用，轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式(Ⅻ)鹵代化合物Hal-A-R’(Ⅻ)其中A和R’如前定義，而Ha1表示鹵原子(該式(Ⅻ)化合物可以通過交換反應(yīng)獲得，例如，用KF在二甲基甲酰胺中處理氯化的化合物產(chǎn)生相應(yīng)的氟化的化合物，或者用KI在銅鹽存在下處理溴化的化合物產(chǎn)生相應(yīng)的碘化的化合物)，它被如下處理用一氧化碳和Bu3SnH處理，反應(yīng)被鈀(O)催化，產(chǎn)生相應(yīng)的式(ⅩⅢ)的醛 其中A和R’如前定義，該式(ⅩⅢ)化合物也可以通過常規(guī)的鋰化法從式(Ⅻ)的鹵代化合物獲得，或經(jīng)相應(yīng)的乙烯基化合物(通過乙烯基三丁基錫和四鈀的作用從式(Ⅻ)化合物獲得)進(jìn)行臭氧分解獲得，或此外，通過A核的直接甲酰化，例如根據(jù)Vilsmeier反應(yīng)進(jìn)行，該式(ⅩⅢ)化合物作用于氧化劑獲得式(ⅩⅣ)外化合物HOOC-A-R’(ⅩⅣ)其中A和R’如前定義，它被*要么在酸催化劑存在下進(jìn)行其中R1a如前定義的式R1aOH的醇的作用，產(chǎn)生式(Ⅰ/a)的化合物，屬于式(Ⅰ)化合物的特例 其中A,R1a和R’如前定義，將其作用于硫化劑，如Lawesson’s試劑，例如，產(chǎn)生式(Ⅰ/b)的化合物，屬于式(Ⅰ)化合物的特例 其中A,R1a和R’如前定義，*或者在亞硫酰氯和疊氮化物作用后，然后與酸作用，轉(zhuǎn)化為式(ⅩⅤ)化合物H2N-A-R’(ⅩⅤ)其中A和R’如前定義，并與下列物質(zhì)縮合-或者是酰氯ClCORa或者是相應(yīng)的酸酐(混合的或?qū)ΨQ的)，其中Ra如前定義，產(chǎn)生式(Ⅰ/c)化合物，屬于式(Ⅰ)化合物的特例 其中Ra,A和R’如前定義，它與式(ⅩⅥ)化合物作用R1a-J(ⅩⅥ)其中R1a如前定義，而J表示離去基如鹵原子或甲苯磺?；?，獲得式(Ⅰ/d)化合物，屬于式(Ⅰ)化合物的特例 其中Ra,R1a,A和R’如前定義，式(Ⅰ/c)和式(Ⅰ/d)化合物構(gòu)成了式(Ⅰ/e)化合物，屬于式(Ⅰ)化合物的特例 其中Ra,R’a,A和R’如前定義，將該式(Ⅰ/e)化合物作用于硫化劑(thionating agent)，如Lawesson’s試劑，例如，產(chǎn)生式(Ⅰ/f)的化合物，屬于式(Ⅰ)化合物的特例 其中Ra,R’a,A和R’如前定義，-或式(ⅩⅦ)化合物Q=C=N-R’a(ⅩⅦ)其中Q和R’a如前定義，產(chǎn)生式(Ⅰ/g)的化合物，屬于式(Ⅰ)化合物的特例 其中R’a,Q,A和R’如前定義，它可以與式(ⅩⅥ)化合物作用獲得式(Ⅰ/h)化合物，屬于式(Ⅰ)化合物的特例 其中Q,R1a,A和R’如前定義，而R2a和R’2a可以相同或不同地是Ra定義中除氫原子外的任何定義，而且不能與帶有它們的氮原子一起形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)，-或式(ⅩⅧ)化合物 其中R’a如前定義，或其相應(yīng)的酸酐(R’aOCO)2O，獲得式(Ⅰ/i)化合物，屬于式(Ⅰ)化合物的特例 其中R’a,A和(et)R’如前定義，它可以與式(ⅩⅥ)化合物作用和/或與硫化劑作用產(chǎn)生式(Ⅰ/j)化合物，屬于式(Ⅰ)化合物的特例 其中Ra,R’a,Q,A和R’如前定義，-或式(ⅩⅨ)化合物RaSO2Cl(ⅩⅨ)其中Ra如前定義，任選地接著與式(ⅩⅥ)化合物作用產(chǎn)生式(Ⅰ/k)化合物，屬于式(Ⅰ)化合物的特例 其中Ra,A和R’如前定義，◆或者式(Ⅺ)化合物通過與芐硫醇和三氟甲磺酸作用，轉(zhuǎn)化為式(ⅩⅩ)相應(yīng)的芐硫基化合物Ph-CH2-S-A-R’(ⅩⅩ)其中A和R’如前定義，將其在亞碘酰苯和鹽酸存在下放置，產(chǎn)生式(ⅩⅪ)化合物ClSO2-A-R’(ⅩⅪ)其中A和R’如前定義，將其與胺R’aR”aNH(其中R’a和R”a如前定義)縮合，得到式(Ⅰ/l)化合物，屬于式(Ⅰ)化合物的特例R＇aR"aNSO2-A-R＇(Ⅰ/l)其中R’a和R”a,A和R’如前定義，它可能是式(Ⅰ/la)化合物，屬于式(Ⅰ/l)化合物的特例H2NSO2-A-R’(Ⅰ/la)其中A和R’如前定義，進(jìn)行如下作用●與酰氯ClCOR’a作用，任選地接著與式(ⅩⅥ)化合物和/或Lawesson’s試劑作用，產(chǎn)生式(Ⅰ/m)化合物，屬于式(Ⅰ)化合物的特例 其中Ra,R’a,Q,A和R’如前定義，●與式(ⅩⅦ)化合物作用，任選地接著與式(ⅩⅥ)化合物作用，得到式(Ⅰ/n)化合物，屬于式(Ⅰ)化合物的特例 其中Ra,R’a,R”a,Q,A和R’如前定義，●或者與式(ⅩⅧ)化合物作用，任選地接著與式(ⅩⅥ)化合物作用，產(chǎn)生式(Ⅰ/o)化合物，屬于式(Ⅰ)化合物的特例 其中Ra,R’a,A和R’如前定義，化合物(Ⅰ/a)至(Ⅰ/o)可以根據(jù)常規(guī)分離技術(shù)純化，如果需要，轉(zhuǎn)化為其與藥用酸或堿的加成鹽，并且任選地根據(jù)常規(guī)分離技術(shù)分離為其異構(gòu)體。
原料化合物(Ⅹ)既可以是購買的，也可以是在文獻(xiàn)，例如在專利申請EP 0447258,EP 0527687,EP 0562956,EP 0591057,EP 0662471,EP0745586,EP 0709371,EP 0745583,EP 0721938,EP 0745584,EP0737670,EP 0737685，或WO 9738682中所述的。
涉及制備式(Ⅰ)化合物的本發(fā)明另一有利的方法特征在于，式(ⅩⅫ)的化合物被用作原料 其中R和符號…如前定義，Y”表示基團(tuán)C(H)q(其中q是0,1或2)或一條鍵，而X”表示氧，氮或硫原子，或基團(tuán)C(H)q(其中q是0,1或2)或NR0(其中R0如前定義)，應(yīng)該理解當(dāng)X”表示氮原子或基團(tuán)NR0時(shí)，Y”表示一條鍵，將其進(jìn)行Wittig反應(yīng)，然后還原產(chǎn)生式(ⅩⅩⅢ)化合物 其中R,X”,Y”,G和符號…如前定義，它可以氧化產(chǎn)生式(ⅩⅩⅣ)化合物 其中R1,X”,Y”,G和符號…如前定義，它被*要么在酸或堿性介質(zhì)存在下水解，然后在活化為酰氯形式后，或者在偶合劑存在下與其中R’a和R”a如前定義的胺HNR’aR”a作用，產(chǎn)生式(Ⅰ/p)化合物，屬于式(Ⅰ)化合物的特例 其中R,X”,Y”,G,R’a,R”a和符號…如前定義，將其作用于硫化劑如Lawesson’s試劑，產(chǎn)生式(Ⅰ/q)的化合物，屬于式(Ⅰ)化合物的特例 其中R,X”,Y”,G,R’a,R”a和符號…如前定義，*或者在酸或堿性介質(zhì)中水解，然后將其轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的疊氮化物，在進(jìn)行Curtius重排和水解后，產(chǎn)生式(ⅩⅩⅤ)化合物 其中R,X”,Y”和G如前定義，使其與下列物質(zhì)反應(yīng)-與其中R’a如前定義的酰氯ClCOR’a或相應(yīng)的酸酐(混合的或?qū)ΨQ的)反應(yīng)，任選地接著與式(ⅩⅥ)的化合物和/或與硫化劑作用，產(chǎn)生式(Ⅰ/r)化合物，屬于式(Ⅰ)化合物的特例 其中R,X”,Y”,G,Ra,R’a,Q和符號…如前定義，-或者與式(ⅩⅦ)化合物反應(yīng)，任選地接著與式(ⅩⅥ)化合物作用，產(chǎn)生式(Ⅰ/s)化合物 其中R,X”,Y”,G,Ra,R’a,R”a,Q和符號…如前定義，化合物(Ⅰ/p)至(Ⅰ/s)可以根據(jù)常規(guī)分離技術(shù)純化，如果需要，轉(zhuǎn)化為其與藥用酸或堿的鹽，并且任選地根據(jù)常規(guī)分離技術(shù)分離為其異構(gòu)體。
式(ⅩⅫ)化合物既可以是商購的，也可以是本專業(yè)技術(shù)人員容易獲得的，●從式(ⅩⅩⅥ)化合物開始 其中R如前定義，而X”’表示氧或硫原子或基團(tuán)NR0(其中R0如前定義)，(式(ⅩⅩⅥ)化合物既可以是商購的，也可以是從式(ⅩⅩⅥ’)化合物通過芳香核的取代的常規(guī)反應(yīng)獲得的 其中X”’如前定義，)，將其與AlCl3作用產(chǎn)生式(ⅩⅩⅦ)化合物 其中R和X”’如前定義，將其溴化得到式(ⅩⅩⅧ)化合物 其中X”’和R如前定義，將其在堿性介質(zhì)中放置產(chǎn)生式(ⅩⅩⅨ)化合物，屬于式(ⅩⅫ)化合物的特例 其中R和Ⅹ”’如前定義，●或者從式(ⅩⅩⅩ)化合物開始 其中R,X”,Y”和符號…如前定義，將其在多聚磷酸存在下環(huán)化，產(chǎn)生式(ⅩⅫ)化合物。
本發(fā)明也涉及制備其中R表示式(Ⅷ)環(huán)的式(Ⅰ)化合物的方法，該方法特征在于，式(Ⅰ/a)至(Ⅰ/s)化合物被用作原料，該原料根據(jù)文獻(xiàn)，例如在專利申請EP 0708099或WO 9732871中所述的方法環(huán)化。
證明本發(fā)明化合物和含有它們的組合物在治療褪黑素能系統(tǒng)的疾病方面有用。
本發(fā)明化合物的藥理研究實(shí)際已經(jīng)顯示它們是無毒的，對于褪黑素受體具有強(qiáng)大的親和力，并且對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有重要活性，特別是已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了與睡眠疾病有關(guān)的治療性質(zhì)，抗焦慮，抗精神病和止痛性質(zhì)，和與微循環(huán)有關(guān)的治療特性，確定了本發(fā)明產(chǎn)品可以用于治療緊張，睡眠失調(diào)，焦慮，季節(jié)性情感失調(diào)，心血管病，消化系統(tǒng)疾病，由飛行時(shí)差反應(yīng)引起的失眠和疲勞，精神分裂癥，恐慌發(fā)作，憂郁癥，食欲疾病，肥胖，失眠，精神病，癲癇，糖尿病，Parkinsos’s病，老年性癡呆，各種與正常或病理性老化有關(guān)的疾病，偏頭痛，記憶喪失，Alzheimer’s病，以及腦循環(huán)失調(diào)。在活性的另一領(lǐng)域，本發(fā)明產(chǎn)品顯示可以用于性機(jī)能障礙，它們具有排卵抑制性和免疫調(diào)節(jié)性質(zhì)，并可以用于治療癌癥。
本發(fā)明化合物優(yōu)選地被用于治療季節(jié)性情感失調(diào)，睡眠失調(diào)，心血管疾病，由飛行時(shí)差反應(yīng)引起的失眠和疲勞，食欲疾病和肥胖。
例如，本發(fā)明化合物可以用于治療季節(jié)性情感失調(diào)和睡眠失調(diào)。
本發(fā)明也涉及含有至少一種單獨(dú)或與藥用賦形劑結(jié)合的式(Ⅰ)化合物的藥物組合物。
在本發(fā)明的藥物組合物中，可以更具體地舉出適合于口服，腸胃外，鼻內(nèi)，經(jīng)皮，直腸，經(jīng)舌，眼或呼吸道給藥，尤其是片劑，丸劑，舌下片劑，藥囊，paquets，明膠囊，glossettes，錠劑，栓劑，軟膏，乳劑，皮膚凝膠和可飲用或可注射的安瓿。
劑量根據(jù)患者的性別，年齡和體重，給藥途徑，適應(yīng)癥的性質(zhì)而變化，或者與治療有關(guān)，在每24小時(shí)0.01mg至1g的范圍內(nèi)，以1次或多次給藥。
下列實(shí)施例舉例說明本發(fā)明，但不在任何意義上限制本發(fā)明。下列制備例產(chǎn)生本發(fā)明化合物或可用于制備本發(fā)明化合物的合成中間體。制備例1:N-[2-(7-羥基-1-萘基)乙基]乙酰胺在惰性氣氛中，將27.5mmol三溴化硼/二甲基硫醚復(fù)合物溶于100ml二氯甲烷，并在室溫下攪拌15分鐘。加入13.7mmol N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺在50ml二氯甲烷中的溶液，反應(yīng)混合物被加熱回流30小時(shí)。冷卻后，將反應(yīng)混合物小心地水解，并蒸出二氯甲烷?；旌衔锶缓笥靡宜嵋阴ポ腿?，合并的有機(jī)層用1M碳酸氫鉀水溶液洗滌，然后用1M氫氧化鈉水溶液洗滌。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥并濃縮，產(chǎn)生標(biāo)題化合物。制備例2:N-[2-(7-羥基-1-萘基)乙基]-2-苯基乙酰胺如制備例1的工藝，但N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺被N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]-2-苯基乙酰胺代替。
在制備例3至37中，工藝如制備例1，但用適當(dāng)?shù)募籽趸钠鹗嫉孜锎鍺-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺。制備例3:N-[2-(7-羥基-1-萘基)乙基]-2-溴乙酰胺制備例4:N-[2-(8-己基-7-羥基-1-萘基)乙基]-2-苯基乙酰胺制備例5:N-環(huán)丙基甲基-2-(7-羥基-1-萘基)乙酰胺制備例6:N-環(huán)己基-4-(7-羥基-1-萘基)丁酰胺制備例7:N-[2-(7-羥基-1-萘基)乙基]-N-甲基-N’-丙基脲制備例8:N-[3-(7-羥基-1-萘基)丙基]乙酰胺制備例9:N-[2-(7-羥基-1-萘基)乙基]-3-丁烯酰胺制備例10:N-[3-(7-羥基-1-萘基)丙基]-1-環(huán)己烷甲酰胺制備例11:N-[2-(2-羥基-1-萘基)乙基]-2,2,2-三氟乙酰胺制備例12:N-[2-(2-羥基-1-萘基)-1-甲基乙基]丙酰胺制備例13:N-[2-(7-羥基-3-苯基-1-萘基)乙基]乙酰胺制備例14:N-[2-(3-苯甲?；?7-羥基-1-萘基)乙基]-N’-丙基脲制備例15:N-{2-[3-(環(huán)丙基甲基)-7-羥基-1-萘基]乙基}乙酰胺制備例16:N-[3-(5-羥基苯并[b]呋喃-3-基)丙基]乙酰胺制備例17:N-甲基-4-(5-羥基苯并[b]呋喃-3-基)丁酰胺制備例18:N-[2-(5-羥基苯并[b]呋喃-3-基)乙基]乙酰胺制備例19:N-[(2-芐基-5-羥基苯并[b]噻吩-3-基)甲基]乙酰胺制備例20:N-[2-(5-羥基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-基)乙基]乙酰胺制備例21:N-[2-(5-羥基-1H-吲哚基)乙基]苯甲酰胺制備例22:N-{2-[2-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙基]乙酰胺制備例23:N-[2-(2-芐基-5-羥基苯并[b]呋喃-3-基)乙基]-1-環(huán)丙烷甲酰胺制備例24:N-[(6-羥基-3,4-二氫-2H-3-色烯基)甲基]乙酰胺制備例25:N-[2-(6-羥基-3,4-二氫-2H-3-色烯基)乙基]-2-苯基乙酰胺制備例26:N-[(6-羥基-2苯基-2H-3-色烯基)甲基]乙酰胺制備例27:N-[(6-羥基-2苯基-2H-3-色烯基)甲基]丁酰胺制備例28:N-[2-(6-羥基-3,4-二氫-2H-4-硫代色烯基)乙基]乙酰胺制備例29:N-[2-(7-羥基-1,4-苯并二氧雜環(huán)己烯-2-基)乙基]-N’-丙基脲制備例30:N-[2-(7-羥基-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環(huán)己烯-2-基)乙基]乙酰胺制備例31:N-[2-(6-羥基-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環(huán)己烯-5-基)乙基]乙酰胺制備例32:N-[(9-羥基-2,3-二氫-1H-苯并[f]色烯-2-基)甲基]-2-環(huán)丙基乙酰胺制備例33:N-環(huán)丙基-N’-(4-羥基-2,3-二氫-1H-2-phenalenyl)硫脲制備例34:N-環(huán)丁基-3-羥基-4,5-二氫-3H-苯并[cd]異苯并呋喃-4-甲酰胺制備例35:N-{2-[7-羥基-3-萘基-1-萘基]乙基}庚酰胺制備例36:N-[2-(7-羥基-1,2,3,4-四氫-1-萘基]乙基}乙酰胺制備例37:N-[2-(6-羥基-2,3-二氫-1-茚基]乙基]乙酰胺制備例38:N-環(huán)己基-4-(7-氯-1-萘基)丁酰胺以使反應(yīng)溫度保持在70和80℃之間的流速將氯(10mmol)通入二氯苯基膦。所有的氯加完后，所得的四氯苯基膦是淺黃色液體。一次加入10mmol在制備例5中所得的產(chǎn)物，反應(yīng)混合物在160℃加熱過夜。冷卻后，將溶液倒入水/冰混合物(20ml)中，并用50％氫氧化鈉水溶液中和。用乙醚萃取后，將有機(jī)層干燥并減壓濃縮，產(chǎn)生殘余物，將其在硅膠上層析得到純的標(biāo)題產(chǎn)物。
在制備例39中，工藝如制備例38，但使用適當(dāng)?shù)钠鹗蓟衔?。制備?9:N-[(6-氯-3,4-二氫-2H-3-色烯基)甲基]乙酰胺起始化合物制備例24制備例40:N-[2-(7-溴-1-萘基)乙基]-2-苯基乙酰胺將三苯膦(10mmol)和乙腈(70ml)倒入配有溴滴液漏斗，頂部帶有填充氯化鈣的干燥管的冷凝管和機(jī)械攪拌器的150ml三頸燒瓶內(nèi)。溶液在冰浴中冷卻，攪拌下，加入溴(10mmol)。加完后，移走冰浴，然后加入在制備例2所得的產(chǎn)物(8mmol)。將反應(yīng)混合物在60-70℃攪拌直至起始化合物消失(通過TLC監(jiān)測)。反應(yīng)完后，將混合物過濾，然后將濾液減壓濃縮。殘余物溶于乙酸乙酯，用水洗滌，然后用飽和碳酸氫鉀水溶液洗滌，再用水洗滌一次，然后用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。殘余物濾過硅膠給出標(biāo)題產(chǎn)物。
在制備例41至72.1中，工藝如制備例40，從適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)物開始。制備例41:N-環(huán)丙基甲基-2-(7-溴-1-萘基)乙酰胺起始化合物制備例5制備例42:N-[2-(7-溴-1-萘基)乙基]-N-甲基-N’-丙基脲起始化合物制備例7制備例43:N-[3-(7-溴-1-萘基)丙基]-1-環(huán)己烷甲酰胺起始化合物制備例10制備例44:N-[2-(2-溴-1-萘基)乙基]-2,2,2-三氟乙酰胺起始化合物制備例11制備例45:N-[2-(3-苯甲?；?7-溴-1-萘基)乙基]-N’-丙基脲起始化合物制備例14制備例46:N-[3-(5-溴苯并[b]呋喃-3-基)丙基]乙酰胺起始化合物制備例16制備例47:N-[(2芐基-5-溴苯并[b]噻吩-3-基)甲基]乙酰胺起始化合物制備例19制備例48:N-[2-(5-溴-2-(4-氟芐基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙基]乙酰胺起始化合物制備例22制備例49:N-[2-(6-溴-3,4-二氫-2H-3-色烯基)乙基]-2-苯基乙酰胺起始化合物制備例25制備例50:N-[(6-溴-2-苯基-2H-3-色烯基)甲基]乙酰胺起始化合物制備例26制備例51:N-[2-(6-溴-3,4-二氫-2H-4-硫代色烯基)乙基]乙酰胺起始化合物制備例28制備例52:N-[2-(7-溴-1,4-苯并二氧雜環(huán)己烯-2-基)乙基]-N’-丙基脲起始化合物制備例29制備例53:N-[2-(6-溴-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環(huán)己烯-5-基)乙基]乙酰胺起始化合物制備例31制備例54:N-[(9-溴-2,3-二氫-1H-苯并[f]色烯-2-基)甲基]-2-環(huán)丙基乙酰胺起始化合物制備例32制備例55:N-(4-溴-2,3-二氫-1H-2-phenalenyl)-N’-環(huán)丙基硫脲起始化合物制備例33制備例56:N-環(huán)丁基-6-溴-4,5-二氫-3H-苯并[cd]異苯并呋喃-4-甲酰胺起始化合物制備例34制備例57:N-(2-[7-溴-3-萘基-1-萘基]乙基}庚酰胺起始化合物制備例35制備例58:N-[2-(7-溴-1-萘基)乙基]乙酰胺起始化合物制備例1制備例59:N-[2-(7-溴-1-萘基)乙基]-3-丁烯酰胺起始化合物制備例9制備例60:N-[2-(7-溴-1-萘基)乙基]-2-溴乙酰胺起始化合物制備例3制備例61:N-[2-(7-溴-8-己基-1-萘基)乙基]-2-苯基乙酰胺起始化合物制備例4制備例62:N-[3-(7-溴-1-萘基)丙基]乙酰胺起始化合物制備例8制備例63:N-[2-(2-溴-1-萘基)-1-甲基乙基]丙酰胺起始化合物制備例12制備例64:N-{2-[7-溴-3-(環(huán)丙基甲基)-1-萘基]乙基}乙酰胺起始化合物制備例15制備例65:N-甲基-3-(5-溴苯并[b]呋喃-3-基)丁酰胺起始化合物制備例17制備例66:N-[2-(5-溴噻吩并[3,2-b]吡啶-3-基)乙基]乙酰胺起始化合物制備例20制備例67:N-[2-(5-溴-1H-3-吲哚基)乙基]苯甲酰胺起始化合物制備例21制備例68:N-[2-(2-芐基-5-溴苯并[b]呋喃-3-基)乙基]-1-環(huán)丙烷甲酰胺起始化合物制備例23制備例69:N-[(6-溴-2-苯基-2H-3-色烯基)甲基]丁酰胺起始化合物制備例27制備例70:N-[2-(6-溴-2,3-二氫-1H-1-茚基)乙基]乙酰胺起始化合物制備例37制備例71:N-[2-(7-溴-3-苯基-1-萘基)乙基]乙酰胺起始化合物制備例13制備例72:N-[2-(5-溴苯并[b]呋喃-3-基)乙基]乙酰胺起始化合物制備例18制備例72.1:N-[2-(7-溴-1,2,3,4-四氫-1-萘基)乙基]乙酰胺起始化合物制備例36制備例73:N-[2-(7-碘-1-萘基)乙基]-2-苯基乙酰胺將在制備例40所得的產(chǎn)物(2mmol)，碘化鉀(30mmol)和碘化銅(Ⅰ)(10mmol)在六甲基磷酰胺(6ml)中的混合物在攪拌下，于氮?dú)夥罩性?50-160℃加熱，直至實(shí)現(xiàn)90％的轉(zhuǎn)化(TLC監(jiān)測)。然后加入稀鹽酸，再加入乙醚，將混合物過濾以除去不溶的銅(Ⅰ)鹽。將有機(jī)相分出，用亞硫酸鈉溶液和水洗滌，硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，給出一殘余物，將其在硅膠上層析給出標(biāo)題產(chǎn)物。
在制備例74至108中，工藝如制備例73，但制備例40的產(chǎn)物被適當(dāng)?shù)牡孜锎妗Ｖ苽淅?4:N-環(huán)丙基甲基-2-(7-碘-1-萘基)乙酰胺起始化合物制備例41制備例75:N-[2-(7-碘-1-萘基)乙基]-N-甲基-N’-丙基脲起始化合物制備例42制備例76:N-[3-(7-碘-1-萘基)丙基]-1-環(huán)己烷甲酰胺起始化合物制備例43制備例77:N-[2-(2-碘-1-萘基)乙基]-2,2,2-三氟乙酰胺起始化合物制備例44制備例78:N-[2-(3-苯甲?；?7-碘-1-萘基)乙基]-N’-丙基脲起始化合物制備例45制備例79:N-[3-(5-碘苯并[b]呋喃-3-基)丙基]乙酰胺起始化合物制備例46制備例80:N-[(2-芐基-5-碘苯并[b]噻吩-3-基)甲基]乙酰胺起始化合物制備例47制備例81:N-[2-(5-碘-2-(4-氟芐基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙基]乙酰胺起始化合物制備例48制備例82:N-[(6-碘-3,4-二氫-2H-3-色烯基)甲基]乙酰胺起始化合物制備例39制備例83:N-[2-(6-碘-3,4-二氫-2H-4-色烯基)乙基]-2-苯基乙酰胺起始化合物制備例49制備例84:N-[(6-碘-2-苯基-2H-3-色烯基)甲基]乙酰胺起始化合物制備例50制備例85:N-[2-(6-碘-3,4-二氫-2H-4-硫代色烯基)乙基]乙酰胺起始化合物制備例51制備例86:N-[2-(7-碘-1,4-苯并二氧雜環(huán)己烯-2-基)乙基]-N’-丙基脲起始化合物制備例52制備例87:N-[2-(6-碘-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環(huán)己烯-5-基)乙基]乙酰胺起始化合物制備例53制備例88:N-[(9-碘-2,3-二氫-1H-苯并[f]色烯-2-基)甲基]-2-環(huán)丙基乙酰胺起始化合物制備例54制備例89:N-(4-碘-2,3-二氫-1H-2-phenalenyl)-N’-環(huán)丙基硫脲起始化合物制備例55制備例90:N-環(huán)丁基-6-碘-4,5-二氫-3H-苯并[cd]異苯并呋喃-4-甲酰胺起始化合物制備例56制備例91:N-{2-[7-碘-3-萘基-1-萘基]乙基}庚酰胺起始化合物制備例57制備例92:N-[2-(7-碘-1-萘基)乙基]乙酰胺起始化合物制備例58制備例93:N-[2-(7-碘-1-萘基)乙基]-3-丁烯酰胺起始化合物制備例59制備例94:N-[2-(7-碘-1-萘基)乙基]-2-碘乙酰胺起始化合物制備例60制備例95:N-[2-(7-碘-8-己基-1-萘基)乙基]-2-苯基乙酰胺起始化合物制備例61制備例96:N-環(huán)己基-4-(7-碘-1-萘基)丁酰胺起始化合物制備例38制備例97:N-[3-(7-碘-1-萘基)丙基]乙酰胺起始化合物制備例62制備例98:N-[2-(2-碘-1-萘基)-1-甲基乙基]丙酰胺起始化合物制備例63制備例99:N-{2-[7-碘-3-(環(huán)丙基甲基)-1-萘基]乙基}乙酰胺起始化合物制備例64制備例100:N-甲基-4-(5-碘苯并[b]呋喃-3-基)丁酰胺起始化合物制備例65制備例101:N-[2-(5-碘噻吩并[3,2-b]吡啶-3-基)乙基]乙酰胺起始化合物制備例66制備例102:N-[2-(5-碘-1H-3-吲哚基)乙基]苯甲酰胺起始化合物制備例67制備例103:N-[2-(2-芐基-5-碘苯并[b]呋喃-3-基)乙基]-1-環(huán)丙烷甲酰胺起始化合物制備例68制備例104:N-[(6-碘-2-苯基-2H-3-色烯基)甲基]丁酰胺起始化合物制備例69制備例105:N-[2-(6-碘-2,3-二氫-1H-1-茚基)乙基]乙酰胺起始化合物制備例70制備例106:N-[2-(7-碘-3-苯基-1-萘基)乙基]乙酰胺起始化合物制備例71制備例107:N-[2-(7-碘-1,2,3,4-四氫-1-萘基)乙基]乙酰胺起始化合物制備例72.1制備例108:N-[2-(5-碘苯并[b]呋喃-3-基)乙基]乙酰胺起始化合物制備例72制備例109:N-[2-(7-氨基-1-萘基)乙基]-2-苯基乙酰胺步驟A:N-[2-(7-乙烯基-1-萘基)乙基]-2-苯基乙酰胺將15mmol在制備例73中所得的產(chǎn)物，16mmol乙烯基三丁基錫和0.43mmol四(三苯膦)鈀在30ml甲基吡咯烷酮中，攪拌下，于110℃加熱3小時(shí)。蒸發(fā)溶劑后，將殘余物溶于20ml二氯甲烷，并用10％氟化鉀水溶液處理。提取后，減壓濃縮，并在硅膠上層析，得到純的標(biāo)題產(chǎn)物。步驟B:N-[2-(7-甲?；?1-萘基)乙基]-2-苯基乙酰胺在室溫下，往10mmol步驟A所得的產(chǎn)物在50ml二惡烷和25ml水混合物中的溶液中加入在2-甲基-2-丙醇中的1.10g四氧化鋨，然后加入8.70g高碘酸鈉。室溫下攪拌過夜后，將懸浮液過濾，濾液在減壓下濃縮。所得的殘余物溶于二氯甲烷。有機(jī)相用水洗，干燥并蒸發(fā)。殘余物通過硅膠層析純化，給出標(biāo)題產(chǎn)物。步驟C:8-{2-[(2-苯基乙酰基)氨基]乙基}-2-萘甲酸在室溫下，將在50ml丙酮/水混合物(50/50)中的2.7g高錳酸鉀加入在30ml丙酮中的6.88mmol在步驟B所得的產(chǎn)物的溶液。將溶液在室溫下攪拌2小時(shí)，然后過濾。將濾液減壓濃縮，并在硅膠上層析，給出標(biāo)題產(chǎn)物。步驟D:8-{2-[(2-苯基乙?；?氨基]乙基}-2-萘甲酰氯將5mmol在步驟C所得的產(chǎn)物溶于40ml亞硫酰氯。在室溫下攪拌1小時(shí)后，減壓蒸發(fā)亞硫酰氯，給出標(biāo)題產(chǎn)物。步驟E:N-[2-(7-氨基-1-萘基)乙基]-2-苯基乙酰胺將在步驟D所得的產(chǎn)物(20mmol)在含有溴化四丁基銨(20mg)的二氯甲烷(30ml)中的溶液在冰浴中冷卻。加入溶于5ml水中的疊氮化鈉(24mmol)后，溶液在0℃劇烈攪拌2小時(shí)。分出有機(jī)相，用水(2×5ml)洗滌，硫酸鎂干燥。過濾后，加入三氟乙酸(30mmol)，溶液回流攪拌60小時(shí)。冷卻后，有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉溶液(2×5ml)，減壓濃縮。然后將殘余物溶于甲醇(20ml)；加入水(80ml)，再加入碳酸鉀(30mmol)。室溫?cái)嚢?0小時(shí)后，將反應(yīng)混合物減壓濃縮至約60ml的體積，然后用乙醚(3×50ml)萃取3次。硫酸鈉干燥后，將有機(jī)相過濾。然后減壓蒸發(fā)。殘余物在硅膠上層析，給出標(biāo)題產(chǎn)物。
在制備例110至134中，工藝如制備例(Example)109，從適當(dāng)?shù)牡孜镩_始。制備例110:N-[2-(7-氨基-1-萘基)乙基]-2-溴乙酰胺起始化合物制備例94制備例111:N-[2-(7-氨基-8-己基-1-萘基)乙基]-2-苯基乙酰胺起始化合物制備例95制備例112:N-環(huán)己基-4-(7-氨基-1-萘基)丁酰胺起始化合物制備例96制備例113:N-[3-(7-氨基-1-萘基)丙基]乙酰胺起始化合物制備例97制備例114:N-[2-(2-氨基-1-萘基)-1-甲基乙基]丙酰胺起始化合物制備例98制備例115:N-[2-(7-氨基-3-苯甲?；?1-萘基)乙基]-N’-丙基脲起始化合物制備例78制備例116:N-[2-(7-氨基-1-萘基)乙基]-3-丁烯酰胺起始化合物制備例93制備例117:N-[2-(7-氨基-1-萘基)乙基]乙酰胺起始化合物制備例92制備例118:N-{2-[7-氨基-3-(環(huán)丙基甲基)-1-萘基]乙基}乙酰胺起始化合物制備例99制備例119:N-甲基-3-(5-氨基苯并[b]呋喃-3-基)丁酰胺起始化合物制備例100制備例120:N-[2-(5-氨基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-基)乙基]乙酰胺起始化合物制備例101制備例121｀:N-[2-(5-氨基-1H-3-吲哚基)乙基]苯甲酰胺起始化合物制備例102制備例122:N-[2-(5-氨基-2-(4-氟芐基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙基]乙酰胺起始化合物制備例81制備例123:N-[2-(2-芐基-5-芐基苯并[b]呋喃-3-基)乙基]-1-環(huán)丙烷甲酰胺起始化合物制備例103制備例124:N-[(6-氨基-3,4-二氫-2H-3-色烯基)甲基]乙酰胺起始化合物制備例82制備例125:N-[(6-氨基-2-苯基-2H-3-色烯基)甲基]丁酰胺起始化合物制備例104制備例126:N-[2-(6-氨基-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環(huán)己烯-5-基)乙基]乙酰胺起始化合物制備例87制備例127:N-[(9-氨基-2,3-二氫-1H-苯并[f]色烯-2-基)甲基]-2-環(huán)丙基乙酰胺起始化合物制備例88制備例128:N-(4-氨基-2,3-二氫-1H-2-phenalenyl)-N’-環(huán)丙基硫脲起始化合物制備例89制備例129:N-[2-(7-氨基-3-苯基-1-萘基)乙基]乙酰胺起始化合物制備例106制備例130:N-環(huán)丁基-6-氨基-4,5-二氫-3H-苯并[cd]異苯并呋喃-4-甲酰胺起始化合物制備例90制備例131:N-{2-[7-氨基-3-萘基-1-萘基]乙基}庚酰胺起始化合物制備例91制備例132:N-[2-(5-氨基苯并[b]呋喃-3-基)乙基]乙酰胺起始化合物制備例108制備例133:N-[2-(7-氨基-1,2,3,4-四氫-1-萘基)乙基]乙酰胺起始化合物制備例107制備例134:N-[2-(6-氨基-2,3-二氫-1H-1-茚基)乙基]乙酰胺起始化合物制備例105如制備例1的工藝，從適當(dāng)?shù)牡孜镩_始，得到制備例135至145的化合物。制備例135:N-[2-(7-羥基-1-萘基)乙基]-2-呋喃甲酰胺制備例136:N-[2-(7-羥基-1-萘基)乙基]苯甲酰胺制備例137:N-[2-(7-羥基-1-萘基)乙基]環(huán)丙烷甲酰胺制備例138:N-[2-(5-羥基-1-苯并呋喃-3-基)乙基]苯甲酰胺制備例139:N-[2-(5-羥基-1-苯并呋喃-3-基)乙基]-2-呋喃甲酰胺制備例140:N-[2-(5-羥基-1-苯并呋喃-3-基)乙基]環(huán)丙烷甲酰胺制備例141:N-[2-(5-羥基-1-苯并噻吩-3-基)乙基]環(huán)丙烷甲酰胺制備例142:N-[2-(5-羥基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙基]乙酰胺制備例143:N-[2-(5-羥基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙基]環(huán)丙烷甲酰胺制備例144:N-[2-(5-羥基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙基]苯甲酰胺制備例145:N-[2-(5-羥基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙基]-2-呋喃甲酰胺制備例146N-[2-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙基]乙酰胺工藝如制備例40，從制備例142所得的化合物開始制備例147:N-[2-(5-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙基]乙酰胺工藝如制備例73，從制備例146所得的化合物開始制備例148:N-[2-(5-氨基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙基]乙酰胺工藝如制備例109，從制備例147所得的化合物開始制備例149:N-[2-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙基]-2-呋喃甲酰胺工藝如制備例40，從制備例145所得的化合物開始制備例150:N-[2-(5-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙基]-2-呋喃甲酰胺工藝如制備例73，從制備例149所得的化合物開始制備例151:N-[2-(5-氨基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙基]-2-呋喃甲酰胺工藝如制備例109，從制備例150所得的化合物開始制備例152:N-[2-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙基]苯甲酰胺工藝如制備例40，從制備例144所得的化合物開始制備例153:N-[2-(5-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙基]苯甲酰胺工藝如制備例73，從制備例152所得的化合物開始制備例154:N-[2-(5-氨基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙基]苯甲酰胺工藝如制備例109，從制備例153所得的化合物開始制備例155:N-[2-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙基]環(huán)丙烷甲酰胺工藝如制備例40，從制備例143所得的化合物開始制備例156:N-[2-(5-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙基]環(huán)丙烷甲酰胺工藝如制備例73，從制備例155所得的化合物開始制備例157:N-[2-(5-氨基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙基]環(huán)丙烷甲酰胺工藝如制備例109，從制備例156所得的化合物開始制備例158:N-[2-(5-羥基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)乙基]環(huán)丙烷甲酰胺工藝如制備例1制備例159:N-[2-(5-溴-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)乙基]環(huán)丙烷甲酰胺工藝如制備例40，從制備例158所得的化合物開始制備例160:N-[2-(5-碘-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)乙基]環(huán)丙烷甲酰胺工藝如制備例73，從制備例155所得的化合物開始制備例161:N-[2-(5-氨基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)乙基]環(huán)丙烷甲酰胺工藝如制備例109，從制備例160所得的化合物開始制備例162:N-[2-(5-羥基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)乙基]乙酰胺工藝如制備例1制備例163:N-[2-(5-溴-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)乙基]乙酰胺工藝如制備例40，從制備例162所得的化合物開始制備例164:N-[2-(5-碘-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)乙基]乙酰胺工藝如制備例73，從制備例163所得的化合物開始制備例165:N-[2-(5-氨基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)乙基]乙酰胺工藝如制備例109，從制備例164所得的化合物開始制備例166:N-[2-(5-溴-1-苯并呋喃-3-基)乙基]環(huán)丙烷甲酰胺工藝如制備例40，從制備例140所得的化合物開始制備例167:N-[2-(5-碘-1-苯并呋喃-3-基)乙基]環(huán)丙烷甲酰胺工藝如制備例73，從制備例166所得的化合物開始制備例168:N-[2-(5-氨基-1-苯并呋喃-3-基)乙基]環(huán)丙烷甲酰胺工藝如制備例109，從制備例167所得的化合物開始制備例169:N-[2-(5-羥基-1-苯并噻吩-3-基)乙基]苯甲酰胺工藝如制備例1制備例170:N-[2-(5-溴-1-苯并噻吩-3-基)乙基]苯甲酰胺工藝如制備例40，從制備例169所得的化合物開始制備例171:N-[2-(5-碘-1-苯并噻吩-3-基)乙基]苯甲酰胺工藝如制備例73，從制備例170所得的化合物開始制備例172:N-[2-(5-氨基-1-苯并噻吩-3-基)乙基]苯甲酰胺工藝如制備例109，從制備例171所得的化合物開始制備例173:N-[2-(7-溴-1-萘基)乙基]-2-呋喃甲酰胺工藝如制備例40，從制備例135所得的化合物開始制備例174:N-[2-(7-碘-1-萘基)乙基]-2-呋喃甲酰胺工藝如制備例73，從制備例173所得的化合物開始制備例175:N-[2-(5-溴-1-苯并呋喃-3-基)乙基]苯甲酰胺工藝如制備例40，從制備例138所得的化合物開始制備例176:N-[2-(5-碘-1-苯并呋喃-3-基)乙基]苯甲酰胺工藝如制備例73，從制備例176所得的化合物開始實(shí)施例1:N-{8-[2-([2-苯基乙?；鵠氨基)乙基]-2-萘基}丁酰胺將溶于乙醚(5ml)的丁酰氯(11mmol)溶液滴加到制備例109所得的產(chǎn)物(10mmol)在乙醚(10ml)和三乙胺(2ml)中的溶液中。溶液在室溫下攪拌直至胺消失(TLC監(jiān)測)。反應(yīng)完后，有機(jī)相用水洗，干燥，減壓濃縮，并在硅膠上層析，給出標(biāo)題產(chǎn)物。實(shí)施例2:N-{2-[7-{[(環(huán)己基氨基)羰基]氨基}-1-萘基]乙基}-2-苯基乙酰胺將異氰酸環(huán)己基酯的二氯甲烷(5ml)溶液加入制備例109所得的產(chǎn)物(10mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中。在室溫下攪拌直至胺消失(TLC監(jiān)測)；然后將反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)并濃縮，并在硅膠上層析，給出標(biāo)題產(chǎn)物。實(shí)施例3:N-{2-[7-([苯胺基硫代甲?；?Anilinoearbothioyl)]氨基)-1-萘基]乙基}-2-苯基乙酰胺工藝如實(shí)施例2，但異氰酸環(huán)己基酯被異硫氰酸苯基酯代替，得到標(biāo)題產(chǎn)物。在實(shí)施例4至16中，工藝如實(shí)施例1，從適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)物開始。實(shí)施例4:N-(8-{2-[(2-溴乙?；?氨基]乙基}-2-萘基)-1-環(huán)己烷甲酰胺起始化合物制備例110實(shí)施例5:N-{1-己基-8-[2-([2-苯基乙?；鵠氨基)乙基]-2-萘基}苯甲酰胺起始化合物制備例111實(shí)施例6:N-{6-苯甲?；?8-[2-{[(丙基氨基)羰基]氨基}乙基]-2-萘基}-2,2-二甲基丙酰胺起始化合物制備例115實(shí)施例7:N-{3-[4-(甲基氨基)-4-氧代丁基]苯并[b]呋喃-5-基}-3-丁炔酰胺(butynancide)起始化合物制備例119實(shí)施例8:N-{3-[2-(乙?；被?乙基]-2-[4-氟芐基]-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-3-苯基-2-丙烯酰胺起始化合物制備例122實(shí)施例9:N-{3-[(乙酰基氨基)甲基]-3,4-二氫-2H-6-色烯基}-2-苯基丙酰胺起始化合物制備例124實(shí)施例10:N-{5-[2-(乙?；被?乙基]-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基}己酰胺起始化合物制備例126實(shí)施例11:N-{2-[([2-環(huán)丙基乙酰基]氨基)甲基]-2,3-二氫-1H-苯并[f]色烯-9-基}-4-(三氟甲基)苯甲酰胺起始化合物制備例127實(shí)施例12:N-{2-[([環(huán)丙基氨基]硫代甲?；?氨基]-2,3-二氫-1H-4-phenalenyl}-4-乙氧基苯甲酰胺起始化合物制備例128實(shí)施例13:N-{8-[2-(乙酰基氨基)乙基]-6-苯基-2-萘基}-1-環(huán)戊烷甲酰胺起始化合物制備例129實(shí)施例14:N-環(huán)丁基-6-([2-環(huán)丙基乙?；?氨基]-4,5-二氫-3H-苯并[cd]-異苯并呋喃-4-甲酰胺起始化合物制備例130實(shí)施例15:N-{8-[2-(庚酰氨基)乙基]-2,6-二萘基}-2-丁烯酰胺起始化合物制備例131實(shí)施例16:N-{2-[6-(乙酰基氨基)-2,3-二氫-1H-1-茚基]乙基}乙酰胺起始化合物134通過如實(shí)施例2的工藝，從適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)物開始，得到實(shí)施例17至23的化合物。實(shí)施例17:N-環(huán)己基-4-{7-[(苯胺基羰基)氨基]-1-萘基}丁酰胺起始化合物制備例112實(shí)施例18:N-{1-甲基-2-[2-{[([嗎啉代甲基]氨基)羰基]氨基}-1-萘基]乙基}丙酰胺起始化合物制備例114實(shí)施例19:N-{2-[7-{[(芐基氨基)羰基]氨基}-3-(環(huán)丙基甲基)-1-萘基]乙基}乙酰胺起始化合物制備例118實(shí)施例20:N-{2-[5-{[(烯丙基氨基)羰基]氨基}噻吩并[3,2-b]吡啶-3-基]乙基}乙酰胺起始化合物制備例120實(shí)施例21:N-{2-[2-芐基-5-{[(1-乙炔基氨基)羰基]氨基}苯并[b]呋喃-3-基]乙基}-1-環(huán)丙烷甲酰胺起始化合物制備例123實(shí)施例22:N-{[6-{[([3-甲基-2-丁烯基]氨基)羰基]氨基}-2-苯基-2H-3-色烯基]甲基}丁酰胺起始化合物制備例125實(shí)施例23:N-[2-(7-{[(環(huán)己基氨基)羰基]氨基}-3-苯基-1-萘基)乙基]乙酰胺起始化合物制備例129在實(shí)施例24至29中，工藝如實(shí)施例3，從適當(dāng)?shù)牡孜镩_始。實(shí)施例24:N-{2-[7-{[(異丁基氨基)硫代甲酰(carbothioyl)基]氨基}-1-萘基]乙基}-2-溴乙酰胺起始化合物制備例110實(shí)施例25:N-{3-[7-{[([4-甲基芐基]氨基)硫代甲?；鵠氨基}-1-萘基]丙基}乙酰胺起始化合物制備例113實(shí)施例26:N-甲基-4-{5-[([1-乙炔基氨基]硫代甲酰基)氨基]苯并[b]呋喃-3-基}丁酰胺起始化合物制備例119實(shí)施例27:N-{2-[5-{[(丁基氨基)硫代甲?；鵠氨基}-1H-吲哚基]乙基}苯甲酰胺起始化合物制備例121實(shí)施例28:N-{[9-([苯胺基硫代甲酰基]氨基)-2,3-二氫-1H-苯并[f]色烯-2-基]甲基}-2-環(huán)丙基乙酰胺起始化合物制備例127實(shí)施例29:N-環(huán)丁基-6-{[([2,3-二甲基-2-丁烯基]氨基)硫代甲?；鵠氨基}-4,5-二氫-3H-苯并[cd]異苯并呋喃-4-甲酰胺起始化合物制備例130實(shí)施例30:N-乙基-8-{2-[(2-苯基乙酰基)氨基]乙基}-2-萘甲酰胺如制備例109的工藝，但不是將酰氯轉(zhuǎn)化為胺，而是根據(jù)下述工藝用胺處理，給出標(biāo)題的酰胺。
將制備例109步驟D所得的產(chǎn)物(3.5mmol)的乙醚(10mmol)溶液滴加到乙胺(4mmol)的乙醚(10ml)和三乙胺(2ml)溶液中，用冰浴保持溫度在0至5℃之間。在室溫下攪拌直至酰氯消失，然后將反應(yīng)化合物倒入冰(10g)和濃鹽酸(0.1ml)的混合物中。有機(jī)相用水洗滌，硫酸鎂干燥，減壓濃縮，并在硅膠上層析，給出標(biāo)題產(chǎn)物。
在實(shí)施例31至50中，工藝如實(shí)施例30，但乙胺和制備例109步驟D的產(chǎn)物被適當(dāng)?shù)牡孜锎妗?shí)施例31:N,N-二乙基-8-{2-[2-[(環(huán)丙基甲基)氨基]-2-氧代乙基}-2-萘甲酰胺起始化合物制備例74實(shí)施例32:N-苯基-8-(2-{甲基[(丙基氨基)羰基]氨基}乙基}-2-萘甲酰胺起始化合物制備例75實(shí)施例33:N-(1-乙炔基)-8-{2-[(環(huán)己基羰基)氨基]乙基}-2-萘甲酰胺起始化合物制備例76實(shí)施例34:N-芐基-1-{2-[(2,2,2-三氟乙?；?氨基]乙基}-2-萘甲酰胺起始化合物制備例77實(shí)施例35:N-{2-[3-苯甲酰基-7-(嗎啉代羰基)-1-萘基]乙基}-N’-丙基脲起始化合物制備例78實(shí)施例36:N,N-二苯基-3-[3-(乙?；被?丙基]苯并[b]呋喃-5-甲酰胺起始化合物制備例79實(shí)施例37:N-異丙基-N-(2-丙炔基)-3-[(乙酰基氨基)甲基]-2-芐基苯并[b]噻吩-5-甲酰胺起始化合物制備例80實(shí)施例38:N,N-二乙基-3-[2-(乙?；被?乙基]-2-(4-氟芐基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺起始化合物制備例81實(shí)施例39:2-{[(4-{2-[(2-苯基乙?；?氨基]乙基}-3,4-二氫-2H-6-色烯基)羰基]氨基}乙酸乙酯起始化合物制備例83實(shí)施例40:N-環(huán)己基-N-(1-乙炔基)-4-[2-(乙?；被?乙基]-6-硫代色烯甲酰胺起始化合物制備例85實(shí)施例41:N-芐基-3-(2-{[(丙基氨基)羰基]氨基}乙基-1,4-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-甲酰胺起始化合物制備例86實(shí)施例42:N-(3-甲基-2-丁烯基)-2-{[(2-環(huán)丙基乙酰基)氨基]甲基}-2,3,6,10b-四氫-1H-苯并[f]色烯-8-甲酰胺起始化合物制備例88實(shí)施例43:N-[3-苯基-2-丙烯基]-2-{[(環(huán)丙基氨基)硫代甲?；鵠氨基}-2,3-二氫-1H-4-phenalene甲酰胺起始化合物制備例89實(shí)施例44:N-環(huán)丁基-N-三苯甲基-4,5-二氫-3H-苯并[cd]異苯并呋喃-4,6-二甲酰胺起始化合物制備例90實(shí)施例45:2-[({8-[2-庚?；被?乙基]-6-萘基-2-萘基}羰基)氨基]乙酸乙酯起始化合物制備例91實(shí)施例46:N-(1-乙炔基)-8-{2-[(2-溴乙酰基)氨基]乙基}-2-萘甲酰胺起始化合物制備例94實(shí)施例47:N-苯基-1-己基-8-{2-[(苯基乙?；?氨基]乙基}-2-萘甲酰胺起始化合物制備例95實(shí)施例48:2-({[8-[2-(乙酰基氨基)乙基]-6-(環(huán)丙基甲基)-2-萘基]羰基}氨基)乙酸乙酯起始化合物制備例99實(shí)施例49:N-(1-乙炔基)-2-芐基-3-{2-[(環(huán)丙基羰基)氨基]乙基}苯并[b]呋喃-5-甲酰胺起始化合物制備例103實(shí)施例50:N-(1-異丙基-2-丙炔基)-3-[(丁炔基氨基)甲基]-2-苯基-2H-6-色烯甲酰胺起始化合物制備例104實(shí)施例51:N-苯基-8-(2-{甲基[(丙基氨基)硫代甲?；鵠氨基}乙基)-2-萘硫代甲酰胺(naphthalenecarbothioamide)實(shí)施例32所得的產(chǎn)物用Lawesson’s試劑處理，給出標(biāo)題化合物。
在實(shí)施例52至57中，工藝如實(shí)施例51，采用適當(dāng)?shù)钠鹗嫉孜铩?shí)施例52:N-芐基-1-{2-[(2,2,2-三氟硫代乙?；?氨基]乙基}-2-萘硫代甲酰胺起始化合物實(shí)施例34實(shí)施例53:N,N-二苯基-3-[3-(硫代乙酰基氨基)丙基]苯并[b]呋喃-5-硫代甲酰胺起始化合物實(shí)施例36實(shí)施例54:N,N-二乙基-3-[2-(硫代乙?；被?乙基]-2-(4-氟芐基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-硫代甲酰胺起始化合物實(shí)施例38實(shí)施例55:N-環(huán)己基-N-(1-乙炔基)-4-[2-(硫代乙?；被?乙基]-6-硫代苯并二氫吡喃硫代甲酰胺起始化合物實(shí)施例40實(shí)施例56:N-(3-甲基-2-丁烯基)-2-{[(2-環(huán)丙基硫代乙?；?氨基]甲基}-2,3,6,10b-四氫-1H-苯并[f]色烯-8-硫代甲酰胺起始化合物實(shí)施例42實(shí)施例57:N-[3-苯基-2-丙烯基]-2-{[(環(huán)丙基氨基)硫代甲?；鵠氨基}-2,3-二氫-1H-4-phenalene硫代甲酰胺起始化合物實(shí)施例43在實(shí)施例58至61中，工藝如實(shí)施例1，但酰氯被相應(yīng)的鹵代羧酸酯代替。實(shí)施例58:N-{3-[2-(乙?；被?乙基]苯并[b]呋喃-5-基}氨基甲酸甲酯起始化合物制備例132熔點(diǎn)=138-140℃實(shí)施例59:N-(8-{2-[(2-溴乙酰基)氨基]乙基}-2-萘基)氨基甲酸乙酯起始化合物制備例110實(shí)施例60:N-{8-[2-(乙?；被?乙基]-6-苯基-2-萘基}氨基甲酸甲酯起始化合物制備例129實(shí)施例61:N-{8-[2-(乙?；被?乙基]-5,6,7,8-四氫-2-萘基}氨基甲酸己酯起始化合物制備例133實(shí)施例62:N-[2-(5-甲氧羰基苯并[b]呋喃-3-基)乙基]乙酰胺步驟A3-乙酰基-4-羥基苯甲酸將166mmol氯化鋁慢慢滴加到150ml硝基苯中。然后加入83mmol4-乙酰基苯甲酸，并在120℃加熱2小時(shí)。混合物用1.2升冰冷的水水解，水相用20ml濃鹽酸酸化。然后用乙酸乙酯萃取，并用5％碳酸鈉水溶液洗滌。水相用6N HCl酸化，所得的沉淀被干燥和重結(jié)晶。熔點(diǎn)=120-121℃步驟B:3-(2-溴乙?；?-4-羥基苯甲酸將步驟A所得的化合物(32.2mmol)溶于冰醋酸(40ml)，然后加入48.3mmol溴?；旌衔镌?0℃加熱2小時(shí)，然后用冰冷的水水解。濾出所得的沉淀，用水洗滌直至pH達(dá)到5-6，然后干燥并重結(jié)晶。熔點(diǎn)=174-175℃步驟C3-溴乙酰基-4-羥基苯甲酸甲酯將步驟B所得的化合物(27.4mmol)溶于150ml甲醇，在冷卻下滴加54.8mmol亞硫酰氯。然后將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，再回流2小時(shí)。蒸出甲醇和亞硫酰氯后，將油狀殘余物溶于乙酸乙酯，用水洗滌，然后硫酸鎂干燥。減壓蒸出溶劑，并將所得的固體重結(jié)晶。熔點(diǎn)=93-94℃步驟D:5-(甲氧羰基-3-苯并[b]呋喃-3-基)乙腈將步驟C所得的化合物(15mmol)溶于35ml丙酮。加入30mmol碳酸鉀，混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。濾出形成的沉淀，用丙酮洗滌，濾液在減壓下蒸發(fā)。所形成的苯并呋喃酮直接用于如下步驟將250ml圓底兩頸燒瓶放在冰/鹽上，并置于氮?dú)夥罩?，往其中加?2.5mmol氫化鈉。滴加22.5mmol氰基磷酸二乙酯，然后將混合物攪拌20分鐘。加入在140ml無水THF中的前面所得的苯并呋喃酮，混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。在冰堆上水解并用乙醚萃取后，有機(jī)相用硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)溶劑。標(biāo)題化合物通過在硅膠上層析純化(洗脫劑二氯甲烷)，然后重結(jié)晶。熔點(diǎn)=125-126℃步驟E:N-[2-(5-甲氧羰基苯并[b]呋喃-3-基)乙基]乙酰胺將步驟D所得的5-(甲氧羰基-3-苯并[b]呋喃-3-基)乙腈(6.46mmol)在高壓釜中溶于乙酸酐(30ml)，加入14.4mmol Raney鎳。在60巴的氫氣壓下于60℃攪拌過夜，濾出催化劑，并用甲醇洗滌。將濾液蒸發(fā)至干，所得的栗子色沉淀用乙酸乙酯作洗脫劑在硅膠上層析，然后重結(jié)晶。熔點(diǎn)=121-122℃元素微量分析CH N％計(jì)算64.365.785.36％實(shí)測64.145.815.28實(shí)施例63:3-[2-(2-呋喃甲酰氨基)乙基]-1-苯并呋喃-5-羧酸甲酯步驟A3-(2-氨基乙基)-1-苯并呋喃-5-羧酸甲酯鹽酸鹽將6.57mmol實(shí)施例62步驟D所得的化合物溶于150ml甲醇。將溶液加入高壓釜，并加入28.8mmol Raney鎳。將溶液用氨飽和，然后通入氫，直至達(dá)到60巴的壓力。溶液在60℃的溫度下攪拌4小時(shí)。冷卻后，濾出催化劑，然后蒸發(fā)甲醇。殘余物通過用二氯甲烷/甲醇(7∶3)混合物，然后用甲醇作洗脫劑，在硅膠柱上層析純化。將所得的胺溶于絕對乙醇。在冰浴上攪拌并通入氯化氫氣體。抽濾所得的鹽酸鹽，并在干燥器中干燥。熔點(diǎn)=210-211℃步驟B:3-[2-(2-呋喃甲?；被?乙基]-1-苯并呋喃-5-羧酸甲酯將1mmol步驟A所得的化合物加入30ml無水二氯甲烷中。用冰浴降低溫度，依次滴加1.5mmol三乙胺和1.5mmol 2-呋喃甲酰氯。將混合物攪拌20分鐘，然后將有機(jī)相用水洗，硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。殘余物通過硅膠柱層析純化，標(biāo)題產(chǎn)物被重結(jié)晶。熔點(diǎn)=116-118℃元素微量分析C H N％計(jì)算65.174.824.47％實(shí)測64.844.844.50實(shí)施例64:3-{2-[(環(huán)戊基羰基)氨基]乙基}-1-苯并呋喃-5-羧酸甲酯如實(shí)施例63的工藝。熔點(diǎn)=122-123℃實(shí)施例65:3-{2-[(環(huán)丙基羰基)氨基]乙基}-1-苯并呋喃-5-羧酸甲酯如實(shí)施例63的工藝。熔點(diǎn)=154-155℃實(shí)施例66:3-[2-(3-丁烯酰基氨基)乙基]-1-苯并呋喃-5-羧酸甲酯將乙烯基乙酸(1mmol)，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基-3-乙基)碳二亞胺鹽酸鹽(E.D.C)(1.1mmol)和羥基苯并三唑(HOBT)(1.1mmol)在燒瓶內(nèi)溶于冷卻至-20℃的二氯甲烷(30ml)中。30分鐘后，滴加溶于二氯甲烷(20ml)中的在實(shí)施例63步驟A中所得的化合物(1mmol)。反應(yīng)混合物在-20℃攪拌30分鐘，然后在室溫下過夜。蒸出二氯甲烷，殘余物通過硅膠柱層析純化。熔點(diǎn)=98-100℃實(shí)施例67:3-[2-(乙?；被?乙基]-1-苯并呋喃-5-甲酰胺將溶于20％氫氧化銨水溶液(50ml)，在實(shí)施例62所得的酯(0.1mmol)在60℃加熱5小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻，然后蒸發(fā)至干。所得的殘余物通過在硅膠柱上層析而純化。熔點(diǎn)=206-208℃元素微量分析C HN％計(jì)算63.405.7311.38％實(shí)測63.235.8911.17實(shí)施例68:3-{2-[(環(huán)丙基羰基)氨基]乙基}-1-苯并呋喃-5-甲酰胺使用與實(shí)施例67相同的工藝。熔點(diǎn)=209-210℃實(shí)施例69:3-[2-(2-呋喃甲?；被?乙基]-1-苯并呋喃-5-甲酰胺使用與實(shí)施例67相同的工藝。熔點(diǎn)=110-112℃元素微量分析C H N％計(jì)算64.42 4.739.39％實(shí)測64.23 4.989.97實(shí)施例70:3-{2-[(環(huán)丙基羰基)氨基]乙基}-N-甲基-1-苯并呋喃-5-甲酰胺往溶于熱甲醇(40ml)的實(shí)施例62所得的酯(1mmol)中加入40％甲胺水溶液(1.6mmol)，使混合物回流2小時(shí)。然后使反應(yīng)混合物冷卻，隨后蒸發(fā)甲醇。水相用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用硫酸鎂干燥并蒸出溶劑。殘余物通過硅膠柱層析純化。熔點(diǎn)=188-1889℃元素微量分析C H N％計(jì)算67.116.349.78％實(shí)測67.006.349.77實(shí)施例71:3-[2-(乙?；被?乙基]-N-甲基-1-苯并呋喃-5-甲酰胺使用與實(shí)施例70相同的工藝。熔點(diǎn)=158-159℃元素微量分析C HN％計(jì)算64.596.2010.76％實(shí)測64.276.1310.44實(shí)施例72:3-{2-[(環(huán)戊基羰基)氨基]乙基}-N-甲基-1-苯并呋喃-5-甲酰胺使用與實(shí)施例70相同的工藝。熔點(diǎn)=170-171℃實(shí)施例73:3-[2-(苯甲酰基氨基)乙基]-N-甲基-1-苯并呋喃-5-甲酰胺使用與實(shí)施例70相同的工藝。實(shí)施例74:N-{3-[2-(乙?；被?乙基]-1-苯并呋喃-5-基}-2,2,2-三氟乙酰胺步驟A:3-[2-(乙?；被?乙基]-1-苯并呋喃-5-羧酸往溶于甲醇(90ml)的實(shí)施例62所得的酯(2mmol)中加入30％氫氧化鈉水溶液，混合物被攪拌過夜。蒸出甲醇后，在冰浴的幫助下，反應(yīng)混合物的溫度被降低，反應(yīng)混合物用鹽酸溶液(6N)酸化。水相用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用硫酸鎂干燥，然后蒸發(fā)至干。使所得的殘余物重結(jié)晶。熔點(diǎn)=210-211℃步驟B:3-[2-(乙酰基氨基)乙基]-1-苯并呋喃-5-羰基疊氮化物使在步驟A所得的酸(1mmol)溶于丙酮。反應(yīng)混合物的溫度用冰浴降低，加入三乙胺(1.5mmol)，然后加入氯甲酸乙酯。攪拌15分鐘后，加入預(yù)先溶于水(每400mg疊氮化鈉1ml水)的疊氮化鈉(1.5mmol)，再攪拌10分鐘?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿?，有機(jī)相然后用水洗，硫酸鎂干燥并蒸發(fā)至干。所得的疊氮化物不經(jīng)進(jìn)一步純化用于下步。步驟C:N-{3-[2-(乙酰基氨基)乙基]-1-苯并呋喃-5-基}-2,2,2-三氟乙酰胺往溶于二氯甲烷的步驟B所得的疊氮化物(460mg,1.68mmol)中加入三氟乙酸(1.82ml,2.35mmol)，并攪拌過夜。反應(yīng)混合物用水洗，然后用10％碳酸氫鈉水溶液洗滌。有機(jī)相用硫酸鎂干燥，然后蒸發(fā)。所得的殘余物通過硅膠柱層析純化，用乙酸乙酯作洗脫劑。熔點(diǎn)=152-154℃實(shí)施例75:3-{2-[(環(huán)丙基羰基)氨基]乙基}-1-苯并呋喃-5-基-氨基甲酸甲酯使實(shí)施例74步驟B所得的疊氮化物(1mmol)在80℃加熱過夜，并加入5ml甲醇和5ml甲苯。蒸出溶劑，所得的殘余物通過硅膠柱層析純化。熔點(diǎn)=153-155℃元素微量分析C HN％計(jì)算63.566.009.27％實(shí)測63.276.029.14實(shí)施例76:3-[2-(乙?；被?乙基]-1-苯并呋喃-5-基-氨基甲酸叔丁酯使用實(shí)施74和75的方法。熔點(diǎn)=146-148℃元素微量分析C HN％計(jì)算64.126.97 8.79％實(shí)測64.036.58 8.67實(shí)施例77:3-[2-(乙?；被?乙基]-1苯并呋喃-5-基-(甲基)氨基甲酸叔丁基酯冷卻下，往溶于二甲基甲酰胺中的1.98mmol實(shí)施例76所得的氨基甲酸酯中加入2.18mmol氫化鈉，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將2.37mmol碘代甲烷加入混合物中，并在室溫下攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)混合物水解，用乙酸乙酯萃取，然后將有機(jī)相用水洗，硫酸鎂干燥。使殘余物重結(jié)晶。實(shí)施例78:3-[2-(苯甲?；被?乙基]-1-苯并呋喃-5-基氨基甲酸甲酯如實(shí)施例74和75的工藝。實(shí)施例79:3-[2-(異丁?；被?乙基]-1-苯并呋喃-5-基氨基甲酸甲酯如實(shí)施例74和75的工藝。實(shí)施例80:N-{2-[7-(氨基磺酰基)-1-萘基]乙基}乙酰胺步驟A:N-{2-[7-(芐硫基)-1-萘基]乙基}乙酰胺將4.4mmol制備例1所得的化合物溶于20ml無水二氯甲烷，并在氮?dú)饬髦蟹胖?。用注射器滴?.5mmol芐硫醇，然后加入8.8mmol三氟甲磺酸，然后將混合物回流24小時(shí)。冷卻后，用10％碳酸鈉溶液水解。有機(jī)相用10％氫氧化鈉溶液洗滌，然后用水洗滌，直至洗出的水呈中性，然后干燥并蒸發(fā)。使殘余物溶于石油醚，并用甲苯/環(huán)己烷混合物重結(jié)晶。熔點(diǎn)=80-83℃步驟B:8-[2-(乙?；被?乙基]-2-萘磺酰氯將3mmol在步驟A所得的化合物在研缽內(nèi)用研杵與13.1mmol碘代苯和107g硅膠/HCl一起磨碎。加入二氯甲烷，濾出硅膠，并用二氯甲烷洗滌幾次。所得的濾液被蒸發(fā)，殘余物用石油醚處理，然后過濾。步驟C:N-{2-[7-(氨基磺?；?-1-萘基]乙基}乙酰胺將0.8mmol在步驟B所得的化合物溶于10ml二氯甲烷，然后加入1.2mmol三乙胺。混合物用冰浴冷卻，滴加1.2mmol氫氧化銨溶液。攪拌2小時(shí)后，將混合物蒸發(fā)，使所得的殘余物重結(jié)晶。熔點(diǎn)=194-196℃實(shí)施例81:N-(2-{7-[(甲基氨基)磺?；鵠-1-萘基}乙基)乙酰胺如實(shí)施例80的工藝但步驟C的氫氧化銨被甲胺代替。熔點(diǎn)=155-156℃如實(shí)施例80的過程，但在步驟A，制備例1的化合物被適當(dāng)?shù)牡孜锎?，而且，在步驟C，氫氧化銨被適當(dāng)?shù)陌反?，得到?shí)施例82至84的化合物實(shí)施例82:N-(2-{7-[(甲基氨基)磺?；鵠-1-萘基}乙基)-2-呋喃甲酰胺起始化合物制備例135實(shí)施例83:N-(2-{7-[(乙基氨基)磺?；鵠-1-萘基}乙基)苯甲酰胺起始化合物制備例136實(shí)施例84:N-(2-{7-[(甲基氨基)磺酰基]-1-萘基}乙基)環(huán)丙烷甲酰胺起始化合物制備例137實(shí)施例85:N-(3-{5-[(甲基氨基)磺?；鵠-1-苯并呋喃-3-基}丙基)乙酰胺起始化合物制備例16實(shí)施例86:N-(2-{5-[(丙基氨基)磺酰基]-1-苯并呋喃-3-基}乙基)乙酰胺起始化合物制備例18實(shí)施例87:N-(2-{5-[(環(huán)丙基氨基)磺?；鵠-1-苯并呋喃-3-基}乙基)苯甲酰胺起始化合物制備例138實(shí)施例88:N-(2-{5-[(甲基氨基)磺酰基]-1-苯并呋喃-3-基}乙基)-2-呋喃甲酰胺起始化合物制備例139實(shí)施例89:N-(2-{5-[(己基氨基)磺?；鵠-1-苯并呋喃-3-基}乙基)環(huán)丙烷甲酰胺起始化合物制備例140實(shí)施例90:N-(2-{5-[(甲基氨基)磺?；鵠-1-苯并呋喃-3-基}乙基)環(huán)丙烷甲酰胺起始化合物制備例140實(shí)施例91:N-(2-{2-芐基-5-[(甲基氨基)磺?；鵠-1-苯并噻吩-3-基}乙基)乙酰胺起始化合物制備例19實(shí)施例92:N-(2-{5-[(異丙基氨基)磺酰基]-1-苯并噻吩-3-基}乙基)環(huán)丙烷甲酰胺起始化合物制備例141實(shí)施例93:N-(2-{5-[(甲基氨基)磺?；鵠-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}乙基)乙酰胺起始化合物制備例142實(shí)施例94:N-(2-{5-[(甲基氨基)磺?；鵠-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}乙基)環(huán)丙烷甲酰胺起始化合物制備例143實(shí)施例95:N-(2-{5-[(甲基氨基)磺?；鵠-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}乙基)苯甲酰胺起始化合物制備例144實(shí)施例96:N-(2-{5-[(甲基氨基)磺酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}乙基)-2-呋喃甲酰胺起始化合物制備例145根據(jù)如實(shí)施例1的工藝，但用相應(yīng)的鹵代羧酸酯代替酰氯，得到實(shí)施例97至105的化合物。實(shí)施例97:5-[(乙?；被?甲基]-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基氨基甲酸甲酯起始化合物制備例126實(shí)施例98:3-[(乙酰基氨基)甲基]-3,4-二氫-2H-色烯-6-基氨基甲酸甲酯起始化合物制備例124實(shí)施例99:3-[2-(乙?；被?乙基]-2,3-二氫-1H-茚-5-基氨基甲酸乙酯起始化合物制備例134實(shí)施例100:3-[2-(乙?；被?乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氨基甲酸甲酯起始化合物制備例148實(shí)施例101:3-[2-(呋喃甲酰基氨基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氨基甲酸甲酯起始化合物制備例151實(shí)施例102:3-[2-(苯甲?；被?乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氨基甲酸甲酯起始化合物制備例154實(shí)施例103:3-{2-[(環(huán)丙基羰基)氨基]乙基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氨基甲酸甲酯起始化合物制備例157實(shí)施例104:3-{2-[(環(huán)丙基羰基)氨基]乙基}-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基氨基甲酸甲酯起始化合物制備例161實(shí)施例105:3-[2-(乙酰基氨基)乙基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基氨基甲酸乙酯起始化合物制備例165如實(shí)施例1的工藝，從適當(dāng)?shù)牡孜镩_始，得到實(shí)施例106至108的化合物。實(shí)施例106:N-{8-[2-(乙?；被?乙基]-2-萘基}乙酰胺起始化合物制備例117實(shí)施例107:N-{2-[5-(乙酰基氨基)-1-苯并呋喃-3-基]乙基}環(huán)丙烷甲酰胺起始化合物制備例168實(shí)施例108:N-{2-[5-(乙?；被?-1-苯并噻吩-3-基]乙基}苯甲酰胺起始化合物制備例172如制備例109的工藝，使適當(dāng)?shù)陌放c中間體酰氯縮合，得到實(shí)施例109至112的化合物。實(shí)施例109:3-[2-(乙?；被?乙基]-N-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺起始化合物制備例147實(shí)施例110:N-(2-{7-[(甲基氨基)羰基]-1-萘基}乙基)-2-呋喃甲酰胺起始化合物制備例174實(shí)施例111:3-{2-[(環(huán)丙基羰基)氨基]乙基}-N-乙基-1-苯并呋喃-5-甲酰胺起始化合物制備例167實(shí)施例112:3-[2-(苯甲酰基氨基)乙基]-N-乙基-1-苯并呋喃-5-甲酰胺起始化合物制備例176實(shí)施例113:N-{8-[2-(乙?；被?乙基]-5,6,7,8-四氫-2-萘基}乙酰胺步驟A:7-硝基-3,4-二氫-1(2H)-萘酮將7mmol1-氧代-1,2,3,4-四氫萘和5ml濃硫酸在冰箱內(nèi)冷卻30分鐘。反應(yīng)混合物然后被放在冷卻板上-15℃的酒精浴上。制備硫硝酸混合物(1.1ml硫酸和0.73ml硝酸)，并且在滴加前使其達(dá)到反應(yīng)溫度，避免混合物的發(fā)熱。攪拌15分鐘，然后在冰堆上水解。所得的淺黃色沉淀用水洗，直至洗出的水呈中性，然后在干燥器中干燥，并硅膠柱層析。熔點(diǎn)=103.7-104.3℃步驟B:2-[7-硝基-3,4-二氫-1(2H)-亞萘基]乙腈在氮?dú)饬髦惺褂?0ml兩頸燒瓶，并放在-15℃的酒精浴上，在磁力攪拌下，將0.32g氫化鈉分批加入40ml THF中，然后滴加在10ml THF中的1.4g氰甲基磷酸二乙酯。攪拌半小時(shí)后，當(dāng)混合物高度均勻時(shí)，將燒瓶浸入-78℃的介質(zhì)(低溫恒溫器)，滴加溶于20ml THF中的1g步驟A所得的化合物。在氮?dú)饬髦袛嚢?小時(shí)。然后使反應(yīng)混合物的溫度達(dá)到室溫，在冰上水解并沉淀。抽濾后，水洗至洗出的水呈中性pH，用3倍體積的乙醚萃取。有機(jī)相用3倍體積的水洗滌，然后干燥。所得的灰色固體用碳脫色。熔點(diǎn)=98.1-98.5℃步驟C:N-{8-[2-(乙?；被?乙基]-5,6,7,8-四氫-2-萘基}乙酰胺將9mmol步驟B所得的化合物溶于乙酸酐(100ml)，然后加入一小刮勺乙酸鈉。將混合物裝入高壓釜，加入Raney鎳，攪拌下于40巴的壓力下，50-60℃熱壓6小時(shí)。將混合物過濾，并用95℃的酒精清洗；然后蒸出溶劑。用100ml蒸餾水水解，用3倍體積的二氯甲烷萃取。有機(jī)相用2倍體積的水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)。用乙醚/二氯甲烷混合物清洗，在乙醚中研制。使所得的淺米色固體重結(jié)晶。熔點(diǎn)=127.7-128.7℃元素微量分析CHN％計(jì)算70.048.0810.21％實(shí)測69.748.1410.43實(shí)施例118:8-[2-(乙?；被?乙基]-2-萘基氨基甲酸甲酯如實(shí)施例97的工藝。起始化合物制備例117實(shí)施例115:N-[2-(1,3-二氧代-1,2,3,4-四氫苯并[f]喹啉-10-基)乙基]-2-苯基乙酰胺將制備例109所得的產(chǎn)物(10mmol)的乙醚(160ml)溶液用滴管非常慢地加入丙二酰二氯(40mmol)在乙醚(40ml)和三乙胺(2ml)的溶液中。反應(yīng)完后，將反應(yīng)混合物減壓濃縮。殘余物用真空泵干燥并溶于乙醚。有機(jī)相用水洗，硫酸鎂干燥，減壓濃縮，然后用真空泵干燥。然后將殘余物溶于100ml 1,1,2,2-四氯乙烷。然后在氮?dú)庵袑⑺玫娜芤旱渭拥铰然X(30mmol)在50ml相同溶劑中的溶液?；旌衔镌?0℃加熱直至反應(yīng)停止；然后將反應(yīng)混合物倒入冰(20g)和濃鹽酸(1ml)的混合物中，并攪拌1小時(shí)。水相用氯仿萃取兩次，然后將合并的有機(jī)相用硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物硅膠層析給出標(biāo)題產(chǎn)物。
在實(shí)施例116至120中，工藝如實(shí)施例115，從適當(dāng)?shù)牡孜镩_始。實(shí)施例116:N-環(huán)己基-4-(1,3-二氧代-1,2,3,4-四氫苯并[f]喹啉-10-基)丁酰胺起始化合物制備例112實(shí)施例117N-[2-(7-苯甲酰基-1,2-二氧代-2,3-二氫-1H-苯并[e]吲哚-9-基)乙基]-N’-丙基脲起始化合物制備例115實(shí)施例118:N-甲基-4-(7,9-二氧代-6,7,8,9-四氫呋喃并(tetrahydrofuro)[3,2-f]喹啉-1-基)丁酰胺起始化合物制備例119實(shí)施例119:N-{2-[2-(4-氟芐基)-3-甲基-7,8-二氧代-3,6,7,8-四氫-二吡咯并[2,3-b:3,2-d]吡啶-1-基]乙基}乙酰胺起始化合物制備例122實(shí)施例120:N-[(8,10-二氧代-2,3,7,8,9,10-六氫-1H-吡喃并[3,2-f]喹啉-2-基)甲基]乙酰胺起始化合物制備例124實(shí)施例121:N-[2-(3-氧代-1,2,3,4-四氫苯并[f]喹啉-10基)乙基]-2-苯基乙酰胺將實(shí)施例115所得的產(chǎn)物(3mmol)溶于乙酸(70ml)。用氫氣清洗幾次后，加入10％Pd/C(600mg)，混合物在氫氣氛中放置。室溫下攪拌直至反應(yīng)完成(TLC監(jiān)測)，用硅藻土濾出鈀。將乙酸蒸發(fā)至干，殘余物硅膠層析給出標(biāo)題產(chǎn)物。
在實(shí)施例122至126中，工藝如實(shí)施例121，從所得的底物開始。實(shí)施例122:N-環(huán)己基-4-(3-氧代-1,2,3,4-四氫苯并[f]喹啉-10基)丁酰胺起始化合物實(shí)施例116實(shí)施例123:N-[2-(7-苯甲?；?2-氧代-2,3-二氫-1H-苯并[e]吲哚-9-基)乙基]-N’-丙基脲起始化合物實(shí)施例117實(shí)施例124:N-甲基-4-(9-氧代-6,7,8,9-四氫呋喃并[3,2-f]喹啉-1-基)丁酰胺起始化合物實(shí)施例118實(shí)施例125:N-{2-[2-(4-氟芐基)-3-甲基-8-氧代-3,6,7,8-四氫吡咯并[2,3-b:3,2-d]吡啶-1-基]乙基}乙酰胺起始化合物實(shí)施例119實(shí)施例126:N-[(8-氧代-2,3,7,8,9,10-六氫-1H-吡喃并[3,2-f]喹啉-2-基)甲基]乙酰胺起始化合物實(shí)施例120實(shí)施例127:N-[2-(4-氧代-3,4-二氫苯并[f]異喹啉-10-基)乙基]-1-環(huán)己烷甲酰胺將實(shí)施例33的產(chǎn)物(10mmol)和三甘醇裝入兩頸燒瓶。在氮?dú)庵袛嚢柘?，?60-170℃加熱5小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入冰冷的水中，并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用水洗，氯化鈣干燥。過濾后，有機(jī)相被減壓濃縮。殘余物硅膠層析甘醇標(biāo)題產(chǎn)物。
在實(shí)施例128至132中，工藝如實(shí)施例127，從適當(dāng)?shù)牡孜镩_始。實(shí)施例128:N-[2-(2-芐基-7-異丙基-6-氧代-6,7-二氫噻吩并[3,2-f]異喹啉-1-基)乙基]乙酰胺起始化合物實(shí)施例37實(shí)施例129:N-[2-(3-環(huán)己基-4-氧代-3,8,9,10-四氫-4H-噻喃并[3,2-f]異喹啉-10-基)乙基]乙酰胺起始化合物實(shí)施例40實(shí)施例130:N-[2-(4-氧代-3,4-二氫苯并[f]異喹啉-10-基)乙基]-2-溴乙酰胺起始化合物實(shí)施例46實(shí)施例131:N-[2-(2-芐基-6-氧代-6,7-二氫呋喃并[3,2-f]異喹啉-1-基)乙基]-1-環(huán)丙烷甲酰胺起始化合物實(shí)施例49實(shí)施例132:N-[(9-異丙基-7-氧代-3-苯基-3,7,8,9-四氫色烯并[6,5-c]丫庚因-2-基)甲基]丁酰胺起始化合物實(shí)施例50實(shí)施例133:N-[2-(1,4-二氧代-1,3,4,8,9,10-六氫-2H-吡喃并[3,2-f]異喹啉-10-基)乙基]-2-苯基乙酰胺步驟A:2-{[(4-{2-[(2-苯基乙?；?氨基]乙基}-3,4-二氫-2H-色烯-6-基)羰基]氨基}乙酸將0.5N碳酸鉀水溶液(10ml)加熱溶于甲醇(10ml)的實(shí)施例39所得的產(chǎn)物中。當(dāng)反應(yīng)停止時(shí)，用1N鹽酸使溶液酸化至pH 6-7。反應(yīng)混合物用二氯甲烷萃取。有機(jī)相用水洗，硫酸鎂干燥并減壓濃縮。殘余物硅膠層析得到標(biāo)題產(chǎn)物。步驟B:2-{[(4-{2-[(2-苯基乙酰基)氨基]乙基}-3,4-二氫-2H-色烯-6-基)羰基]氨基}乙酰氯將步驟A所得的產(chǎn)物(3mmol)溶于亞硫酰氯，在氮?dú)饬髦杏?0℃攪拌1小時(shí)。減壓蒸發(fā)亞硫酰氯，殘余物用真空泵干燥給出標(biāo)題產(chǎn)物。步驟C:N-[2-(1,4-二氧代-1,3,4,8,9,10-六氫-2H-吡喃并[3,2-f]異喹啉-10-基)乙基]-2-苯基乙酰胺將步驟B所得的產(chǎn)物(3mmol)溶于1,1,2,2-四氯乙烷(30)ml，然后在氮?dú)庵袑⑺玫娜芤旱渭拥铰然X(10mmol)在相同溶劑(20ml)中的溶液?；旌衔镌?0℃加熱直至反應(yīng)停止。然后將溶液倒入冰(10g)和濃鹽酸(0.3ml)的混合物中，并攪拌1小時(shí)。水相用氯仿萃取兩次，然后將合并的有機(jī)相用硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物硅膠層析給出標(biāo)題產(chǎn)物。
在實(shí)施例134至135中，工藝如實(shí)施例133，從適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)物開始。實(shí)施例134:N-[2-(1,4-二氧代-8-萘基-1,2,3,4-四氫[f]異喹啉-10-基)乙基]庚酰胺起始化合物實(shí)施例45實(shí)施例135:N-{2-[8-(環(huán)丙基甲基)-1,4-二氧代-1,2,3,4-四氫苯并[f]異喹啉-10-基]乙基}乙酰胺起始化合物實(shí)施例48在實(shí)施例136至138中，工藝如實(shí)施例122，從適當(dāng)?shù)牡孜镩_始。實(shí)施例136:N-[2-(4-氧代-1,3,4,8,9,10-六氫-2H-吡喃并[3,2-f]異喹啉-10-基)乙基]-2-苯基乙酰胺起始化合物實(shí)施例133實(shí)施例137:N-[2-(4-氧代-8-萘基-1,2,3,4-四氫苯并[f]異喹啉-10-基)乙基]庚酰胺起始化合物實(shí)施例134實(shí)施例138:N-{2-[8-(環(huán)丙基甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氫苯并[f]異喹啉-10-基]乙基}乙酰胺起始化合物實(shí)施例135實(shí)施例139:N-[2-(4-硫代-3,4-二氫苯并[f]異喹啉-10-基)乙基]-1-環(huán)己烷硫代甲酰胺實(shí)施例127所得的產(chǎn)物用Lawesson’s試劑處理給出標(biāo)題化合物。如實(shí)施例139的工藝得到實(shí)施例140至142的化合物。實(shí)施例140:N-[2-(3-環(huán)己基-4-硫代-3,8,9,10-四氫-4-噻喃并[3,2-f]異喹啉-10-基)乙基]乙酰胺起始化合物實(shí)施例129實(shí)施例141:N-[2-(1,4-二硫代-1,3,4,8,9,10-六氫-2H-吡喃并[3,2-f]異喹啉-10-基)乙基]-2-苯基硫代乙酰胺起始化合物實(shí)施例133實(shí)施例142:N-{2-[8-(環(huán)丙基甲基)-4-硫代-1,2,3,4-四氫苯并[f]異喹啉-10-基]乙基}硫代乙酰胺起始化合物實(shí)施例138實(shí)施例143:N-環(huán)己基-4-(1-羥基-3-氧代-1,2,3,4-四氫苯并[f]喹啉-10-基)丁酰胺在-40℃，將溶于甲醇(10ml)的實(shí)施例116所得的產(chǎn)物(2mmol)溶液滴加到氫化鈉(2.2mmol)在甲醇(50ml)中的懸浮液中。攪拌至起始化合物完全消失(約3小時(shí))。反應(yīng)完后，將溶液倒入水(30ml)中。減壓將反應(yīng)混合物濃縮至約30ml的體積，然后用乙酸乙酯萃取。水相用水洗，硫酸鎂干燥并減壓濃縮。殘余物硅膠層析給出標(biāo)題產(chǎn)物。
在實(shí)施例144和145中，工藝如實(shí)施例143。實(shí)施例144N-[(10-羥基-8-氧代-2,3,7,8,9,10-六氫-1H-吡喃并[3,2-f]喹啉-2-基)甲基]乙酰胺起始化合物實(shí)施例120實(shí)施例145:N-[2-(1-羥基-4-甲基-1,2,3,4-四氫-苯并[f]喹啉-10-基)乙基]-2-苯基乙酰胺起始化合物實(shí)施例133實(shí)施例146:3-[2-(2-呋喃甲?；被?乙基]-1-苯并呋喃-5-基氨基甲酸甲酯如實(shí)施例74和75的工藝。實(shí)施例147:3-{2-[(環(huán)戊基羰基)氨基]乙基}-1-苯并呋喃-5-基氨基甲酸甲酯如實(shí)施例74和75的工藝。實(shí)施例148:3-[2-(苯甲?；被?乙基]-1-苯并呋喃-5-羧酸甲酯如實(shí)施例63的工藝。實(shí)施例149:3-[2-(異丁基氨基)乙基]-1-苯并呋喃-5-羧酸甲酯如實(shí)施例63的工藝。實(shí)施例150:3-[2-(苯甲?；被?乙基]-1-苯并呋喃-5-甲酰胺如實(shí)施例67的工藝。實(shí)施例151:8-[2-(3-丁烯?；被?乙基]-2-萘基氨基甲酸甲酯如實(shí)施例74和75的工藝。實(shí)施例152:N-{8-[2-(乙酰基氨基)乙基]-2-萘基}-4-氟苯甲酰胺如實(shí)施例1的工藝，從制備例117的化合物開始。實(shí)施例153:3-[2-(苯甲?；被?乙基]-1-苯并呋喃-5-羧酸乙酯如實(shí)施例62的工藝。
藥理研究實(shí)施例A急性毒性研究對各自包含8只小鼠(26±2克)的組口服給藥后，評價(jià)急性毒性。在第一天以固定的間隔觀察動物，在處理后兩周內(nèi)每天觀察。評價(jià)LD50(引起動物50％死亡的劑量)，證明了本發(fā)明化合物的低毒性。實(shí)施例B對羊結(jié)節(jié)部垂體細(xì)胞的褪黑素受體結(jié)合研究本發(fā)明化合物的褪黑素受體結(jié)合研究根據(jù)常規(guī)技術(shù)在羊結(jié)節(jié)垂體細(xì)胞上進(jìn)行。哺乳動物腺垂體結(jié)節(jié)的基本特征是褪黑素受體密度很高(Journal of Neuroendocrinology,1,pp.1-4,1989)。方案1)制備羊垂體結(jié)節(jié)細(xì)胞膜，并在飽和實(shí)驗(yàn)中用作靶組織以測定對2-[125I]-碘代褪黑素的結(jié)合能力和親和力。2)羊結(jié)節(jié)垂體細(xì)胞膜在競爭結(jié)合實(shí)驗(yàn)中用作靶組織，用各種試驗(yàn)化合物與褪黑素比較。
各實(shí)驗(yàn)重復(fù)3次，各化合物以不同的濃度范圍進(jìn)行試驗(yàn)。統(tǒng)計(jì)后，其結(jié)果能夠確定試驗(yàn)化合物的結(jié)合親和力。結(jié)果本發(fā)明化合物對褪黑素受體具有極強(qiáng)的親和力。實(shí)施例C:1．褪黑素mt1和MT2受體結(jié)合研究用2-[125I]-褪黑素作為參考放射配體進(jìn)行mt1和MT2受體結(jié)合研究。用液體閃爍計(jì)數(shù)器測定保留的放射活性。
然后用各種試驗(yàn)化合物一式三份地進(jìn)行競爭結(jié)合實(shí)驗(yàn)。各化合物以不同的濃度范圍進(jìn)行試驗(yàn)。其結(jié)果能夠確定試驗(yàn)化合物的結(jié)合親和力。2．與MT3褪黑素結(jié)合位點(diǎn)的結(jié)合研究用2-[125I]-褪黑素作為參考放射配體在倉鼠腦細(xì)胞膜上進(jìn)行MT3位點(diǎn)結(jié)合實(shí)驗(yàn)。該細(xì)胞膜在4℃和不同的試驗(yàn)化合物濃度用2-[125I]-褪黑素溫育30分鐘。溫育后，將細(xì)胞膜快速過濾，然后用過濾系統(tǒng)用冷緩沖液洗滌。固定的放射活性用閃爍計(jì)數(shù)器測量。根據(jù)非線性回歸模型從競爭曲線計(jì)算IC50值(以50％抑制特異性結(jié)合的濃度)。
本發(fā)明化合物所測得的IC50值證明結(jié)合到某一受體亞型，其值為≤10μM。實(shí)施例D本發(fā)明化合物對大鼠運(yùn)動活性的生理節(jié)律的作用通過白天/黑夜變化，褪黑素與主要生理，生化和行為的生理節(jié)律的關(guān)系使其能夠確定用于研究褪黑素配體的藥理模型。
對多種參數(shù)，尤其是依賴于內(nèi)節(jié)律鐘指示的運(yùn)動活性的生理節(jié)律，試驗(yàn)了分子的作用。
在該研究中，這類分子對特定的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，即大鼠放置在暫時(shí)隔離狀態(tài)(永久黑暗)的作用被評價(jià)。實(shí)驗(yàn)方案一月大的雄性大鼠在其一到達(dá)實(shí)驗(yàn)室時(shí)立即進(jìn)行每24小時(shí)有12小時(shí)光照的循環(huán)(LD 12:12)。
接受2至3周后，將它們放入配有輪子與記錄系統(tǒng)連接的籠中，檢測運(yùn)動活性狀態(tài)并監(jiān)測晝夜性節(jié)律(LD)或生理節(jié)律(DD)。
在光照的循環(huán)LD 12:12期間當(dāng)所記錄的節(jié)律一顯示出穩(wěn)定狀態(tài)，立即將大鼠置于永久黑暗狀態(tài)(DD)。
2至3周后，當(dāng)自由的過程(影響體內(nèi)生物鐘的節(jié)律)清除地確定時(shí)，對大鼠每日施用被試驗(yàn)的分子。
通過活性節(jié)律的現(xiàn)象觀察-對明/暗循環(huán)活動節(jié)律的影響-在久黑暗狀態(tài)對節(jié)律影響的消失-通過每日的該分子給藥對活動的影響；暫時(shí)的或持久的作用。
一種軟件包裝使其能夠-測量活動的期間和強(qiáng)度，在自由過程和治療期間動物的節(jié)律周期，-能夠通過光譜分析證明生理節(jié)律和非生理節(jié)律(例如ultradian)成分的存在。結(jié)果本發(fā)明化合物清楚地顯示經(jīng)褪黑素能系統(tǒng)對24小時(shí)生理節(jié)律有強(qiáng)大的作用。
該裝置由帶有有機(jī)玻璃蓋的兩個(gè)聚乙烯盒組成。盒子之一是暗的。另一個(gè)盒子上方有一盞燈，在盒子的中心產(chǎn)生大約4000勒克斯的光強(qiáng)度。一個(gè)不透明的塑料隧洞將明盒與暗盒隔開。這些動物單獨(dú)試驗(yàn)5分鐘的時(shí)間。在各個(gè)間隔之間清洗各盒的地板。每次試驗(yàn)的開始，將小鼠放入隧洞，面向暗盒。第一次進(jìn)入暗盒后，記錄小鼠在照明的盒內(nèi)花費(fèi)的時(shí)間和通過隧洞的次數(shù)。
在試驗(yàn)開始之前，化合物給藥30分鐘之后，本發(fā)明化合物明顯地增加在照明箱內(nèi)的停留時(shí)間和通過隧洞的次數(shù)，這證明了本發(fā)明化合物的抗焦慮活性。實(shí)施例F本發(fā)明化合物對大鼠尾側(cè)動脈的活性本發(fā)明化合物對大鼠尾側(cè)動脈進(jìn)行體外試驗(yàn)。褪黑素能受體存在于那些管中，從而提供研究褪黑素能配體活性的合適的藥理模型。受體的刺激可以引起依賴于所研究的動脈段的血管收縮或擴(kuò)張。方案在2至3周的周期內(nèi)，將1月大的大鼠置于明/暗循環(huán)中。
處死后，分離出尾側(cè)動脈并保持在高氧培養(yǎng)基中。然后將動脈的兩端套管，在合適的培養(yǎng)基中垂直地懸浮于器官室中，并經(jīng)其最近的端再灌注。在再灌注流動中壓力的變化可以用于評價(jià)化合物的血管收縮或血管擴(kuò)張作用。
化合物的活性在被脫羥腎上腺素(1μM)預(yù)收縮的節(jié)段上評價(jià)。通過將某一濃度的試驗(yàn)化合物加到預(yù)收縮的節(jié)段上非累積地測定濃度/響應(yīng)曲線。當(dāng)觀察到的效果達(dá)到平衡時(shí)，培養(yǎng)基改變，將制備物放置20分鐘，然后加入相同濃度的脫羥腎上腺素和另一濃度的試驗(yàn)化合物。結(jié)果本發(fā)明化合物明顯地改變被脫羥腎上腺素預(yù)收縮的尾側(cè)動脈的直徑。實(shí)施例G藥物組合物片劑1000片，各含有5mg 3-{2-[(環(huán)丙基羰基)氨基]乙 5g基}-1-苯并呋喃-5-基-氨基甲酸甲酯(實(shí)施例75)小麥淀粉 20g玉米淀粉 20g
乳糖 30g硬脂酸鎂 2g二氧化硅 1g羥丙基纖維素 2g
權(quán)利要求
1．式(Ⅰ)化合物R-A-R’(Ⅰ)其中◆A表示-式(Ⅱ)的環(huán)系 其中●X表示氧，硫或氮原子或基團(tuán)C(H)q(其中q是0,1或2)或NR0(其中R0表示氫原子，直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，芳基，芳基-(C1-C6)烷基其中烷基部分是直鏈或支鏈的)或SO2Ph，●Y表示氮原子或基團(tuán)C(H)q(其中q是0,1或2)，●Z表示氮原子或基團(tuán)C(H)q(其中q是0,1或2)，但是X,Y和Z不能同時(shí)表示三個(gè)雜原子，●B表示苯或吡啶核，●符號…意思是該鍵可以是單鍵或雙鍵，應(yīng)該理解遵循原子的價(jià)數(shù)，其中R取代環(huán)B，而R’取代含有基團(tuán)X,Y和Z的環(huán)，或者R和R’取代環(huán)B，-式(Ⅲ)的環(huán)系 其中●X’表示氧或硫原子或基團(tuán)C(H)q(其中q是0,1或2)，●Y’表示基團(tuán)C(H)q(其中q是0,1或2)或NR0其中R0如上定義，●Z’表示基團(tuán)C(H)q(其中q是0,1或2)或NR0其中R0如上定義，●T’表示氧或硫原子或基團(tuán)C(H)q(其中q是0,1或2)，應(yīng)該理解，當(dāng)Y’或Z’表示雜原子時(shí)，其它三個(gè)可變因素(分別為(X’,Z’,T’)和(X’,Y,T’))不能表示雜原子，●符號…如上定義，●B’表示*苯核，*當(dāng)X’,Y’,Z’和T’不同時(shí)表示基團(tuán)C(H)q(其中q是0,1或2)時(shí)，表示萘核，*或當(dāng)X’和T’同時(shí)表示基團(tuán)C(H)q(其中q是0,1或2)時(shí)，表示吡啶核，其中R取代環(huán)B’，而R’取代含有基團(tuán)X’,Y’,Z’和T’的環(huán)，或者R和R’取代環(huán)B’，-式(Ⅳ)的環(huán)系 表示環(huán)系(Ⅳa-d) 其中●n是整數(shù)并且0≤n≤3，●W表示氧，硫或氮原子或基團(tuán)[C(H)q]p(其中q是0,1或2，而p是1或2)或NR0其中R0如上定義，●符號…如上定義，其中R’取代環(huán) 而R取代另外兩個(gè)環(huán)中的一個(gè)，-或聯(lián)苯基，其中R取代苯環(huán)中的一個(gè)，而R’取代另一個(gè)，或者R和R’取代同一個(gè)苯環(huán)，應(yīng)該理解式(Ⅱ)，(Ⅲ)和(Ⅳ)的環(huán)系和聯(lián)苯基可以是未取代的，或者被1至6個(gè)相同或不同的選自Ra,ORa,CORa,COORa,OCORa,OSO2CF3和鹵素的基團(tuán)取代(除取代基R和R’之外)，其中Ra表示氫原子，未取代或取代的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，未取代或取代的直鏈或支鏈(C2-C6)烯基，未取代或取代的直鏈或支鏈(C2-C6)炔基，直鏈或支鏈(C1-C6)多鹵代烷基，未取代或取代的(C3-C8)環(huán)烷基，其中烷基是直鏈或支鏈的未取代或取代的(C3-C8)環(huán)烷基-(C1-C6)烷基，未取代的或取代的(C3-C8)環(huán)烯基，其中烷基是直鏈或支鏈的未取代或取代的(C3-C8)環(huán)烯基-(C1-C6)烷基，芳基，其中烷基部分是直鏈或支鏈的芳基-(C1-C6)烷基，其中烯基部分是直鏈或支鏈的芳基-(C1-C6)烯基，雜芳基，其中烷基部分是直鏈或支鏈的雜芳基-(C1-C6)烷基，其中烯基部分是直鏈或支鏈的雜芳基-(C1-C6)烯基，未取代或取代的直鏈或支鏈(C1-C6)雜環(huán)烷基，未取代或取代的雜環(huán)烯基，其中烷基部分是直鏈或支鏈的雜環(huán)烷基-(C1-C6)烷基，或其中烷基部分是直鏈或支鏈的雜環(huán)烯基-(C1-C6)烷基，◆R表示-式(Ⅴ)的基團(tuán) 其中●Q表示硫或氧原子，●R1表示基團(tuán)NR’aR”a或OR1a(其中R’a和R”a，可以相同或不同，可以是Ra的任何定義，并且也可以與帶有它們的氮原子一起形成5-至10-員環(huán)狀基團(tuán)，該環(huán)狀基團(tuán)除了用于連接的氮原子外，可以含有一至三個(gè)選自氧，硫和氮的雜原子，而R1a可以是Ra定義中除氫原子之外的任何定義)，-式(Ⅵ)的基團(tuán) 其中●R2表示如上定義的基團(tuán)Ra，●R3表示基團(tuán)COR’a,CSR’a,CONR’aR”a,CSNR’aR”a,COOR’a,CSOR’a或S(O)vR’a(其中R’a和R”a可以相同或不同，如上定義，也可以與帶有它們的氮原子一起形成如上定義的環(huán)狀基團(tuán)，而v為1或2)，-式(Ⅶ)的基團(tuán) 其中v如上定義，而R4表示基團(tuán)NR’aR”a,NRaCOR’a,NRaCSR’a,NRaCONR’aR”a,NRaCSNR’aR”a或NRaCOOR’a,其中Ra,R’a和R”a如上定義，-或者，當(dāng)A表示式(Ⅱ)或(Ⅲ)的環(huán)系或聯(lián)苯基時(shí)，與攜帶它的環(huán)結(jié)構(gòu)A上的兩個(gè)相鄰碳原子一起形成，式(Ⅷ)的環(huán) 其中E表示基團(tuán) 其中r,Q,Ra,R’a和v如上定義，所形成的環(huán)含有5至7個(gè)原子，并且所說的環(huán)可能含有1至3個(gè)選自氮，硫和氧的雜原子，一個(gè)或多個(gè)不飽和度，并任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同，選自Ra,ORa,CORa,COORa,OCORa,NR’aR”a,NRaCOR’a,CONR’aR”a,氰基，氧代基，SRa,S(O)Ra,SO2Ra,CSRa,NRaCSR’a,CSNR’aR”a,NRaCONR’aR”a,NRaCSNR’aR”a和鹵原子的基團(tuán)取代，其中Ra,R’a和R”a，可以相同或不同，如上定義，并且R’a和R”a也可以與帶有它們的氮原子一起形成如上定義的環(huán)狀基團(tuán)，◆而R’表示式(Ⅸ)的基團(tuán)-G-R5(Ⅸ)其中●G表示亞烷基鏈-(CH2)t-(其中當(dāng)A表示三環(huán)結(jié)構(gòu)時(shí)，t是0≤t≤4的整數(shù)，當(dāng)A表示雙環(huán)結(jié)構(gòu)時(shí)，t是1≤t≤4的整數(shù))，任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同，選自Ra,ORa,COORa,CORa,(其中Ra如上定義)或鹵原子的基團(tuán)取代，●而R5表示基團(tuán) 或 其中Q,Ra,R’a和R”a(可以相同或不同)如上定義，R’a和R”a與帶有它們的氮原子一起形成如上定義的環(huán)狀基團(tuán)，應(yīng)該理解-“雜環(huán)烷基”意指任何飽和的含有5至10個(gè)原子，含有1至3個(gè)選自氮，氧和硫的雜原子的一-或多-環(huán)狀基團(tuán)，-“雜環(huán)烯基”意指含有一個(gè)或多個(gè)不飽和度，含有5至10個(gè)原子，并含有1至3個(gè)選自氮，氧和硫的雜原子的一-或多-環(huán)狀基團(tuán)，-在“烷基”，“烯基”和“炔基”中所用的術(shù)語“取代的”指該基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)相同或不同，選自羥基，直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基，直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，直鏈或支鏈(C1-C6)多鹵烷基，氨基和鹵原子的基團(tuán)取代，-在“環(huán)烷基”，“環(huán)烷基烷基”，“環(huán)烯基”，“環(huán)烯基烷基”，“雜環(huán)烷基”，“雜環(huán)烯基”，“雜環(huán)烷基烷基”和“雜環(huán)烯基烷基”中所用的術(shù)語“取代的”指該基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)相同或不同，選自羥基，直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基，直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，直鏈或支鏈(C1-C6)多鹵烷基，氨基和鹵原子的基團(tuán)取代，-“芳基”意指含有6至22個(gè)碳原子的任何芳香的，一-或多-環(huán)狀基團(tuán)，也包括聯(lián)苯基，-“雜芳基”意指含有5至10個(gè)原子，含有1至3個(gè)選自氮，氧和硫的雜原子的任何芳香一-或多-環(huán)狀基團(tuán)，“芳基”和“雜芳基”可能被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的，選自羥基，直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基，直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，直鏈或支鏈(C1-C6)多鹵烷基，氨基和鹵原子的基團(tuán)取代，應(yīng)該理解-當(dāng)A表示吲哚核時(shí)，在2-位不能有任何取代基，-當(dāng)A表示吲哚核而R表示基團(tuán)-NHCOR’a,-NHCOOR’a或NHCONR’aR”a時(shí)，則G-R5不能是其中Rb表示(C1-C4)烷基或CF3基團(tuán)的基團(tuán)-(CH2)2-NHCORb，-當(dāng)A表示苯并呋喃或苯并噻吩核時(shí)，在2-位不能有任何COPh基團(tuán)(其中Ph是取代的或未取代的)，-當(dāng)A表示苯并呋喃或苯并噻吩核時(shí)，R不能是其中Rc表示雜環(huán)或芳基的基團(tuán)-NRaCORc,-NHSO2Rc,-NHCOCH2Rc或-NHCONHRc，-當(dāng)A表示四氫萘基時(shí)，R5不能表示基團(tuán)CONR’aR”a，當(dāng)A表示烴環(huán)系而R5表示基團(tuán)NHCOR’a時(shí)，則R不能表示基團(tuán)COOR’a，-式(Ⅰ)化合物不能表示●N-{8-[(乙酰基氨基)甲基]-2-萘基}-2-甲基丙酰胺，●N-(2-{5-[(4-乙氧基苯胺基)磺?；鵠-1H-吲哚-3-基}乙基)乙酰胺，●8-[(乙?；被?甲基]-N-異丙基-2-萘甲酰胺，其對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中A表示式(Ⅱ’)環(huán)系 其中B,X和符號…如權(quán)利要求1定義，其對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
3．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中A表示式(Ⅲ’)環(huán)系 其中B’,T’,X’和符號…如權(quán)利要求1定義，其對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
4．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中A表示在5-位被如權(quán)利要求1定義的基團(tuán)R取代，和在3-位被如權(quán)利要求1定義的基團(tuán)R’取代的式(Ⅱ’)環(huán)系，其對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
5．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中A表示在7-位被如權(quán)利要求1定義的基團(tuán)R取代，和在1-或2-位被如權(quán)利要求1定義的基團(tuán)R’取代的式(Ⅲ’)環(huán)系，其對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
6．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中R表示式(Ⅴ)的基團(tuán)，其對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
7．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中R表示式(Ⅵ)的基團(tuán)，其對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
8．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中R表示式(Ⅶ)的基團(tuán)，其對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
9．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中R表示其中Q表示氧原子而R1表示如權(quán)利要求1定義的基團(tuán)NR’aR”a的式(Ⅴ)基團(tuán)，其對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
10．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中R表示其中Q表示氧原子而R1表示如權(quán)利要求1定義的基團(tuán)OR1a的式(Ⅴ)基團(tuán)，其對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
11．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中R表示其中R3表示基團(tuán)COR’a的式(Ⅵ)基團(tuán)，其中R’a如權(quán)利要求1定義的，其對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
12．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中R表示其中R3表示基團(tuán)COOR’a的式(Ⅵ)基團(tuán)，其中R’a如權(quán)利要求1定義的，其對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
13．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中R表示其中v是2而R4表示基團(tuán)NR’aR”a的式(Ⅶ)基團(tuán)，其對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
14．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中R’表示其中G表示未取代或取代的亞烷基鏈-(CH2)t-，其中t是2或3，而R5表示基團(tuán) 其中Ra,R’a,R”a和Q如權(quán)利要求1的基團(tuán)G-R5，其對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
15．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中R’表示其中G表示亞烷基鏈-(CH2)t-，其中t是2或3，而R5表示基團(tuán)-NHCOR’a或-CONHR’a的基團(tuán)G-R5，其中R’a如權(quán)利要求1定義，其對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
16．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中A表示式(Ⅱ’)的環(huán)系，而R表示式(Ⅴ)的基團(tuán)，其對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
17．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中A表示式(Ⅱ’)的環(huán)系，而R表示式(Ⅵ)的基團(tuán)，其對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
18．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中A表示式(Ⅲ’)的環(huán)系，而R表示式(Ⅶ)的基團(tuán)，其對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
19．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中A表示式(Ⅲ’)的環(huán)系，而R表示式(Ⅴ)的基團(tuán)，其對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
20．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中A表示式(Ⅲ’)的環(huán)系，而R表示式(Ⅵ)的基團(tuán)，其對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
21．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中A表示式(Ⅲ’)的環(huán)系，而R表示式(Ⅶ)的基團(tuán)，其對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
22．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中A表示在5-位被式(Ⅴ)的基團(tuán)取代，而在3-位被式(Ⅸ)的基團(tuán)取代的式(Ⅱ’)的環(huán)系，其對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
23．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中A表示在5-位被式(Ⅴ)的基團(tuán)，而在3-位被式(Ⅸ)的基團(tuán)取代的式(Ⅱ’)的環(huán)系，其對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
24．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中A表示在5-位被式(Ⅶ)的基團(tuán)，而在3-位被式(Ⅸ)的基團(tuán)取代的式(Ⅱ’)的環(huán)系，其對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
25．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中A表示在7-位被式(Ⅴ)的基團(tuán)，而在1-或2-位被式(Ⅸ)的基團(tuán)取代的式(Ⅲ’)的環(huán)系，其對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
26．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中A表示在7-位被式(Ⅵ)的基團(tuán)，而在1-或2-位被式(Ⅸ)的基團(tuán)取代的式(Ⅲ’)的環(huán)系，其對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
27．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中A表示在7-位被式(Ⅶ)的基團(tuán)，而在1-或2-位被式(Ⅸ)的基團(tuán)取代的式(Ⅲ’)的環(huán)系，其對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
28．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中A表示在5-位被其中R’a如權(quán)利要求1定義的基團(tuán)-CONR’aR”a取代，而在3-位被其中G表示未取代或取代的鏈-(CH2)t-，其中t是2或3，而R5表示基團(tuán) 其中Q,Ra,R’a和R”a如權(quán)利要求1定義的式(Ⅸ)的基團(tuán)取代的式(Ⅱ’)的環(huán)系，其對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
29．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中A表示在5-位被其中R’a和R”a如權(quán)利要求1定義的基團(tuán)-SO2NR’aR”a取代，而在3-位被其中G表示未取代或取代的鏈-(CH2)t-，其中t是2或3，而R5表示基團(tuán) 其中Q,Ra,R’a和R”a如權(quán)利要求1定義的式(Ⅸ)的基團(tuán)取代的式(Ⅱ’)的環(huán)系，其對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
30．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中A表示在5-位被其中R’a如權(quán)利要求1定義的基團(tuán)-NHCOR’a取代，而在3-位被其中G表示未取代或取代的鏈-(CH2)t-，其中t是2或3，而R5表示基團(tuán) 其中Q,Ra,R’a和R”a如權(quán)利要求1定義的式(Ⅸ)的基團(tuán)取代的式(Ⅱ’)的環(huán)系，其對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
31．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中A表示在5-位被其中R’a如權(quán)利要求1定義的基團(tuán)-NHCOOR’a取代，而在3-位被其中G表示未取代或取代的鏈-(CH2)t-，其中t是2或3，而R5表示基團(tuán) 其中Q,Ra,R’a和R”a如權(quán)利要求1定義的式(Ⅸ)的基團(tuán)取代的式(Ⅱ’)的環(huán)系，其對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
32．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中A表示在5-位被其中R1a如權(quán)利要求1定義的基團(tuán)-COOR1a取代，而在3-位被其中G表示未取代或取代的鏈-(CH2)t-，其中t是2或3，而R5表示基團(tuán) 其中Q,Ra,R’a和R”a如權(quán)利要求1定義的式(Ⅸ)的基團(tuán)取代的式(Ⅱ’)的環(huán)系，其對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
33．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中A表示在7-位被其中R’a和R”a如權(quán)利要求1定義的基團(tuán)-CONR’aR”a取代，而在1-或2-位被其中G表示未取代或取代的鏈-(CH2)t-，其中t是2或3，而R5表示基團(tuán) 其中Q,Ra,R’a和R”a如權(quán)利要求1定義的式(Ⅸ)的基團(tuán)取代的式(Ⅲ’)的環(huán)系，其對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
34．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中A表示在7-位被其中R’a和R”a如權(quán)利要求1定義的基團(tuán)-SO2NR’aR”a取代，而在1-或2-位被其中G表示未取代或取代的鏈-(CH2)t-，其中t是2或3，而R5表示基團(tuán) 其中Q,Ra,R’a和R”a如權(quán)利要求1定義的式(Ⅸ)的基團(tuán)取代的式(Ⅲ’)的環(huán)系，其對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
35．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中A表示在7-位被其中R’a如權(quán)利要求1定義的基團(tuán)-NHCOR’a取代，而在1-或2-位被其中G表示未取代或取代的鏈-(CH2)t-，其中t是2或3，而R5表示基團(tuán) 其中Q,Ra,R’a和R”a如權(quán)利要求1定義的式(Ⅸ)的基團(tuán)取代的式(Ⅲ’)的環(huán)系，其對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
36．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中A表示在7-位被其中R’a如權(quán)利要求1定義的基團(tuán)-NHCOOR’a取代，而在1-或2-位被其中G表示未取代或取代的鏈-(CH2)t-，其中t是2或3，而R5表示基團(tuán) 其中Q,Ra,R’a和R”a如權(quán)利要求1定義的式(Ⅸ)的基團(tuán)取代的式(Ⅲ’)的環(huán)系，其對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
37．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中A表示在7-位被其中R1a如權(quán)利要求1定義的基團(tuán)-COOR1a取代，而在1-或2-位被其中G表示未取代或取代的鏈-(CH2)t-，其中t是2或3，而R5表示基團(tuán) 其中Q,Ra,R’a和R”a如權(quán)利要求1定義的式(Ⅸ)的基團(tuán)取代的式(Ⅲ’)的環(huán)系，其對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
38．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中A表示任選地優(yōu)選在3-位被取代(除取代基R和R’之外)的萘，二氫-或四氫-萘核，其對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
39．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中A表示任選地優(yōu)選在2-位被取代(除取代基R和R’之外)的苯并呋喃或二氫苯并呋喃核，其對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
40．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中A表示任選地優(yōu)選在2-位被取代(除取代基R和R’之外)的苯并噻吩或二氫苯并噻吩核，其對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
41．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中A表示任選地優(yōu)選在2-位被取代(除取代基R和R’之外)的吲哚或二氫吲哚核，其對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
42．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中A表示任選地優(yōu)選在2-位被取代(除取代基R和R’之外)的氮雜吲哚核，其對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
43．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中A表示任選地3-位被取代(除取代基R和R’之外)，在7-位被其中Ra和R1a如權(quán)利要求1定義的基團(tuán)-NHCORa,SO2NHRa,COOR1a或CONHRa取代，并且在1-位被其中t是2或3而R’a如權(quán)利要求1定義的基團(tuán)-(CH2)t-NHCOR’a或-(CH2)t-CONHR’a取代的萘，二氫-或四氫-萘核，其對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
44．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中A表示任選地2-位被取代(除取代基R和R’之外)，在5-位被其中Ra和R1a如權(quán)利要求1定義的基團(tuán)-NHCORa,SO2NHRa,COOR1a或CONHRa取代，并且在3-位被其中t是2或3而R’a如權(quán)利要求1定義的基團(tuán)-(CH2)t-NHCOR’a或-(CH2)t-CONHR’a取代的苯并呋喃或二氫苯并呋喃核，其對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
45．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中A表示任選地2-位被取代(除取代基R和R’之外)，在5-位被其中Ra和R1a如權(quán)利要求1定義的基團(tuán)-NHCORa,SO2NHRa,COOR1a或CONHRa取代，并且在3-位被其中t是2或3而R’a如權(quán)利要求1定義的基團(tuán)-(CH2)t-NHCOR’a或-(CH2)t-CONHR’a取代的苯并噻吩或二氫苯并噻吩核，其對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
46．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中A表示任選地2-位被取代(除取代基R和R’之外)，在5-位被其中Ra和R1a如權(quán)利要求1定義的基團(tuán)-NHCORa,SO2NHRa,COOR1a或CONHRa取代，并且在3-位被其中t是2或3而R’a如權(quán)利要求1定義的基團(tuán)-(CH2)t-NHCOR’a或-(CH2)t-CONHR’a取代的吲哚或二氫吲哚核，其對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
47．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中A表示任選地2-位被取代(除取代基R和R’之外)，在5-位被其中Ra和R1a如權(quán)利要求1定義的基團(tuán)-NHCORa,SO2NHRa,COOR1a或CONHRa取代，并且在3-位被其中t是2或3而R’a如權(quán)利要求1定義的基團(tuán)-(CH2)t-NHCOR’a或-(CH2)t-CONHR’a取代的氮雜吲哚核，其對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
48．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中A表示任選地3-位被取代(除取代基R和R’之外)，在7-位被其中Ra如權(quán)利要求1定義，而alk表示烷基的基團(tuán)-NHCOORa或 取代，并且在1-位被其中t是2或3而R’a如權(quán)利要求1定義的基團(tuán)-(CH2)t-NHCOR’a或-(CH2)t-CONHR’a取代的萘，二氫-或四氫-萘核，其對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
49．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中A表示任選地2-位被取代(除取代基R和R’之外)，在5-位被其中Ra如權(quán)利要求1定義，而alk表示烷基的基團(tuán)-NHCOORa或 取代，并且在3-位被其中t是2或3而R’a如權(quán)利要求1定義的基團(tuán)-(CH2)t-NHCOR’a或-(CH2)t-CONHR’a取代的苯并呋喃或二氫苯并呋喃核，其對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
50．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中A表示任選地2-位被取代(除取代基R和R’之外)，在5-位被其中Ra如權(quán)利要求1定義，而alk表示烷基的基團(tuán)-NHCOORa或 取代，并且在3-位被其中t是2或3而R’a如權(quán)利要求1定義的基團(tuán)-(CH2)t-NHCOR’a或-(CH2)t-CONHR’a取代的苯并噻吩或二氫苯并噻吩核，其對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
51．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中A表示任選地2-位被取代(除取代基R和R’之外)，在5-位被其中Ra如權(quán)利要求1定義，而alk表示烷基的基團(tuán)-NHCOORa或 取代，并且在3-位被其中t是2或3而R’a如權(quán)利要求1定義的基團(tuán)-(CH2)t-NHCOR’a或-(CH2)t-CONHR’a取代的吲哚或二氫吲哚核，其對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
52．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中A表示任選地2-位被取代(除取代基R和R’之外)，在5-位被其中Ra如權(quán)利要求1定義，而alk表示烷基的基團(tuán)-NHCOORa或 取代，并且在3-位被其中t是2或3而R’a如權(quán)利要求1定義的基團(tuán)-(CH2)t-NHCOR’a或-(CH2)t-CONHR’a取代的氮雜吲哚核，其對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
53．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，它是N-{2-[6-(乙?；被?-2,3-二氫-1H-1-茚基]乙基}乙酰胺，其對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
54．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，它是*3-[2-(2-呋喃甲酰氨基)乙基]-1-苯并呋喃-5-甲酸甲酯，*3-{2-[(環(huán)戊基羰基)氨基]乙基}-1-苯并呋喃-5-甲酸甲酯，*3-{2-[(環(huán)丙基羰基)氨基]乙基}-1-苯并呋喃-5-甲酸甲酯，*3-[2-(3-丁烯酰氨基)乙基]-1-苯并呋喃-5-甲酸甲酯，*3-[2-(苯甲酰氨基)乙基]-1-苯并呋喃-5-甲酰胺，*3-[2-(異丁基氨基)乙基]-1-苯并呋喃-5-羧酸甲酯，其對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
55．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，它是*N,N-二苯基-3-[3-(乙酰基氨基)丙基]苯并[b]呋喃-5-甲酰胺，*3-[2-(乙酰基氨基)乙基]-1-苯并呋喃-5-甲酰胺，*3-{2-[(環(huán)丙基羰基)氨基]乙基}-1-苯并呋喃-5-甲酰胺，*3-[2-(2-呋喃甲酰氨基)乙基]-1-苯并呋喃-5-甲酰胺，*3-{2-[(環(huán)丙基羰基)氨基]乙基}-N-甲基-1-苯并呋喃-5-甲酰胺，*3-[2-(乙?；被?乙基]-N-甲基-1-苯并呋喃-5-甲酰胺，*3-{2-[(環(huán)戊基羰基)氨基]乙基}-N-甲基-1-苯并呋喃-5-甲酰胺，*3-[2-(苯甲酰氨基)乙基]-N-甲基-1-苯并呋喃-5-甲酰胺，*3-{2-[(環(huán)丙基羰基)氨基]乙基}-N-甲基-1-苯并呋喃-5-甲酰胺，*3-[2-(苯甲酰氨基)乙基]-N-甲基-1-苯并呋喃-5-甲酰胺，*3-[2-(乙?；被?乙基]-N-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺，*N-異丙基-N-(2-丙炔基)-3-[(乙酰基氨基)甲基]-2-芐基苯并[b]噻吩-5-甲酰胺，*3-[2-(苯甲酰氨基)乙基]-1-苯并呋喃-5-甲酰胺，其對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
56．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，它是*N-{3-[2-(乙?；被?乙基]-1-苯并呋喃-5-基}-2,2,2-三氟乙酰胺，*N-{2-[5-(乙?；被?-1-苯并呋喃-3-基]乙基}環(huán)丙烷甲酰胺，*N-{2-[5-(乙?；被?-1-苯并噻吩-3-基]乙基}苯甲酰胺，其對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
57．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，它是*N-{8-[2-([2-苯基乙酰基]氨基)乙基]-2-萘基}丁酰胺，*N-(8-{2-[(2-溴乙?；?氨基]乙基}-2-萘基)-1-環(huán)己烷甲酰胺，*N-{8-[2-(庚酰氨基)乙基]-2,6-二萘基}-2-丁烯酰胺，*N-{8-[2-(乙?；被?乙基]-2-萘基}乙酰胺，其對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
58．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，它是*N-乙基-8-{2-[(2-苯基乙酰基)氨基]乙基}-2-萘甲酰胺，*N,N-二乙基-8-{2-[2-[(環(huán)丙基甲基)氨基]-2-氧代乙基}-2-萘甲酰胺，*N-苯基-8-(2-{甲基[(丙基氨基)羰基]氨基}乙基)-2-萘甲酰胺，*N-芐基-1-{2-[(2,2,2-三氟乙?；?氨基]乙基}-2-萘甲酰胺，*N-(2-{7-[(甲基氨基)羰基]-1-萘基}乙基)-2-呋喃甲酰胺，其對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
59．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，它是*N-{2-[7-(氨基磺酰基)-1-萘基]乙基}乙酰胺，*N-(2-{7-[(甲基氨基)磺?；鵠-1-萘基}乙基)乙酰胺，*N-(2-{7-[(甲基氨基)磺?；鵠-1-萘基}乙基)-2-呋喃甲酰胺，*N-(2-{7-[(乙基氨基)磺?；鵠-1-萘基}乙基)苯甲酰胺，*N-(2-{7-[(甲基氨基)磺?；鵠-1-萘基}乙基環(huán)丙烷甲酰胺，其對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
60．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，它是*N-(3-{5-[(甲基氨基)磺?；鵠-1-苯并呋喃-3-基}丙基)乙酰胺，*N-(2-{5-[(丙基氨基)磺?；鵠-1-苯并呋喃-3-基}乙基)乙酰胺，*N-(2-{5-[(環(huán)丙基氨基)磺?；鵠-1-苯并呋喃-3-基}乙基)苯甲酰胺，*N-(2-{5-[(甲基氨基)磺?；鵠-1-苯并呋喃-3-基}乙基)-2-呋喃甲酰胺，*N-(2-{5-[(甲基氨基)磺?；鵠-1-苯并呋喃-3-基}乙基)環(huán)丙烷甲酰胺，*N-(2-{2-芐基-5-[(甲基氨基)磺?；鵠-1-苯并噻吩-3-基}乙基)乙酰胺，*N-(2-{5-[(異丙基氨基)磺?；鵠-1-苯并噻吩-3-基}乙基)環(huán)丙烷甲酰胺，*N-(2-{5-[(甲基氨基)磺?；鵠-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}乙基)乙酰胺，*N-(2-{5-[(甲基氨基)磺?；鵠-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}乙基)環(huán)丙烷甲酰胺，*N-(2-{5-[(甲基氨基)磺?；鵠-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}乙基)苯甲酰胺，*N-(2-{5-[(甲基氨基)磺?；鵠-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}乙基)-2-呋喃甲酰胺，其對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
61．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，它是*N-{3-[2-(乙?；被?乙基]苯并[b]呋喃-5-基}氨基甲酸甲酯，*3-{2-[(環(huán)丙基羰基)氨基]乙基}-1-苯并呋喃-5-基-氨基甲酸甲酯，*3-[2-(乙酰基氨基)乙基]-1-苯并呋喃-5-基-氨基甲酸叔丁基酯，*3-[2-(乙酰基氨基)乙基]-1-苯并呋喃-5-基-(甲基)氨基甲酸叔丁基酯，*3-[2-(苯甲酰氨基)乙基]-1-苯并呋喃-5-基-氨基甲酸甲酯，*3-[2-(異丁酰氨基)乙基]-1-苯并呋喃-5-基-氨基甲酸甲酯，*3-[2-(2-呋喃甲?；被?乙基]-1-苯并呋喃-5-基氨基甲酸甲酯，*3-{2-[(環(huán)戊基羰基)氨基]乙基}-1-苯并呋喃-5-基氨基甲酸甲酯，其對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
62．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，它是5-[(乙酰氨基)甲基]-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基-氨基甲酸甲酯，其對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
63．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，它是3-[(乙酰氨基)甲基]-3,4-二氫-2H-色烯-6-基-氨基甲酸甲酯，其對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
64．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，它是3-[2-(乙酰氨基)乙基]-2,3-二氫-1H-茚-5-基-氨基甲酸乙酯，其對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
65．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，它是*3-[2-(乙酰基氨基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氨基甲酸甲酯，*3-[2-(2-呋喃甲?；被?乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氨基甲酸甲酯，*3-[2-(苯甲酰基氨基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氨基甲酸甲酯，*3-{2-[(環(huán)丙基羰基)氨基]乙基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氨基甲酸甲酯，其對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
66．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，它是*N-(8-{2-[(2-溴乙?；?氨基]乙基}-2-萘基)氨基甲酸乙酯，*N-{8-[2-(乙?；被?乙基]-6-苯基-2-萘基}氨基甲酸甲酯，*N-{8-[2-(乙?；被?乙基]-5,6,7,8-四氫-2-萘基}氨基甲酸己酯，*8-[2-(乙酰基氨基)乙基]-2-萘基-氨基甲酸甲酯，其對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
67．制備式(Ⅰ)化合物的方法，該方法特征在于，式(Ⅹ)的化合物被用作原料 其中A和R’如前定義，將其用常規(guī)試劑如HBr,AlCl3,AlBr3,BBr3或Lewis酸/親核二元體系如AlCl3/PhCH2SH，或BBr3/Me2S進(jìn)行脫甲基化，例如，得到式(Ⅺ)化合物HO-A-R’(Ⅺ)其中A和R’如前定義，◆通過諸如POCl3,PCl5,Ph3PBr2,PhPCl4,HBr或HI的試劑的作用，轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式(Ⅻ)鹵代化合物Hal-A-R’(Ⅻ)其中A和R’如前定義，而Hal表示鹵原子(該式(Ⅻ)化合物可以通過交換反應(yīng)獲得，例如，用KF在二甲基甲酰胺中處理氯化的化合物產(chǎn)生相應(yīng)的氟化的化合物，或者用KI在銅鹽存在下處理溴化的化合物產(chǎn)生相應(yīng)的碘化的化合物)，它被如下處理用一氧化碳和Bu3SnH處理，反應(yīng)被鈀(O)催化，產(chǎn)生相應(yīng)的式(ⅩⅢ)的醛 其中A和R’如前定義，或者，該式(ⅩⅢ)化合物也可以通過常規(guī)的鋰化法從式(ⅩⅫ)的鹵代化合物獲得，或經(jīng)相應(yīng)的乙烯基化合物(通過乙烯基三丁基錫和四鈀的作用從式(Ⅻ)化合物獲得)進(jìn)行臭氧分解獲得，或此外通過A核的直接甲?；?，例如根據(jù)Vilsmeier反應(yīng)進(jìn)行，該式(ⅩⅢ)化合物作用于氧化劑獲得式(ⅩⅣ)化合物HOOC-A-R’(ⅩⅣ)其中A和R’如前定義，它被*要么在酸催化劑存在下與其中R1a如前定義的式R1aOH的醇作用，產(chǎn)生式(Ⅰ/a)的化合物，屬于式(Ⅰ)化合物的特例 其中A,R1a和R’如前定義，將其作用于硫化劑，如Lawesson’s試劑，例如，產(chǎn)生式(Ⅰ/b)的化合物，屬于式(Ⅰ)化合物的特例 其中A,R1a和R’如前定義，*或者在亞硫酰氯和疊氮化物作用后，然后與酸作用，轉(zhuǎn)化為式(ⅩⅤ)化合物H2N-A-R’(ⅩⅤ)其中A和R’如前定義，與下列物質(zhì)縮合-或者是酰氯ClCORa或者是相應(yīng)的酸酐(混合的或?qū)ΨQ的)，其中Ra如前定義，產(chǎn)生式(Ⅰ/c)化合物，屬于式(Ⅰ)化合物的特例 其中Ra,A和R’如前定義，它與式(ⅩⅥ)化合物作用R1a-J(ⅩⅥ)其中R1a如前定義，而J表示離去基如鹵原子或甲苯磺酰基，獲得式(Ⅰ/d)化合物，屬于式(Ⅰ)化合物的特例 其中Ra,R1a,A和R’如前定義，式(Ⅰ/c)和式(Ⅰ/d)化合物構(gòu)成了式(Ⅰ/e)化合物，屬于式(Ⅰ)化合物的特例 其中Ra,R’a,A和R’如前定義，將該式(Ⅰ/e)化合物作用于硫化劑，如Lawesson’s試劑，例如，產(chǎn)生式(Ⅰ/f)的化合物，屬于式(Ⅰ)化合物的特例 其中Ra,R’a,A和R’如前定義，-或式(ⅩⅦ)化合物Q=C=N-R’a(ⅩⅦ)其中Q和R’a如前定義，產(chǎn)生式(Ⅰ/g)的化合物，屬于式(Ⅰ)化合物的特例 其中R’a,Q,A和R’如前定義，它可以與式(ⅩⅥ)化合物作用獲得式(Ⅰ/h)化合物，屬于式(Ⅰ)化合物的特例 其中Q,R1a,A和R’如前定義，而R2a和R’2a可以相同或不同地是Ra定義中除氫原子外的任何定義，而且不能與帶有它們的氮原子一起形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)，-或式(ⅩⅧ)化合物 其中R’a如前定義，或其相應(yīng)的酸酐(R’aOCO)2O，獲得式(Ⅰ/i)化合物，屬于式(Ⅰ)化合物的特例 其中R’a,A和R’如前定義，它可以與式(ⅩⅥ)化合物作用和/或與硫化劑作用產(chǎn)生式(Ⅰ/j)化合物，屬于式(Ⅰ)化合物的特例 其中Ra,R’a,Q,A和R’如前定義，-或式(ⅩⅨ)化合物RaSO2Cl(ⅩⅨ)其中Ra如前定義，任選地接著與式(ⅩⅥ)化合物作用產(chǎn)生式(Ⅰ/k)化合物，屬于式(Ⅰ)化合物的特例 其中Ra,A和R’如前定義，◆或者式(Ⅺ)化合物通過與芐硫醇和三氟甲磺酸作用，轉(zhuǎn)化為式(ⅩⅩ)相應(yīng)的芐硫基化合物Ph-CH2-S-A-R’(ⅩⅩ)其中A和R’如前定義，將其在亞碘酰苯和鹽酸存在下放置，產(chǎn)生式(ⅩⅪ)化合物ClSO2-A-R’(ⅩⅪ)其中A和R’如前定義，將其與胺R’aR”aNH(其中R’a和R”a如前定義)縮合，得到式(Ⅰ/1)化合物，屬于式(Ⅰ)化合物的特例R’aR”aNSO2-A-R’其中R’a和R”a，A和R’如前定義，它可能是式(Ⅰ/la)化合物，屬于式(Ⅰ/l)化合物的特例H2NSO2-A-R’(Ⅰ/la)其中A和R’如前定義，進(jìn)行如下作用●與酰氯ClCOR’a作用，任選地接著與式(ⅩⅥ)化合物和/或Lawesson’s試劑作用，產(chǎn)生式(Ⅰ/m)化合物，屬于式(Ⅰ)化合物的特例 其中Ra,R’a,Q,A和R’如前定義，●與式(ⅩⅦ)化合物作用，任選地接著與式(ⅩⅥ)化合物作用，得到式(Ⅰ/n)化合物，屬于式(Ⅰ)化合物的特例 其中Ra,R’a,R”a,Q,A和R’如前定義，●或者與式(ⅩⅧ)化合物作用，任選地接著與式(ⅩⅥ)化合物作用，產(chǎn)生式(Ⅰ/o)化合物，屬于式(Ⅰ)化合物的特例 其中Ra,R’a,A和R’如前定義，化合物(Ⅰ/a)至(Ⅰ/o)可以根據(jù)常規(guī)分離技術(shù)純化，如果需要，轉(zhuǎn)化為其與藥用酸或堿的加成鹽，并且任選地根據(jù)常規(guī)分離技術(shù)分離為其異構(gòu)體。
68．制備式(Ⅰ)化合物的方法，其特征在于，式(ⅩⅫ)的化合物被用作原料 其中R和符號…如前定義，Y”表示基團(tuán)C(H)q(其中q是0,1或2)或一條鍵，而X”表示氧，氮或硫原子，或基團(tuán)C(H)q(其中q是0,1或2)或NR0(其中R0如前定義)，應(yīng)該理解當(dāng)X”表示氮原子或基團(tuán)NR0時(shí)，Y”表示一條鍵，將其進(jìn)行Wittig反應(yīng)，然后還原產(chǎn)生式(ⅩⅩⅢ)化合物 其中R,X”,Y”,G和符號…如前定義，它可以氧化產(chǎn)生式(ⅩⅩⅣ)化合物 其中R1,X”,Y”,G和符號…如前定義，它被*在酸或堿性介質(zhì)中水解，然后在活化為酰氯形式后，或者在偶合劑存在下與其中R’a和R”a如前定義的胺HNR’aR”a作用，產(chǎn)生式(Ⅰ/p)化合物，屬于式(Ⅰ)化合物的特例 其中R,X”,Y”,G,R’a,R”a和符號…如前定義，將其作用于硫化劑如Lawesson’s試劑，產(chǎn)生式(Ⅰ/q)的化合物，屬于式(Ⅰ)化合物的特例 其中R,X”,Y”,G,R’a,R”a和符號…如前定義，*或者在酸或堿性介質(zhì)中水解，然后將其轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的疊氮化物，在進(jìn)行Curtius重排和水解后，產(chǎn)生式(ⅩⅩⅤ)化合物 其中R,X”,Y”和G如前定義，使其與下列物質(zhì)反應(yīng)-與其中R’a如前定義的酰氯ClCOR’a或相應(yīng)的酸酐(混合的或?qū)ΨQ的)反應(yīng)，任選地接著與式(ⅩⅥ)的化合物和/或與硫化劑作用，產(chǎn)生式(Ⅰ/r)化合物，屬于式(Ⅰ)化合物的特例 其中R,X”,Y”,G,Ra,R’a,Q和符號…如前定義，-或者與式(ⅩⅦ)化合物反應(yīng)，任選地接著與式(ⅩⅥ)化合物作用，產(chǎn)生式(Ⅰ/s)化合物 其中R,X”,Y”,G,Ra,R’a,R”a,Q和符號…如前定義，化合物(Ⅰ/p)至(Ⅰ/s)可以根據(jù)常規(guī)分離技術(shù)純化，如果需要，轉(zhuǎn)化為其與藥用酸或堿的鹽，并且任選地根據(jù)常規(guī)分離技術(shù)分離為其異構(gòu)體。
69．制備其中R表示如權(quán)利要求1定義的式(ⅤⅢ)環(huán)的如權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物的方法，其特征在于式(Ⅰ/a)至(Ⅰ/s)的化合物被用作原料，將其根據(jù)所述的常規(guī)方法環(huán)化。
70．含有與一種或多種藥用賦形劑聯(lián)合的如權(quán)利要求1至66任一項(xiàng)的式(Ⅰ)化合物或其與藥用酸或堿的加成鹽的藥物組合物。
71．根據(jù)權(quán)利要求70的藥物組合物，用于制備治療與褪黑素能系統(tǒng)有關(guān)的疾病的藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(Ⅰ)化合物:R－A－R’,其中A如說明書中定義;R表示基團(tuán)(Ⅴ),(Ⅵ),(Ⅶ)或(Ⅷ),其中E,Q,R
文檔編號A61K31/5375GK1300277SQ9980605
公開日2001年6月20日 申請日期1999年5月10日 優(yōu)先權(quán)日1998年5月12日
發(fā)明者D·萊西爾, F·克拉普斯徹, G·吉勒莫特, M-C·維奧德, M·蘭路易斯, C·本內(nèi)杰恩, P·瑞納德, P·德拉格蘭奇 申請人:阿迪爾公司