專利名稱：具有改進的血管收縮活性的氟替卡松洗劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明通常涉及含有氟替卡松的洗劑。
礦物油是已知的封閉劑。已知在局部給藥中，封閉能夠提高局部甾體藥物的血管收縮力。通過提高血管收縮力，甾體藥物的效果得到增強。然而，封閉劑例如礦物油等可能降低局部制劑的美感，因為這些栓塞劑賦予皮膚一種令人難受的油膩感。通過去除封閉劑或明顯降低封閉劑的濃度，可以預期甾體藥的血管收縮效果會降低。因此，局部甾體制劑的效果降低。
令人意外地，降低封閉劑的濃度后，本發(fā)明的氟替卡松洗劑顯示增強的氟替卡松血管收縮效力。從而提高了該甾體藥物的有效性。同霜劑相比，本發(fā)明的氟替卡松洗劑還在較大區(qū)域明顯增強藥物的感官特性和伸展特性。特別地，本發(fā)明的氟替卡松洗劑比氟替卡松霜劑具有更強的血管收縮活性。該氟替卡松洗劑還全身安全，顯示顯著的血管收縮力和良好的抗炎活性。
本發(fā)明另一方面是用于治療皮膚疾病(即皮膚學疾病)的局部氟替卡松洗劑。該洗劑含有約0.005-1.0重量％的氟替卡松或其可藥用鹽或酯；約1.0-10.0重量％的C14-C20脂肪醇或其混合物；約1.0-5.0重量％的至少一種皮膚調理劑；約5.0-15.0重量％的丙二醇；高達約10.0重量％的礦物油或白軟石蠟，平衡劑為水。該洗劑還任選含有添加劑例如防腐劑和緩沖劑。
本發(fā)明另一方面還涉及局部氟替卡松洗劑，含有約0.005-1.0重量％的丙酸氟替卡松；約3.0-7.0重量％的C14-C20脂肪醇或其混合物；約0.5-3.0重量％的至少一種皮膚調理劑；約0.25-3.0重量％的至少一種表面活性劑；約7.0-12.0重量％的丙二醇；高達約10重量％的礦物油或白軟石蠟；在水中優(yōu)選在純化水USP中平衡。
本發(fā)明還有另一個方面是治療皮膚疾病的方法。皮膚疾病(或皮膚學疾病)包括但不限于皮質類固醇反應性皮膚病、特應性皮炎、炎癥、濕疹、紅斑、丘疹形成、脫皮、糜爛、滲出(oozing)、結硬皮和瘙癢。該方法包括提供一種洗劑，再把該洗劑施用于生有皮膚疾病的皮膚，其中所述洗劑包括約0.005-1.0重量％的氟替卡松或其可藥用鹽或酯；約1.0-10.0重量％的C14-C20脂肪醇或其混合物；約1.0-5.0重量％的一種或多種皮膚調理劑；約5.0-15.0重量％的丙二醇；高達約10.0重量％的礦物油或白軟石蠟，在純化水中平衡。優(yōu)選地，所述洗劑具有至少約2.1的2小時平均漂白分數(shù)、至少約26.7的AUC、至少約1.5的平均均衡漂白。本發(fā)明洗劑還具有的優(yōu)點是40℃下保存至少6個月后仍然保持物理學和化學穩(wěn)定性。優(yōu)選實施方案的詳細描述在本發(fā)明制劑中，氟替卡松或其可藥用鹽或酯(優(yōu)選丙酸氟替卡松)的濃度為0.005-1.0重量％、優(yōu)選0.005-0.5重量％、更優(yōu)選約0.005-約0.1重量％。在該制劑中，C14-C20脂肪醇或其混合物用作增稠劑和/或穩(wěn)定劑。其例子包括但不限于鯨蠟醇、硬脂醇和鯨蠟硬脂醇。C14-C20脂肪醇的濃度為約1.0-10.0重量％、優(yōu)選約3.0-7.0重量％、更優(yōu)選約4.0-6.0重量％。
本發(fā)明洗劑可以含有常規(guī)的皮膚調理劑例如潤膚調理劑。皮膚調理劑被定義于在CTFA(美容化妝和芬芳協(xié)會(Cosmetic Toiletry andFragrance Association))化妝品成分手冊(Cosmetic ingredientHandbook，第二版，1992年)中。這樣的皮膚調理劑的優(yōu)選例子包括但不限于膽甾醇、甘油、甘油單硬脂酸酯、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯和鯨蠟硬脂醇以及羊毛脂醇或其混合物。特別優(yōu)選肉豆蔻酸異丙酯和鯨蠟硬脂醇。所述皮膚調理劑在本發(fā)明洗劑組合物中的濃度為約1.0-5.0重量％、優(yōu)選約1.0-3.0重量％、更優(yōu)選約1.0-2.0％重量。在優(yōu)選的實施方案中，把二甲硅油同至少一種皮膚調理劑聯(lián)合應用。在本發(fā)明洗劑組合物中，二甲硅油的濃度可以為占洗劑組合物的高達約5.0重量％、優(yōu)選約0.5-3.0重量％、更優(yōu)選約1.0-2.0重量％。
在局部制劑中應用至少一種常規(guī)表面活性劑以形成本發(fā)明的水包油乳液洗劑。例如，所述表面活性劑可以包括但不限于C14-C20脂肪醇的聚氧化亞烷基氧化物和聚氧化亞烷基脫水山梨醇酯或其混合物。優(yōu)選的表面活性劑包括CETOMACROGOL 1000(Crodor Inc)、CETETH-20、吐溫40或BRIG78。所述表面活性劑的濃度為約0.25-3.0重量％、優(yōu)選約0.5-2.0重量％、更優(yōu)選約0.75-1.5重量％。
任選地，把礦物油或軟白石蠟以相對少的量加入到本發(fā)明洗劑中充當皮膚調理劑。本發(fā)明洗劑還可不含有礦物油和/或軟白石蠟，或者這些物質的含量可高達約10.0重量％。該洗劑還可含有高達約5.0重量％或高達約2.0重量％的皮膚調理劑。
在本發(fā)明的洗劑制劑中，丙二醇的濃度可以為約5.0-15.0重量％、優(yōu)選約7.0-12.0重量％、更優(yōu)選9.0-11.0重量％。
在25℃下，通過裝有#27轉軸的Brookfield粘度計在10轉/分鐘下測量，所述氟替卡松洗劑的粘度可以為約2,000-17,000厘泊(cps)、優(yōu)選約3,000-13,000厘泊。
所述局部氟替卡松洗劑的pH值為約4-7?？梢栽谒鲋苿┲袘贸Ｒ?guī)緩沖劑來達到該pH范圍。所述緩沖劑包括但不限于檸檬酸鈉/檸檬酸和磷酸氫二鈉/檸檬酸等。
任選地，本發(fā)明可應用常規(guī)防腐劑。優(yōu)選地，所述制劑所用的防腐劑應該符合美國藥典、英國藥典和歐洲藥典標準。優(yōu)選的防腐劑包括但不限于imidurea、對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯等及其混合物。
通過把本發(fā)明洗劑用于待治療的感染區(qū)域來完成用本發(fā)明的洗劑對皮膚疾病的治療。根據(jù)病人和癥狀的不同，治療方案也需要作相應變化。通常來說，把所述氟替卡松洗劑以1或2次每天的頻率應用于治療區(qū)域。優(yōu)選地，應用本發(fā)明洗劑治療特應性皮炎、炎癥、瘙癢癥狀和皮質類固醇反應性皮膚病。
本發(fā)明洗劑可以按照傳統(tǒng)方式制備在高溫(例如45-80℃)下混合所述成分，然后冷卻混合物以得到平滑的、均勻的水包油乳液。
下列實施例僅僅舉例說明本發(fā)明的洗劑組合物，其不能被認為是限定本發(fā)明的范圍。除非另有說明，所有重量百分比均基于組合物的總重量而計。
實施例實施例1制備本發(fā)明的局部0.05重量％丙酸氟替卡松洗劑，其具有下列組成成分(重量百分比)鯨蠟硬脂醇，NF 5.00肉豆蔻酸異丙酯，NF 1.00二甲硅油360，NF 1.00聚乙二醇1000單鯨蠟基醚，BP 1.00丙二醇，USP 10.00Imidurea NF 0.30對羥基苯甲酸甲酯，USP0.20對羥基苯甲酸丙酯，USP0.10檸檬酸(無水)，USP0.05檸檬酸鈉，USP0.08純化水，USP 平衡實施例2制備本發(fā)明的局部0.05重量％丙酸氟替卡松洗劑，其具有下列組成成分(重量百分比)鯨蠟硬脂醇，NF 5.25肉豆蔻酸異丙酯，NF 2.00
丙二醇，USP 0.00Ceteth-20 0.75Imidurea NF0.20對羥基苯甲酸甲酯，USP 0.20對羥基苯甲酸丙酯，USP 0.10檸檬酸(無水)，USP 0.05磷酸氫二鈉，USP 0.06水，USP 平衡實施例3制備具有下列組成的本發(fā)明局部丙酸氟替卡松洗劑成分(重量百分比)丙酸氟替卡松0.05鯨蠟硬脂醇 5.0礦物油 3.0肉豆蔻酸異丙酯 3.0Ceteth-20 0.75丙二醇 0.0檸檬酸(無水)0.05磷酸氫二鈉 0.06Imidurea 0.20水 平衡實施例4制備具有下列組成的本發(fā)明局部丙酸氟替卡松洗劑成分(重量百分比)丙酸氟替卡松0.05鯨蠟硬脂醇 5.25礦物油 1.0肉豆蔻酸異丙酯 1.0Ceteth-20 0.75丙二醇 10.0
檸檬酸(無水)0.05磷酸氫二鈉 0.06Imidurea 0.20水 平衡實施例5制備具有下列組成的本發(fā)明局部丙酸氟替卡松洗劑成分(重量百分比)丙酸氟替卡松 0.05鯨蠟硬脂醇 5.0礦物油 10.0肉豆蔻酸異丙酯 5.0Ceteth-20 0.75丙二醇 10.0檸檬酸(無水) 0.05磷酸氫二鈉 0.06Imidurea0.20水 平衡實施例6制備具有下列組成的本發(fā)明局部丙酸氟替卡松洗劑成分(重量百分比)丙酸氟替卡松0.05鯨蠟硬脂醇 7.0肉豆蔻酸異丙酯 2.5二甲硅油2.5聚乙二醇1000單鯨蠟基醚 1.0丙二醇 10.0檸檬酸(無水)0.05檸檬酸鈉0.075Imidurea0.30水 平衡實施例7制備具有下列組成的本發(fā)明局部丙酸氟替卡松洗劑成分 (重量百分比)丙酸氟替卡松 0.05鯨蠟硬脂醇 7.0肉豆蔻酸異丙酯 5.0二甲硅油 2.5聚乙二醇1000單鯨蠟基醚 1.0丙二醇 10.0檸檬酸(無水) 0.05檸檬酸鈉 0.075Imidurea 0.30水 平衡實施例8制備具有下列組成的本發(fā)明局部丙酸氟替卡松洗劑成分 (重量百分比)丙酸氟替卡松0.05鯨蠟硬脂醇 6.0肉豆蔻酸異丙酯 2.0聚乙二醇1000單鯨蠟基醚 1.0丙二醇 10.0檸檬酸(無水)0.05檸檬酸鈉0.075Imidurea0.30水 平衡實施例9制備具有下列組成的本發(fā)明局部丙酸氟替卡松洗劑成分(重量百分比)丙酸氟替卡松0.05
鯨蠟硬脂醇 4.7肉豆蔻酸異丙酯 3.75二甲硅油3.75聚乙二醇1000單鯨蠟基醚 1.0丙二醇 10.0檸檬酸(無水)0.05檸檬酸鈉0.075Imidurea0.30水 平衡實施例10制備具有下列組成的本發(fā)明局部丙酸氟替卡松洗劑成分(重量百分比)丙酸氟替卡松0.05鯨蠟硬脂醇 2.4肉豆蔻酸異丙酯 2.5二甲硅油5.0聚乙二醇1000單鯨蠟基醚 1.0丙二醇 10.0檸檬酸(無水)0.05檸檬酸鈉0.075Imidurea 0.30水 平衡實施例11制備具有下列組成的本發(fā)明局部丙酸氟替卡松洗劑成分(重量百分比)丙酸氟替卡松0.01硬脂醇 5.0肉豆蔻酸異丙酯 3.0二甲硅油3.0Ceteth-20 0.75丙二醇 5.0
Imidurea，NF 0.20對羥基苯甲酸甲酯，USP 0.20對羥基苯甲酸丙酯，USP 0.10水 平衡實施例12制備具有下列組成的本發(fā)明局部丙酸氟替卡松洗劑成分 (重量百分比)丙酸氟替卡松0.01硬脂醇 2.5礦物油 1.0肉豆蔻酸異丙酯 1.0二甲硅油1.0聚乙二醇1000單鯨蠟基醚 0.5丙二醇 15.0Imidurea，NF0.20對羥基苯甲酸甲酯，USP0.20對羥基苯甲酸丙酯，USP0.10水 平衡實施例13制備具有下列組成的本發(fā)明局部丙酸氟替卡松洗劑成分 (重量百分比)丙酸氟替卡松0.1鯨蠟醇 7.0礦物油 2.0肉豆蔻酸異丙酯 2.0二甲硅油2.0聚乙二醇1000單鯨蠟基醚 1.5丙二醇 10.0Imidurea，NF0.20對羥基苯甲酸甲酯，USP0.20
對羥基苯甲酸丙酯，USP0.10水 平衡實施例14制備具有下列組成的本發(fā)明局部丙酸氟替卡松洗劑成分 (重量百分比)丙酸氟替卡松0.1硬脂醇 7.0礦物油 2.5二甲硅油2.5Ceteth-20 1.0丙二醇 15.0Imidurea，NF0.20對羥基苯甲酸甲酯，USP0.20對羥基苯甲酸丙酯，USP0.10水 平衡實施例15制備具有下列組成的本發(fā)明局部丙酸氟替卡松洗劑成分(重量百分比)丙酸氟替卡松 0.1鯨蠟硬脂醇 5.0礦物油 2.5二甲硅油 1.0吐溫40 0.5丙二醇 10.0Imidurea，NF 0.20對羥基苯甲酸甲酯，USP 0.20對羥基苯甲酸丙酯，USP 0.10水 平衡實施例16制備具有下列組成的本發(fā)明局部丙酸氟替卡松洗劑成分 (重量百分比)丙酸氟替卡松 0.1硬脂醇5.25礦物油5.0Brig78 2.0丙二醇5.0Imidurea，NF 0.20對羥基苯甲酸甲酯，USP 0.20對羥基苯甲酸丙酯，USP 0.10水平衡實施例17制備具有下列組成的本發(fā)明局部丙酸氟替卡松洗劑成分 (重量百分比)丙酸氟替卡松 0.05鯨蠟醇2.0肉豆蔻酸異丙酯5.0聚乙二醇1000單鯨蠟基醚0.5丙二醇 10.0Imidurea，NF 0.20對羥基苯甲酸甲酯，USP 0.20對羥基苯甲酸丙酯，USP 0.10水 平衡實施例18制備具有下列組成的本發(fā)明局部丙酸氟替卡松洗劑成分 (重量百分比)丙酸氟替卡松 0.05鯨蠟醇2.5二甲硅油 5.0
聚乙二醇1000單鯨蠟基醚 1.0丙二醇10.0Imidurea，NF 0.20對羥基苯甲酸甲酯，USP 0.20對羥基苯甲酸丙酯，USP 0.10水平衡應用血管收縮分析測定丙酸氟替卡松制劑的局部抗炎活性(參見Mckenzie and Stoughton，Arch.Dermatol.，88，608(1962))。
把約0.1ml的實施例1-18得到的藥物產品置于各個志愿者前臂的手掌部位的2cm2區(qū)域。用護罩保護用藥部位以防止藥物的移動或污染。用藥部位不被閉合。經(jīng)大約16小時接觸后，移開護罩，輕輕清洗用藥部位，并使其干燥。
在相應于除去藥物后的第2、3、6、8和24小時時間點，按照4個等級進行皮膚血管收縮評價(0[不變白]-3[顯著變白])。用這些數(shù)據(jù)計算平均變白反應以及變白反應對時間的曲線下面積(AUC)。分數(shù)、平均漂白值或曲線下面積的分數(shù)越高，局部作用越強。結果如表1所示。
表1
注“*”17個志愿者的結果。
本發(fā)明的氟替卡松洗劑顯示比氟替卡松乳膏有更高的血管收縮分數(shù)。從上述17例患者的數(shù)據(jù)顯示，氟替卡松洗劑的血管收縮強度高于乳膏的強度。
本發(fā)明的氟替卡松洗劑被證明具有意外好的安全性和有效性。應用血管收縮分析進行測試。測試應用人模型以預測皮質類固醇在(1)可控制的有效性和安全性試驗中以及在(2)患有皮質類固醇反應性皮炎、特應性皮炎的患者中的臨床效果。對0.05％的氟替卡松洗劑進行安全性和有效性測試時，把該洗劑大面積地應用于所有身體部位頭和頸(包括臉)、軀干、上肢和下肢。
如通過血管收縮分析所測定的那樣，本發(fā)明氟替卡松洗劑的效力強于中效的氟替卡松乳膏(CUTIVATETM膏)，但其效果弱于高效的皮質類固醇制劑。應用該洗劑制劑4周顯示出較好的副作用特性，沒有在應用中高效皮質類固醇時所遇到的通常遇到的副作用。
從對人進行的血管收縮測試(VC測試)得到預見效果評價本發(fā)明的氟替卡松洗劑，通過多中心載體對照的臨床試驗效果確證上述評價結果。非常希望本發(fā)明洗劑顯示皮質類固醇的全身(腎上腺軸抑制(adrenal axis suppression)反應和局部(發(fā)生萎縮)反應。令人意外地，本發(fā)明氟替卡松洗劑在這兩方面的效果都非常好，其尤其優(yōu)秀的表現(xiàn)在于即使在較敏感的區(qū)域(例如面部和頭頸區(qū)域)也沒有觀察到萎縮發(fā)生(根據(jù)相關征兆)。
血管收縮測試(VC測試；McKenzie和Stoughton)是一種用于預測皮質類固醇制劑效果的標準皮膚病學測試。在輕度到重度皮膚病的治療中，收縮強度同副作用和治療效果有關。具體相關的反應包括皮膚變薄(萎縮包括毛細管擴張)和腎上腺軸抑制，這些情況在(1)閉合狀態(tài)下或(2)當應用高效皮質類固醇時更經(jīng)常發(fā)生。
在VC測試中，用0.05％氟替卡松洗劑同低效(HYTONETM洗劑)、中效(CUTIVATETM乳膏和0.05％氟替卡松乳膏)和高效(TEMOVATETM乳膏；ELOCONTM洗劑)相比較。通過兩組患者(治療組和陽性反應組)評價其效果，該效果包括3項結果測試2-小時平均漂白分數(shù)、時間-漂白分數(shù)曲線下面積(AUC)和從5個時間點得到的平均漂白平均值。反應者群的結果如表2所示。
表2
上述結果顯示對于基于洗劑的組合物，本發(fā)明氟替卡松洗劑具有令人意外的高效力。
另外，如表3所示，通過比較單獨應用載體的組合物(從氟替卡松洗劑組份中去除丙酸氟替卡松)和氟替卡松洗劑，確定了本發(fā)明制劑中氟替卡松含量的臨界值。FPL10005、FPL3003和FPL30004研究應用了下列0.05％氟替卡松洗劑乳劑。
成分 (重量百分比)丙酸氟替卡松(微粉化)0.05鯨臘硬脂醇，NF 5.0肉豆蔻酸異丙酯，NF 1.0二甲硅油360，NF1.0聚氧乙烯(20)鯨臘硬脂基醚，NF1.0丙二醇，USP10.0imidurea，NF 0.14對羥基苯甲酸甲酯，NF0.17對羥基苯甲酸丙酯，NF0.06檸檬酸(無水)，USP 0.05檸檬酸鈉，USP 0.08純化水，USP平衡(同時QSAD)
表3
*顯示＞50％清除損害的患者，“載體”指僅僅含載體的制劑。
表3的數(shù)據(jù)顯示氟替卡松洗劑的效果大于載體效果的兩倍。在一天一次的應用中，僅僅含載體的制劑與氟替卡松洗劑之間的差別(％)是40％和45％(分別指FPL30004和FPL30003)。所述丙酸氟替卡松洗劑與載體對照物相比其優(yōu)點是令人意外地高。值得注意的是氟替卡松洗劑的應用頻率是每天兩次的優(yōu)選應用頻率的一半。
通過測定替可克肽ACTH1-29攻擊的腎上腺素反應性以及測定ACTH攻擊前和攻擊30分鐘后氫化可的松的血漿含量來評價氟替卡松洗劑(FPL10005研究)的全身安全性。如果該攻擊的氫化可的松反應小于18μg/gL，則認為HPA軸受到了抑制。應用3月齡-5周歲的兒童進行這些研究。由于兒童體重-表面積比值高，它們被認為比成人患病危險性更高。
在這些研究中，對于患有中度至重度濕疹的患者，把氟替卡松洗劑以每天兩次的頻率用藥于患者的至少35％身體表面區(qū)域，3或4周后測試氟替卡松制劑。結果如表4所示。
表4氫化可的松反應－血漿含量＝18μg/dL指示抑制
這些數(shù)據(jù)顯示氟替卡松洗劑沒有抑制ACTH刺激的腎上腺反應。在兒科患者中，通過替可克肽(ACTH1-29)刺激試驗測定，CUTIVATETM洗劑產生低的腎上腺抑制。該年齡組被認為對皮質類固醇的副作用最敏感。沒有觀察CUTIVATETM洗劑的腎上腺抑制?；赩C測試的效果，這些結果顯示出人意料的好。
對于皮膚薄的部位(如臉部)，由于可能的萎縮副作用，用局部皮質類固醇治療皮膚疾病是特別令人擔憂的。在安全性(HPA軸抑制)和有效性(多中心樞軸試驗)中對皮膚萎縮以及萎縮相關性癥狀(例如毛細管擴張)進行了監(jiān)測。本發(fā)明氟替卡松洗劑顯示沒有萎縮相關性變化(見表4)。另外，在兩個大的多中心試驗中(FPL30003，N＝110，用氟替卡松治療；FPL30004；N＝111，用氟替卡松治療)評價了萎縮發(fā)生的可能性。這些患者患有中度至重度的特應性皮炎。每天給藥一次，給藥時間長達4周后，藥物治療沒有出現(xiàn)萎縮或相關癥狀。
基于VC測試(用于預測臨床效果)觀察到的結果，預計(1)其治療效果僅僅略好于CUTIVATETM乳膏和(2)其副作用反映CUTIVATETM乳膏所觀察到的副作用。出人意料的是本發(fā)明制劑比該乳膏更有效，并且優(yōu)于該乳膏。如果以一半的應用頻率應用氟替卡松洗劑，觀察到?jīng)]有副作用。上述結果是不能預料的，因為應用同樣效果的甾體類藥物通常引起一些副作用。對于此處描述的洗劑，即使對于敏感部位如臉部(頭頸區(qū)域)也沒有全身(HPA軸抑制)和局部副作用，這是料想不到的。
顯然，本領域技術人員可以在不偏離本發(fā)明的精神和范圍(如權利要求所述)的前提下對本發(fā)明作出許多修改和替換。
權利要求
1.局部洗劑，含有約0.005-1.0重量％的氟替卡松或其可藥用鹽或酯；約1.0-10.0重量％的C14-C20脂肪醇或其混合物；約1.0-5.0重量％的至少一種皮膚調理劑；約5.0-15.0重量％的丙二醇；高達約10.0重量％的礦物油或軟白石蠟；和水作為平衡劑。
2.局部洗劑，含有約0.005-1.0重量％的丙酸氟替卡松；約3.0-7.0重量％的C14-C20脂肪醇或其混合物；約0.5-3.0重量％的至少一種皮膚調理劑；約0.25-2.0重量％的至少一種表面活性劑；約7.0-12.0重量％的丙二醇；高達約10重量％的礦物油或軟白石蠟；和水作為平衡劑。
3.權利要求1的洗劑，其還含有小于約5.0重量％的二甲硅油。
4.權利要求2的洗劑，其還含有小于約5.0重量％的二甲硅油。
5.權利要求1的洗劑，其中所述氟替卡松的可藥用酯為丙酸氟替卡松。
6.權利要求1的洗劑，含有約0.05重量％的丙酸氟替卡松；約5.0重量％的鯨蠟硬脂醇；約1.0重量％的肉豆蔻酸異丙酯；約1.0重量％的二甲硅油；約1.0重量％的聚乙二醇單鯨蠟基醚；約10.0重量％的丙二醇；小于約0.30重量％的imidurea；小于約0.20重量％的對羥基苯甲酸甲酯；小于約0.10重量％的對羥基苯甲酸丙酯；約0.05重量％的檸檬酸(無水)；約0.08重量％的檸檬酸鈉，和水作為平衡劑。
7.權利要求1的洗劑，含有約0.05重量％的丙酸氟替卡松；約5.25重量％的鯨蠟硬脂醇；約2.0重量％的肉豆蔻酸異丙酯；約10.0重量％的丙二醇；約0.20重量％的imidurea；約0.20重量％的對羥基苯甲酸甲酯；約0.10重量％的對羥基苯甲酸丙酯，和水作為平衡劑。
8.權利要求1的洗劑，當應用裝有#27轉軸的Brookfield粘度計以10轉/分鐘的轉速在25℃測定時，其粘度為約2,000-17,000厘泊。
9.權利要求2的洗劑，含有約5.25重量％的鯨蠟硬脂醇；約2.0重量％的肉豆蔻酸異丙酯；約10.0重量％的丙二醇；約0.20重量％的imidurea；約0.20重量％的對羥基苯甲酸甲酯；約0.10重量％的對羥基苯甲酸丙酯，和水作為平衡劑。
10.權利要求1的洗劑，當應用裝有#27轉軸的Brookfield粘度計以10轉/分鐘的轉速在25℃測定時，其粘度為約3,000-13,000厘泊。
11.權利要求2的洗劑，當應用裝有#27轉軸的Brookfield粘度計以10rpm的轉速在25℃測定時，其粘度為約3,000-13,000厘泊。
12.權利要求1的洗劑，其不含有礦物油或軟白石蠟。
13.權利要求2的洗劑，其不含有礦物油或軟白石蠟。
14.權利要求1的洗劑在增強氟替卡松血管收縮效果中的應用。
15.權利要求2的洗劑在增強氟替卡松血管收縮效果中的應用。
16.制備權利要求1的洗劑的方法，包括把權利要求1所述的成分在高溫下混合，然后冷卻所述混合物。
17.制備權利要求1的洗劑的方法，包括把權利要求1所述的成分在高溫度下混合，然后加熱所述混合物。
18.局部洗劑組合物，包括約0.005-約1.0重量％氟替卡松或其可藥用鹽或酯；有效增稠粘度的至少一種增稠劑；有效調理濃度的至少一種皮膚調理劑；有效乳化量的表面活性劑，和水作為平衡劑。
19.權利要求18的洗劑，其中該洗劑具有至少約2.1的2-小時平均漂白分數(shù)，至少約26.7的AUC和至少約1.5的平均漂白平均值。
20.權利要求18的洗劑，其中該洗劑在40℃下至少6個月保持化學和物理穩(wěn)定性。
21.治療皮膚疾病的方法，包括提供一種洗劑，所述洗劑含有約0.005-約1.0重量％的氟替卡松或其可藥用鹽或酯；約1.0-約10.0重量％的C14-C20脂肪醇或其混合物；約1.0-約5.0重量％的至少一種皮膚調理劑；約5.0-約15.0重量％的丙二醇；小于約10.0重量％的礦物油或軟白石蠟；和水作為平衡劑；然后把該洗劑施用于患有皮膚疾病的皮膚。
22.權利要求21的方法，其中所述皮膚疾病為皮質類固醇-反應性皮膚病、特應性皮炎、炎癥、濕疹、紅斑、丘疹形成、脫皮、糜爛、滲液、結硬皮或瘙癢。
23.權利要求21的局部洗劑，其中該洗劑具有至少約2.1的2-小時平均漂白分數(shù)，至少約26.7的AUC和至少約1.5的平均漂白平均值。
24.權利要求21的洗劑，其中該洗劑在40℃下至少6個月保持化學和物理穩(wěn)定性。
全文摘要
具有增強血管收縮和抗炎活性的氟替卡松洗劑,其比預期效果更高。所述氟替卡松洗劑含有0.05重量百分比的丙酸氟替卡松和包括賦形劑的水包油載體。該氟替卡松洗劑效果出人意外地好,并且顯示改進的安全性。
文檔編號A61K47/12GK1326350SQ9981251
公開日2001年12月12日 申請日期1999年10月20日 優(yōu)先權日1998年10月22日
發(fā)明者G·J·道, K·A·約翰森, F·F·凱利, R·W·拉斯羅普, R·拉雅戈帕蘭 申請人:葛蘭素集團有限公司