為 38 % )。iH-NMR(300MHz,CDC13)S= 6. 74-6. 67 (d, 6H,ArH), 6. 6-6. 47 (m, 6H,ArH), 4. 57 (d, 2HJ= 13. 9Hz), 4. 56-4. 33 (m, 4H), 4. 52 (s, 2H), 4. 40 (d, 2H,J= 14. 1Hz), 4. 14 (t, 2H,J= 7. 3Hz), 3. 56-3. 40 (m, 6H), 3. 28 (d, 2H, 14. 2Hz) ,3. 26 (d, 2H, 13. 8Hz), 2. 75 (dt, 2H,J= 7. 3Hz,J= 2. 7Hz), 2. 53 (t, 4H, 6. 6Hz), 2. 45 (t, 2 H, 6. 5Hz)，2. 26 (s, 12H)，2. 2 (s, 6H), 2. 09 (t, 1H, J = 2. 6Hz)。13C-NMR(75MHz, CDC13)S= 169. 58 (q), 169. 46 (q), 156. 11 (q), 155. 60 (q), 155. 47 (q), 135. 21 (q), 134. 92 (q), 133. 94 ( q), 133. 80 (q), 129. 18 (t), 129. 00 (t), 128. 85 (t), 128. 71 (t), 123. 29 (t), 123. 22 (t) ,81.8 1 (q), 74. 31 (s), 74. 15 (s), 72. 61 (s), 70. 47 (t), 58. 31 (s), 58. 18 (s), 57. 98 (s), 45. 51 (p) ,45. 44 (p), 45. 29 (p), 37. 26 (s), 37. 17 (s), 35. 65 (s), 31. 32 (s), 31. 07 (s), 19. 94 (s) 〇 分 析型HPLC-MS在系統(tǒng)B上進(jìn)行。梯度：20%B- 90%B(0min- 1.Omin)，90%B- 100% B(l.Omin- 3. 5min)，100%B(3. 5min- 4.Omin)。保留時(shí)間：2. 03min。純度為 99. 64% (UV:218nm)。MS:對(duì)于C5〇H64N607 的計(jì)算值：860.48;MS(APIESTOFPos) :m/z431([1/2M] +)，861(M+)，883([M-Na]+)。MS(APIESTOFNeg) :m/z859(M-1)，919([M-CH3C00]-)。
[0078] 2-氟乙基疊氮化物（6)。向4-甲基苯磺酸2-氟乙醋（640mg, 2. 93mmol)在N,N-二 甲基甲酰胺（50mL)中的溶液中加入疊氮化鈉（570mg,8. 8mmol)。將混合物在室溫下攪拌 72hr。反應(yīng)后接著進(jìn)行TLC(硅膠）庚烷：乙酸乙酯=2:1。將反應(yīng)混合物過(guò)濾，并將包含 標(biāo)題化合物的濾液未經(jīng)分離即用于后續(xù)反應(yīng)。警告：試圖分離純的2-氟乙基疊氮化物可能 會(huì)導(dǎo)致爆炸。
[0079] 25,26,27-三-N-(N，N-二甲基-2-氨基乙基）氨基甲?；籽?基-28-{2'-[l-(2-氟乙基）-lH-[l，2,3]三唑-4-基]乙基氧基}杯[4]芳烴（5)。在隊(duì) 氣氛下，向(：11(11)504.51120(21.3411^，0.086臟〇1)和（1)-抗壞血酸（30.2911^，0.172臟〇1) 在水（lmL)中的溶液中加入粗品25, 26, 27-三-N-(N，N-二甲基-2-氨基乙基）氨基甲 酰基氧基甲氧基-28-(3' -丁炔基氧基）杯[4]芳徑4(50mg, 0? 057mmol)在N, N-二甲 基甲酰胺（〇.7mL)中的溶液。加入在N，N-二甲基甲酰胺（lmL)中的2-氟乙基疊氮化物 (5.09mg，0.057mmol)后，將混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)到干燥。將固體 殘?jiān)枚燃淄椋?mL)和水（5mL)處理。加入數(shù)滴NaOH(lM)。分層，并且將水層再次用二 氯甲烷（5mL)萃取。將合并的有機(jī)層用水（5mL)洗滌。分離，然后將有機(jī)層在真空中蒸發(fā)。 將粗物質(zhì)（40mg)在四氫呋喃中溶解（未穩(wěn)定化，60mg/mL，進(jìn)樣量為25 yL)，并通過(guò)制備型 HPLC在系統(tǒng)A上進(jìn)行純化（參見一般方法）。將包含產(chǎn)物的流份（tK= 6. 8min;寬峰）集 中并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸發(fā)以移除乙腈。通過(guò)冷凍干燥來(lái)移除水。分離到15mg(15.7ymol， 化學(xué)收率為27. 7%)白色固體形式的目標(biāo)化合物。以相同的方式合成更大的批次（50mg)。 i-NMR(300MHz，CDC13)S= 7. 96 (m，1H)，7. 64 (m，2H)，7. 60 (s，1H)，6. 67 (s，6H)，6. 59-6. 41 (m, 6H), 4. 79 (dt, 2JHF= 46. 9Hz, 3JHH= 4. 6Hz, 2H), 4. 74-4. 48 (m, 8H), 4. 27 (d,J= 14. 2Hz ,4H), 4. 26-4. 18 (m, 2H), 3. 55-3. 33 (m, 6H), 3. 28 (t,J= 6. 9Hz, 2H), 3. 23 (d,J= 13. 9Hz, 4H)，2. 51-2. 40 (m, 6H)，2. 22 (s, 6H)，2. 20 (s, 12H)。13C-NMR(75MHz, CDC13) S = 169. 55 (q) ,169. 16 (q), 156. 33 (q), 145. 02 (q), 134. 52 (q), 134. 27 (q), 134. 17 (q), 134. 08 (q), 129. 30 (t), 128. 76 (t), 128. 49 (t),123. 23 (t),123. 03 (t),122. 92 (t),122. 76 (t),122. 74 (t) ,82. 69 (s),82. 55 (q),80. 40 (s),74. 49 (s),73. 87 (s),73. 77 (s),58. 27 (s),58. 11 (s),50. 63 (s),50. 37 (s),45. 41 (p),37. 14 (s),31. 33 (s),30. 98 (s),26. 76 (s)〇19F-NMR (CDC13) 8 =-150. 75-151. 23 (m，IF)。分析型HPLC-MS在系統(tǒng)B上進(jìn)行（參見一般方法）。梯度： 20% B - 95% B(0min - 1. 5min)，95% B(l. 5min - 4. Omin)。保留時(shí)間：2. 41min。純度 為 99. 82% (UV :224nm)。MS :對(duì)于 C52H68FN907的計(jì)算值：949. 52 ;MS(API ES TOF Pos) :m/z 475 ([1/2M]+)，950(M+)，977([M-Na]+)。
[0080] 4-甲基苯磺酸2-疊氮基乙醋（8)。在室溫下，向2-疊氮基乙醇7 (2. 61g, 30mmol) 在二氯甲燒（50mL)中的溶液中連續(xù)加入三乙胺（4. 54g, 45mmol)和甲苯磺酰氯 (5. 72g，30mmol)。溫度首先下降到17°C，然后升高到30°C。將溶液在室溫下攪拌4h。將 混合物用INNaOH水溶液（2X50mL)洗滌。將有機(jī)層濃縮成7g淺黃色油。通過(guò)柱色譜法 (200gSi02，庚烷/乙酸乙酯4/1)對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行純化。獲得5. 5g(22. 8mmol，76% )無(wú)色油。 'H-NMRGOOMHz，CDC13) :S= 7. 81 (d，2H，J= 8. 5Hz)，7. 36 (d，2H，J= 8. 5Hz)，4. 16 (t，2H，J =5. 0Hz)，3. 48 (t, 2H,J= 5. 0Hz)，2. 46 (s, 3H)。分析型HPLC-MS在系統(tǒng)C上進(jìn)行（參 見一般方法）。梯度：30 %B(Omin-lmin)，30 %B- 100 %B(lmin- 5min)，100 % 8(51^11 - 9111111)。純度為 99.96%(淠：23611111、26411111)。
[0081] 實(shí)施例II:
[0082] 具有單一平伏炔取代基的化合物0118類似物（化合物13)(屬于"2b類"放射 性示蹤劑的[18F]標(biāo)記的化合物0118類似物的前體）的合成和"點(diǎn)擊"反應(yīng)以形成相應(yīng)的
[19F]參比化合物14。圖10示出制備前體13和參比化合物14的合成策略。目標(biāo)化合物 14以6-步驟反應(yīng)順序從四羥基杯[4]芳烴1開始制備。關(guān)鍵步驟是四甲氧基杯[4]芳 烴9在一個(gè)亞甲基橋的平伏位置的選擇性單烷基化以得到中間體10,其使用與對(duì)于四甲氧 基-對(duì)-叔丁基杯[4]芳烴的烷基化所述的類似方法實(shí)現(xiàn)。盡管研宄了許多不同的條件，但 平伏單烷基化的最大轉(zhuǎn)化率為約80%，并且通過(guò)硅膠柱色譜法移除未反應(yīng)的原料導(dǎo)致產(chǎn)物 顯著損失，使分離收率降低到37% (色譜法前為72%)。用二氯甲烷中的三溴化硼脫保護(hù)， 然后在碳酸鈉存在下與過(guò)量溴乙酸乙酯反應(yīng)，得到四乙酯12,經(jīng)2步的分離收率為36%。與 過(guò)量N，N-二甲基乙二胺一起回流得到"點(diǎn)擊"前體13,使其在CuS04/抗壞血酸存在下與新 鮮制備的2-氟乙基疊氮化物反應(yīng)，從商購(gòu)可得的四羥基杯[4]芳烴以8%的總收率獲得參 比化合物14。
[0083] 一般方法。除非另有說(shuō)明，否則所有反應(yīng)都在干燥的玻璃器皿中在氮?dú)鈿夥障逻M(jìn) 行。NMR光譜在BrukerDPX300光譜儀上記錄?；瘜W(xué)位移值以相對(duì)于作為內(nèi)標(biāo)的四甲基硅烷 (TMS:對(duì)于1H，S= 〇ppm，并且對(duì)于13C，S= 〇ppm)的ppm報(bào)告。iH-NMR多重性縮寫如下： s=單峰，d=二重峰，t=三重峰，q=四重峰，dd=雙二重峰，dt=雙三重峰，bs=寬單 峰。13C_NMR多重性（q=季，t=叔，s=仲且p=伯）使用DEPT脈沖序列進(jìn)行區(qū)分。制備 型柱色譜法在使用來(lái)自Grace(Deerfield，IL)的預(yù)填充娃膠柱的CombiflashCompanion 設(shè)備（TeledyneIsco)上進(jìn)行。制備型HPLC使用Agilent1200設(shè)備進(jìn)行，所述設(shè)備配 備有(：18 2〇1^&1柱（21.2\15〇111111，5 11111顆粒）并且應(yīng)用在水仏）中的乙腈（8)(兩者均 包含0. 1%TFA)的線性梯度。流速：10mL/min。UV檢測(cè)：215nm、254nm。梯度詳情：30% B(Omin- 5min)，30 %B- 50 %B(5min- 12min)，50 %B(12min- 15min)，50 %B- 95 % B(15min- 16min)，95 %B(16min- 18min)，95 %B- 30 %B(18min- 19min)，30 % B(19min-22min)。進(jìn)樣量：0.5mL。所有試劑（包括無(wú)水溶劑）均從Sigma_Aldrich(St. 1〇1118，]\?))和4(^〇8(6661，8618111111)獲得，并且未經(jīng)進(jìn)一步純化即使用。25,26,27,28-四 輕基杯[4]芳徑從CarbosynthLimited(Compton，UK)購(gòu)得。4-甲基苯磺酸2-氟乙醋來(lái)自 Molekula(Gillingham，UK) 〇
[0084] 25, 26, 27, 28-四甲氧基杯[4]芳烴（9)。將25, 26, 27, 28-四羥基杯[4]芳烴 1(7. 5g，17. 7mmol)在無(wú)水四氫呋喃：N，N-二甲基甲酰胺的10:1混合物（165mL)中溶解。 將NaH(12g在礦物油中的60%分散液，300mmol)與正戊烷一起研磨，以移除礦物油。在輕 緩氮?dú)饬髦懈稍?，然后將NaH加入在四氫呋喃/N，N-二甲基甲酰胺中的前體溶液中，然后加 入MeI(33mL，531mmol)。將反應(yīng)混合物回流2小時(shí)，用甲醇（10mL)處理以處置過(guò)量的NaH， 并在真空中蒸發(fā)。將固體在水（300mL)與二氯甲烷（300mL)之間分配。分層，并將水層再 次用二氯甲烷（300mL)萃取。將合并的有機(jī)層用水（150mL)反萃取，用MgS04干燥，并在真 空中蒸發(fā)。通過(guò)與二氯甲烷共蒸發(fā)有效地移除痕量的Mel和N，N-二甲基甲酰胺。收率： 8. 3g(17. 3mmol，98%)白色到淺黃色固體。iH-NMRGOOMHz，用Nal飽和的CD3CN)S7. 34(d,J =7. 7Hz, 8H), 6. 92 (t,J= 7. 7Hz, 4H), 4. 28 (d,J= 12. 5Hz, 4H), 4. 14 (s, 12H), 3. 60 (d,J= 12. 5Hz, 4H)。13C_NMR(75MHz，用Nal飽和的CD3CN)S= 153. 80 (q), 136. 33 (q) 130. 26 (t), 126. 77(t), 65. 58(p), 29. 75 (s) 〇
[0085] 25, 26, 27, 28-四甲氧基 _2_(丙-2' -塊 _1 ' -基）杯[4]芳徑（10)。將 25,26,27,28-四甲氧基杯[4]芳烴9(1§，2.08臟〇1)在無(wú)水四氫呋喃（301^)中溶解。將 溶液在冰浴中冷卻，并逐滴加入正-BuLi(7.8mL1.6M在己烷中的正-BuLi，12. 5mmol)。 將所得暗紅色溶液攪拌20min，然后加入至炔丙基溴（2. 78mL80重量％在甲苯中的溶液， 25.0mm〇l)在無(wú)水四氫呋喃（15mL)中的攪拌的預(yù)冷卻（冰?。┤芤褐?。將反應(yīng)混合物在 冰浴中攪拌lh，升溫到室溫（約20min)，用飽和KHS04水溶液（10mL)猝滅，并在真空中蒸 發(fā)。將粗產(chǎn)物在二氯甲烷（200mL)和水（100mL)中溶解。將有機(jī)萃取物用鹽水（100mL)洗 滌，用MgS04干燥，并通過(guò)短的硅膠柱過(guò)濾，以移除高極性的雜質(zhì)（TLC上的基線斑點(diǎn)）。粗 產(chǎn)物（950mg)的1H-NMR表明轉(zhuǎn)化率為約80% (對(duì)應(yīng)于771mg，1. 49mmol，純的10的收率 為72%)。通過(guò)柱色譜法（在硅膠上使用0-10%在庚烷中的乙酸乙酯的梯度）對(duì)粗產(chǎn)物 進(jìn)行純化。將包含產(chǎn)物的流份集中，在真空中蒸發(fā)，并與二氯甲烷共蒸發(fā)以移除痕量的庚 烷。收率：402mg(0.78mmol，37%)白色固體。1H-NMR(300MHz，用Nal飽和的CD3CN)S= 7. 43 (dd,J= 7. 9, 1. 4Hz, 2H), 7. 35 (d,J= 7. 7Hz,6H),6. 97 (t,J= 7. 7Hz, 2H),6. 92 (t,J =7. 7Hz, 2H), 4. 95 (t,J=8.6Hz, 1H), 4. 28 (d,J= 12. 5Hz, 2H), 4. 27 (d,J= 12. 5Hz, 1H) ,4. 18 (s,6H), 4. 14 (s,6H), 3. 62 (d,J= 12. 5Hz, 2H), 3. 60 (d,J= 12. 5Hz, 1H), 3. 15 (dd,J: =8. 4Hz,J2= 2. 5Hz, 2H), 2. 33 (t,J= 2. 5Hz, 1H)。13C_NMR(75MHz，用Nal飽和的CD3CN) 8 = 153.86(q), 153. 63 (q), 138. 38 (q), 136. 36 (q), 136. 34 (q), 136. 30 (q), 130. 44 (t) ,130. 33 (t), 130. 29 (t), 127. 06 (t), 126. 90 (t), 126. 83 (t), 83. 98 (q), 71. 42 (t), 65. 91 (p), 65. 54 (p), 35.88(t), 29. 90 (s), 29. 73 (s), 23. 90 (s) 〇
[0086] 25, 26, 27, 28-四羥基-2-(丙-2' -炔-1' -基）杯[4]芳烴（11)。將 25,26,27,28-四甲氧基-2-(丙-2'-炔-1'-基）杯[4]芳烴 10(37911^，0.73臟〇1)在無(wú) 水二氯甲烷（30mL)中的攪拌溶液冷卻到-78°C。20min后，逐滴加入1.0M881~3在二氯甲 烷中的溶液（4. 75mL，4. 75mmol)，并將反應(yīng)混合物在-78°C下保持lh。然后，移除冷卻浴， 并繼續(xù)攪拌lh。將反應(yīng)混合物用飽和NaHC03水溶液（120mL)猝滅，并加入另外的二氯甲 烷（120mL)。將有機(jī)層用水（120mL)洗絳，在MgS04上干燥，過(guò)濾，并在真空中蒸發(fā)。將粗 產(chǎn)物（定量收率）通過(guò)硅膠柱色譜使用5-30%在庚烷中的乙酸乙酯的梯度進(jìn)行純化，獲得 白色固體形式的純的目標(biāo)化合物（3611^，0.078臟〇1，11%)。 111-匪1?(30011抱，0)(：13)8 = 10. 10 (s, 4H), 7. 08-7. 02 (m, 8H), 6. 78 (t,J= 7. 7Hz, 2H), 6. 73 (t,J= 7. 7Hz, 2H), 4. 85 (t,J =7. 5Hz, 1H), 4. 26 (d,J= 13. 9Hz, 3H), 3. 54 (d,J= 13. 9Hz, 3H), 3. 07 (d,J= 7. 5Hz, 2H)，1. 90 (t,J= 2. 4Hz, 1H)。13C-NMR(75MHz,CDC13)S149. 98 (q)，148. 96 (q)，130. 2 9 (q), 129. 17 (t), 129. 09 (t), 129. 03 (t), 128. 44 (q), 128. 33 (q), 128. 28 (q), 124. 54 (t), 12 2. 61 (t), 122. 41 (t), 82. 45 (q), 69. 56 (t), 35. 47 (t), 31. 94 (s), 31. 84 (s), 22. 32 (s) 〇
[0087] 25, 26, 27, 28-四[(乙氧基幾基）甲氧基]_2_(丙_2' -塊_1 ' -基）杯[4] 芳烴（12)。向 25, 26, 27, 28-四羥基 _2_(丙-2' -炔-1' -基）杯[4]芳烴 11 (660mg， 約1.4mm〇l在純10脫保護(hù)后獲得的粗品11)在無(wú)水乙腈（25mL)中的溶液中加入微細(xì) 粉末狀無(wú)水Na2C03(l. 45g, 13. 7mmol)。將所得懸浮液在30°C下攪拌lh，加入溴乙酸乙 酯（1.52mL，13. 7_〇1)，并將反應(yīng)混合物回流24hr。在冷卻到室溫后，通過(guò)過(guò)濾移除 鹽，并將濾液在真空中濃縮。將殘?jiān)诙燃淄椋╨〇〇mL)和水（100mL)中溶解。分層， 并將水層用二氯甲烷（2X50mL)洗滌兩次。將合并的有機(jī)層在MgS04上干燥，過(guò)濾，并 在真空中蒸發(fā)。通過(guò)色譜柱在硅膠上使用30-60 %在庚烷中的乙酸乙酯的梯度對(duì)粗產(chǎn) 物進(jìn)行純化，獲得淺黃色玻璃狀固體形式的純的目標(biāo)化合物（401mg，0. 50mmol，36% )。 iH-NMRGOOMHz，CDC13)S= 6. 70-6. 58 (m，12H)，5. 36 (t，J= 7. 9Hz，1H)，4. 95-4. 72 (m，1 1H), 4. 25 (q,J= 7. 1Hz, 4H), 4. 20 (q,J= 7. 1Hz, 4H), 3. 25 (d,J= 13. 7Hz