評(píng)估癌癥于治療后情況的方法及其相關(guān)應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種評(píng)估癌癥于治療后情況的方法，且亦涉及一種白血病抑制因子抑制劑或白血病抑制因子受體抑制劑用于制備癌癥放射治療的增敏劑的用途。
【背景技術(shù)】
[0002]依據(jù)統(tǒng)計(jì)資料，癌癥(亦稱(chēng)「惡性腫瘤」)至2013年為止已連續(xù)蟬聯(lián)國(guó)人十大死因榜首三十一年。目前，癌癥的臨床治療方式有手術(shù)切除、化學(xué)治療、標(biāo)靶治療、或放射治療，其中放射治療為本發(fā)明所關(guān)注的。
[0003]癌癥放射治療是采用放射線照射相關(guān)病患的腫瘤細(xì)胞，以破壞腫瘤細(xì)胞。然而，不幸的是，除了腫瘤細(xì)胞外，放射線可能還會(huì)攻擊病患的健康細(xì)胞。至今，已發(fā)現(xiàn)某類(lèi)藥劑，如世界知識(shí)產(chǎn)權(quán)組織(WIPO)專(zhuān)利公開(kāi)號(hào)W02011/109387提及的硝基咪唑(nitroimidazole)、或美國(guó)專(zhuān)利公告號(hào)8507495提及的含雷帕霉素(rapamycin)及奎寧衍生物(substitutedquinoI ine )的組合物,可讓腫瘤細(xì)胞對(duì)放射線更為敏感。透過(guò)此機(jī)制，可降低放射線的使用劑量并減少放射線攻擊健康細(xì)胞的可能，甚至還可以提升放射線破壞腫瘤細(xì)胞的效果。這類(lèi)藥劑在臨床上特別稱(chēng)作「癌癥放射治療的增敏劑」，但這些習(xí)知的藥劑通常具備低生物兼容性。因此，確實(shí)有必要開(kāi)發(fā)更多種新穎的藥劑，此可作為癌癥放射治療的增敏劑，期盼可以帶給癌癥放射治療更多樣的選擇。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明的第一方面，提出一種評(píng)估癌癥于放射治療后為復(fù)發(fā)(recurrence)或緩解(remiss1n)的方法，此方法包含以下步驟:提供一癌癥病患的治療前的血清；以及測(cè)量血清白血病抑制因子的濃度。
[0005]本發(fā)明的第二方面，提出一種白血病抑制因子抑制劑用于制備癌癥放射治療的增敏劑的用途。
[0006]本發(fā)明的第三方面，提出一種白血病抑制因子受體抑制劑用于制備癌癥放射治療的增敏劑的用途。
【附圖說(shuō)明】
[0007]圖1A為一統(tǒng)計(jì)圖，顯示了鼻咽癌病患放射治療前的血清LIF濃度與疾病的復(fù)發(fā)或緩解的關(guān)聯(lián)。
[0008]圖1B為一接受者操作特征圖，顯示了鼻咽癌病患放射治療前的血清LIF濃度與疾病的復(fù)發(fā)或緩解的關(guān)聯(lián)。
[0009]圖1C為一統(tǒng)計(jì)圖，說(shuō)明了鼻咽癌病患放射治療前的血清LIF濃度與病患的無(wú)復(fù)發(fā)存活期的關(guān)聯(lián)。
[0010]圖1D為一統(tǒng)計(jì)圖，說(shuō)明了鼻咽癌病患放射治療前的血清LIF濃度與病患的無(wú)惡化存活期的關(guān)聯(lián)。
[0011]圖2A為一免疫組織化學(xué)染色法結(jié)果，比較了鼻咽癌病患的鼻咽腫瘤組織與鼻咽正常組織的LIF表現(xiàn)。
[0012]圖2B為一免疫組織化學(xué)染色法結(jié)果，比較了鼻咽癌病患的鼻咽腫瘤組織與鼻咽正常組織的LIFR表現(xiàn)。
[0013]圖2C為一西方點(diǎn)墨法(Western blot)結(jié)果，比較了鼻咽癌病患的鼻咽腫瘤組織與鼻咽正常組織的LIF和LIFR表現(xiàn)。
[0014]圖3A為一曲線圖，說(shuō)明了施予不同物質(zhì)的鼻咽癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。
[0015]圖3B為一照片，呈現(xiàn)了注射不同物質(zhì)的小鼠的腫瘤生長(zhǎng)。
[0016]圖3C為一曲線圖，說(shuō)明了注射不同物質(zhì)的小鼠的腫瘤活性。
[0017]圖4A為一曲線圖，說(shuō)明了施予不同物質(zhì)搭配照射不同劑量放射線的鼻咽癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。
[0018]圖4B為一曲線圖，顯示了搭配投予不同物質(zhì)的放射線的IC5tl值。
[0019]圖4C為一曲線圖，說(shuō)明了施予不同物質(zhì)搭配照射4Gy放射線的鼻咽癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。
[0020]圖4D為一統(tǒng)計(jì)圖，說(shuō)明了施予不同物質(zhì)搭配照射4Gy放射線的鼻咽癌細(xì)胞中表現(xiàn)Caspase3/7 +的細(xì)胞比例。
[0021]圖4E為一西方點(diǎn)墨法結(jié)果，呈現(xiàn)了施予不同物質(zhì)搭配照射4Gy放射線的TW06細(xì)胞內(nèi)與細(xì)胞凋亡及DNA損傷反應(yīng)有關(guān)的蛋白質(zhì)的活化。
[0022]圖4F為一西方點(diǎn)墨法結(jié)果，呈現(xiàn)了施予不同物質(zhì)搭配照射4Gy放射線的CNEl細(xì)胞內(nèi)與細(xì)胞凋亡及DNA損傷反應(yīng)有關(guān)的蛋白質(zhì)的活化。
[0023]圖5A為一照片，呈現(xiàn)了注射不同物質(zhì)搭配放射治療的小鼠的腫瘤生長(zhǎng)。
[0024]圖5B為一曲線圖，顯示了注射不同物質(zhì)搭配放射治療的小鼠的腫瘤活性。
[0025]圖5C為一照片，呈現(xiàn)了注射不同轉(zhuǎn)染細(xì)胞搭配放射治療的小鼠的腫瘤生長(zhǎng)。
[0026]圖為一曲線圖，顯示了注射不同轉(zhuǎn)染細(xì)胞搭配放射治療的小鼠的腫瘤活性。
【具體實(shí)施方式】
[0027]為讓本文更能明顯易懂，特別針對(duì)本文使用的術(shù)語(yǔ)予以定義，如下:
用語(yǔ)「白血病抑制因子(leukemia inhibitory factor, LIF)」，是指一屬于介白素_6(interleukin-6, IL-6)家族的細(xì)胞素，其可藉由抑制細(xì)胞分化來(lái)調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)。
[0028]用語(yǔ)「白血病抑制因子受體(leukemiainhibitory factor receptor, LIFR)」，又稱(chēng)⑶118 (cluster of differentiat1n 118),是指一可與白血病抑制因子結(jié)合的穿膜蛋白，這種結(jié)合可活化一連串膜內(nèi)的訊號(hào)傳遞(signal transduct1n)。
[0029]用語(yǔ)「抑制劑」，是指一可抑制一特定因子活性的物質(zhì)。因此，文中「白血病抑制因子抑制劑」可抑制白血病抑制因子的活性，文中「白血病抑制因子受體抑制劑」可抑制白血病抑制因子受體的活性。
[0030]用語(yǔ)「可溶性受體」，是指一非穿膜受體，其可與一特定因子結(jié)合。因此，文中「白血病抑制因子可溶性受體(soluble leukemia inhibitory factor receptor, sLIFR)J 可與白血病抑制因子結(jié)合。
[0031]用語(yǔ)「抗體」，是指一由二條H鏈與二條L鏈以雙硫鍵鍵結(jié)構(gòu)成的Y型蛋白，其可辨識(shí)并中和一特定抗原。因此，文中「白血病抑制因子抗體」可辨識(shí)并中和白血病抑制因子，文中「白血病抑制因子受體抗體」可辨識(shí)并中和白血病抑制因子受體。
[0032]用語(yǔ)「siRNA」，是指一長(zhǎng)度約為20-25個(gè)核苷酸的雙鏈RNA，其可特異地干擾一特定基因的表現(xiàn)。因此，文中「白血病抑制因子siRNA」可特異地干擾白血病抑制因子基因的表現(xiàn)，文中「白血病抑制因子受體siRNA」可特異地干擾白血病抑制因子受體基因的表現(xiàn)。
[0033]用語(yǔ)「拮抗劑」，是指一可與一特定因子競(jìng)爭(zhēng)的物質(zhì)。因此，文中「白血病抑制因子拮抗劑」可與白血病抑制因子競(jìng)爭(zhēng)。
[0034]根據(jù)本發(fā)明的研究，不可預(yù)期地發(fā)現(xiàn):鼻咽癌病患放射治療前的血清LIF濃度越高時(shí)，疾病于治療后有復(fù)發(fā)的趨勢(shì)；反之，鼻咽癌病患放射治療前的血清LIF濃度越低時(shí)，疾病于治療后有緩解的趨勢(shì)。另外，依據(jù)前述發(fā)現(xiàn)，更深入地發(fā)現(xiàn):白血病抑制因子可溶性受體可讓鼻咽癌細(xì)胞對(duì)放射線更為敏感，藉此抑制細(xì)胞的生長(zhǎng)。于是，本發(fā)明人認(rèn)為只要能阻斷鼻咽癌細(xì)胞的白血病抑制因子受體與白血病抑制因子的結(jié)合，即可讓細(xì)胞對(duì)放射線更為敏感，從而抑制細(xì)胞的生長(zhǎng)。
[0035]本發(fā)明的第一實(shí)施方式提出一種評(píng)估癌癥于放射治療后為復(fù)發(fā)或緩解的方法，此方法包含:提供一癌癥病患的治療前的血清；以及測(cè)量血清LIF的濃度。根據(jù)下文實(shí)施例，當(dāng)血清LIF濃度高于4.96pg/ml時(shí)，病患的癌癥于治療后有復(fù)發(fā)的可能性；反觀，當(dāng)血清LIF濃度低于4.96pg/ml時(shí)，病患的癌癥于治療后有緩解的可能性。本文用語(yǔ)「復(fù)發(fā)」，定義為治療時(shí)疾病癥狀已痊愈，但于治療后的追蹤期內(nèi)癥狀又出現(xiàn)；而本文用語(yǔ)「緩解」，定義為治療時(shí)疾病癥狀已痊愈，且于追蹤期內(nèi)未發(fā)現(xiàn)癥狀。
[0036]于本實(shí)施方式中，癌癥可以為但不限于固態(tài)腫瘤癌(solid tumor cancer)。固態(tài)腫瘤癌的實(shí)例可以為但不限于，乳癌、肺癌、肝癌、頰癌、胃癌、結(jié)腸癌、鼻咽癌、皮膚癌、腎癌、腦癌、前列腺癌、卵巢癌、子宮頸癌、腸癌、或膀胱癌，而較佳地，為鼻咽癌。
[0037]本發(fā)明的第二實(shí)施方式提出一種白血病抑制因子抑制劑的用途，此用途為用于制備癌癥放射治療的增敏劑。本實(shí)施方式的增敏劑可投予至一有放射治療需求的個(gè)體。于個(gè)體內(nèi)，增敏劑可透過(guò)抑制白血病抑制因子的活性來(lái)阻止個(gè)體的腫瘤的白血病抑制因子受體與白血病抑制因子結(jié)合，這么一來(lái)，個(gè)體的腫瘤將會(huì)對(duì)放射治療采用的放射線更為敏感，從而改善放射治療的療效。
[0038]于本實(shí)施方式中，白血病抑制因子抑制劑可以為但不限于，白血病抑制因子可溶性受體、白血病抑制因子抗體、白血病抑制因子siRNA、或白血病抑制因子拮抗劑，而較佳地，為白血病抑制因子可溶性受體。
[0039]于本實(shí)施方式中，癌癥可以為但不限于固態(tài)腫瘤癌。固態(tài)腫瘤癌的實(shí)例可以為但不限于，乳癌、肺癌、肝癌、頰癌、胃癌、結(jié)腸癌、鼻咽癌、皮膚癌、腎癌、腦癌、前列腺癌、卵巢癌、子宮頸癌、腸癌、或膀胱癌，而較佳地，為鼻咽癌。
[0040]須指出的是，本實(shí)施方式的增敏劑可視需要地呈現(xiàn)不同的劑型，像是錠劑、膠囊齊IJ、顆粒劑、散劑、流浸膏劑、溶液劑、糖漿劑、懸液劑、乳劑、酊劑、或靜脈注射液。而且，可由醫(yī)師對(duì)個(gè)體的實(shí)際情況配合放射治療的療程來(lái)決定增敏劑的施予劑量、時(shí)機(jī)、或途徑、以及放射線的使用劑量、或時(shí)間。一般而言，本實(shí)施方式的增敏劑可于放射治療前、時(shí)、或后施予至個(gè)體。另外，增敏劑可經(jīng)血管內(nèi)、椎管內(nèi)、肌肉內(nèi)、皮下、腹膜內(nèi)、口服、直腸、陰道、鼻部、或腫瘤的途徑施予至個(gè)體。
[0041]本發(fā)明的第三實(shí)施方式提出一種白血病抑制因子受體抑制劑的用途，此用途為用于制備癌癥放射治療的增敏劑。本實(shí)施方式的增敏劑可施予至一有放射治療需求的個(gè)體。于個(gè)體內(nèi)，增敏劑可透過(guò)抑制個(gè)體的腫瘤的白血病抑制因子受體的活性來(lái)阻止白血病抑制因子受體與白血病抑制因子結(jié)合，如此一來(lái)，個(gè)體的腫瘤將會(huì)對(duì)放射治療采用的放射線更為敏感，從而改善放射治療的療效。
[0042]于本實(shí)施方式中，白血病抑制因子受體抑制劑可以為但不限于，白血病抑制因子受體抗體、或白血病抑制因子受體siRNA。
[0043]于本實(shí)施方式中，癌癥可以為但不限于固態(tài)腫瘤癌。固態(tài)腫瘤癌的實(shí)例可以為但不限于，乳癌、肺癌、肝癌、頰癌、胃癌、結(jié)腸癌、鼻咽癌、皮膚癌、腎癌、腦癌、前列腺癌、卵巢癌、子宮頸癌、腸癌、或膀胱癌，而較佳地，為鼻咽癌。
[0044]須指出的是，本實(shí)施方式的增敏劑可視需要地呈現(xiàn)不同的劑型，例如錠劑、膠囊齊?、顆粒劑、散劑、流浸膏劑、溶液劑、糖漿劑、懸液劑、乳劑、酊劑、或靜脈注射液。而且，可經(jīng)醫(yī)師對(duì)個(gè)體的實(shí)際情況搭配放射治療的療程來(lái)決定增敏劑的施予劑量、時(shí)機(jī)、或途徑、與放射線的使用劑量、或時(shí)間。一般而言，本實(shí)施方式的增敏劑可于放射治療前、時(shí)、或后施予至個(gè)體。再者，增敏劑可經(jīng)血管內(nèi)、椎管內(nèi)、肌肉內(nèi)、皮下、腹膜內(nèi)、口服、直腸、陰道、鼻部、或腫瘤的途徑施予至個(gè)體。
[0045]茲以下述實(shí)例，予以詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明上述的實(shí)施方式。
[0046]《實(shí)例1:鼻咽癌病患放射治療前的血清LIF濃度與疾病的復(fù)發(fā)或緩解的關(guān)聯(lián)》 首先，取得132位鼻咽癌病患放射治療前的血清。接著，所有病患完整地接受放射治療，治療使用的放射線劑量為68