專利名稱：用于治療癌癥和銀屑病的雜環(huán)酰胺的制作方法
相關(guān)申請(qǐng)
本申請(qǐng)要求2007年8月31日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?0/969,364和2008年3月14日提交的61/036,658的35U.S.C.§119(e)項(xiàng)下的優(yōu)先權(quán)，在此將其各自全部?jī)?nèi)容明確地全文引入，作為參考。
背景技術(shù)：
Hedgehog(刺猬蛋白)通路(HH通路)是受到良好研究的影響多種生物過(guò)程如胚胎發(fā)育的通路，其中該通路被激活且介導(dǎo)胚胎的模式形成、細(xì)胞分化和增殖。該通路在進(jìn)化中是保守的，該通路的成分已在包括海膽、蠕蟲、蒼蠅和哺乳動(dòng)物的許多物種中得到鑒定。現(xiàn)在關(guān)于HH通路的大多數(shù)認(rèn)識(shí)來(lái)自于果蠅的研究。人類基因組包含三種hedgehog基因Sonic(SHH)、Indian(IHH，印度刺猬蛋白)和Desert(DHH，荒漠刺猬蛋白)。Sonic Hedgehog(聲音刺猬蛋白)是三種基因中最廣泛表達(dá)的，且有研究表明，這種基因在胚胎發(fā)育的許多方面發(fā)揮作用。
Sonic基因編碼SHH蛋白質(zhì)配體。所有hedgehog蛋白質(zhì)由細(xì)胞分泌并結(jié)合在其共同的12-跨膜蛋白PTCH1，PTCH1的功能是抑制稱為Smoothened(SMO，潤(rùn)滑蛋白)的GPCR-樣7-跨膜蛋白。SHH與PTCH1的結(jié)合解除了對(duì)SMO的抑制，使SMO遷移至細(xì)胞膜，隨后引發(fā)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路(Varjosalo等，J.Cell Sci.1203-6(2007))。最近，已表明SMO對(duì)細(xì)胞膜的定位特別發(fā)生在哺乳動(dòng)物細(xì)胞的纖毛(Caspary等，Dev.Cell12767-778(2007))。此外，鞭毛內(nèi)部的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白質(zhì)的突變引起功能失調(diào)的SHH信號(hào)，導(dǎo)致類似于SHH突變觀察到的發(fā)育畸形。在HH通路激活后，一系列復(fù)雜的SMO下游的相互作用最終導(dǎo)致處理GLI轉(zhuǎn)錄因子并遷移至細(xì)胞核，在此其充當(dāng)轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)子。在脊椎動(dòng)物中，有3種GLI基因(GLI1、GLI2、和GLI3)，其為鋅指轉(zhuǎn)錄因子家族成員。GLI1和GLI2主要是作為轉(zhuǎn)錄激活因子，而GLI3充當(dāng)轉(zhuǎn)錄抑制子。GLI2基因是組成型表達(dá)的，且被認(rèn)為是由SMO激活的主要靶點(diǎn)。在SHH配體和SMO激活存在下，GLI2蛋白質(zhì)變得穩(wěn)定并上調(diào)許多經(jīng)鑒定為HH通路靶點(diǎn)的基因，包括GLI1、PTCH、BCL2、原癌基因(c-myc)和IGF2。這些基因中，已有研究表明GLI1似乎是測(cè)量HH通路激活的最可靠的生物端點(diǎn)。
在靶向作用HH通路的困難之一是對(duì)信號(hào)傳導(dǎo)通路的不完整認(rèn)識(shí)和缺乏對(duì)正通路調(diào)節(jié)物的鑒定。環(huán)杷明是良好建立的拮抗HH通路的天然產(chǎn)品，已被證明是有價(jià)值的調(diào)節(jié)HH通路的工具。環(huán)杷明已顯示為直接結(jié)合SMO并抑制其激活，導(dǎo)致在體外和體內(nèi)均下調(diào)該通路(Chen等，Cancer Sci.9868-76(2007)；Mukherjee等，Cancer Bio & Therapy5674-683(2006))。
最近，已經(jīng)確立了Hedgehog通路與疾病如癌癥之間的聯(lián)系。PTCH或SMO中的激活突變都與基底細(xì)胞癌、髓母細(xì)胞瘤、和橫紋肌肉瘤有關(guān)。此外，當(dāng)通過(guò)過(guò)表達(dá)SHH或上調(diào)GLI1表達(dá)測(cè)量時(shí)，該通路上調(diào)已與包括前列腺癌、胰腺癌、上消化道腫瘤和小細(xì)胞肺癌的實(shí)體瘤相關(guān)(Bak等，Pharmacogenomica 4411-429(2003))。此外，一些轉(zhuǎn)基因或基因敲除/基因敲入的模型已經(jīng)在特定組織或特定敲除組織中發(fā)育了通路成分的過(guò)表達(dá)，導(dǎo)致小鼠腫瘤形成。例如，乳腺中組成型激活SMO的過(guò)表達(dá)導(dǎo)致增加的增殖、改變的分化和導(dǎo)管的發(fā)育不良(Moraes等，Development1341231-1242(2007))。當(dāng)暴露在紫外線下，雜合PTCH小鼠形成基底細(xì)胞癌(Aszterbaum等.Nat.Med.51285-1291(1999))，和胰腺中組織特定過(guò)表達(dá)SHH導(dǎo)致模擬人類胰腺癌的不正常的管結(jié)構(gòu)(Thayer等，Nature425851-856(2003))。此外，一些研究報(bào)告了在人類腫瘤組織中HH信號(hào)成分的表達(dá)，該腫瘤組織包括但不僅限于前列腺、胰腺、卵巢、黑色素瘤、乳腺、結(jié)腸、肺、食道、胃、膽、肝細(xì)胞和多發(fā)性骨髓瘤。
腫瘤微環(huán)境是腫瘤發(fā)生的非常重要的方面，但還不清楚生長(zhǎng)因子信號(hào)通路如何影響腫瘤微環(huán)境。這些通路可以以自分泌的方式起作用，其中配體是由腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生，從而激活腫瘤細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)通路。然而，在正常發(fā)育期間，據(jù)認(rèn)為HH通路以旁分泌的方式起作用，其中活性間質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生生長(zhǎng)因子且發(fā)送信號(hào)返回發(fā)育中的腫瘤(Fan等，Endocrinology1453961-3970(2004)。
除了增殖和分化的影響外，HH通路也牽連血管生成的過(guò)程，這會(huì)導(dǎo)致新血管從現(xiàn)有的脈管系統(tǒng)中生長(zhǎng)，和將較小的血管重塑形成較大的血管。所有這些影響都有助于促進(jìn)腫瘤增長(zhǎng)和生存(Klagsbrun和D′Amore，Annu.Rev.Physiol.53217-239(1991)；Cherington等，Adv.Cancer Res.791-38(2000))。
此外，HH通路可能在癌癥干細(xì)胞的開(kāi)發(fā)領(lǐng)域中發(fā)揮作用。干細(xì)胞是慢慢復(fù)制的細(xì)胞，其有能力引起自身的精確復(fù)制，以及后代細(xì)胞的異質(zhì)群體。在癌癥的干細(xì)胞模型中，罕見(jiàn)的細(xì)胞亞群有能力自我更新，產(chǎn)生另一種惡性干細(xì)胞以及非致瘤性癌細(xì)胞，從而提高腫瘤的異質(zhì)細(xì)胞群。最近的研究已經(jīng)證明在白血病和一些包括腦、前列腺、胰腺、結(jié)腸和乳腺的實(shí)體瘤中，一小部分癌細(xì)胞有能力廣泛增生，并在體內(nèi)形成新的異質(zhì)性腫瘤(Clarke等Cancer Res.669339-9344(2006)。例如，在胰腺中，也已報(bào)告這些癌癥干細(xì)胞具有高水平的GLI表達(dá)(Li等，Cancer Res.671030-1037(2007))。有效抑制Hedgehog通路的化合物因此可有助于減少癌癥干細(xì)胞的增殖和分化活動(dòng)。
發(fā)明概述 因此，提供新的化合物，其為Hedgehog通路的有效抑制劑和效應(yīng)劑，從而具有防止由GLI蛋白質(zhì)影響的基因轉(zhuǎn)錄的能力。這種抑制能力導(dǎo)致預(yù)防或減少細(xì)胞分化、增殖、和/或影響間質(zhì)微環(huán)境調(diào)節(jié)。本公開(kāi)的化合物有用于治療單獨(dú)或部分由Hedgehog通路抑制介導(dǎo)的疾病和醫(yī)學(xué)狀況，從而具有抗增殖(如抗癌)的活性。這種活性有用于治療具有PTCH功能缺失表型、SMO功能獲得表型或Hedgehog功能獲得表型的受試者。
本發(fā)明的一個(gè)方面提供式IA的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中 ----代表單鍵或雙鍵；

代表單鍵、雙鍵、叁鍵，或當(dāng)X或Y為直接的鍵時(shí)

代表沒(méi)有鍵； R1、R2、R3、和R4各自獨(dú)立地選自氫、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基、氰基、鹵代C1-6烷基、鹵素、羥基、磺酰基、硫化物、和硫氫基(thio)， 條件為R2或R3是Z；
各個(gè)W獨(dú)立地選自CR10、NR10、N、O、和S，其中R10選自氫、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基、脒基、酰氨基、氨基、芳基、甲酰氨基、氰基、鹵代C1-6烷基、鹵素、雜環(huán)基C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、羥基、羥基C1-6烷基、硝基、硫化物、磺酰氨基、和磺酰基，或 兩個(gè)鄰近的W原子可與其R10取代基一起形成稠合的另一環(huán)，其中另一環(huán)選自芳基、C3-8環(huán)烷基、5-或6-元的雜芳基、和5-或6-元的雜環(huán)基； q為0或1，其中 如果q為0且兩個(gè)鄰近的W原子與其R10取代基一起形成選自苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、和噁唑并吡啶基(oxazolopyridyl)的雙環(huán)時(shí)，則至少一個(gè)A為N， 如果q為1，兩個(gè)W為N，且兩個(gè)鄰近的W原子與其R10取代基一起形成喹喔啉基，則至少一個(gè)A為N，和 如果q為1，且各個(gè)W為CR10，則兩個(gè)鄰近的W原子與其R10取代基一起形成選自5-或6-元的雜芳基、和5-或6-元的雜環(huán)基的另一環(huán)； R5選自烷基、鹵代C1-6烷基、和鹵素； R6、R7、R8和R9各自獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基、氨基、C3-8環(huán)烷基、C1-6烷氧基、氰基、鹵代C1-6烷基、鹵素、硫化物、磺?；⒑突酋０被?； 當(dāng)經(jīng)單鍵相接時(shí)，X和Y各自獨(dú)立地選自O(shè)、S、SO2、NR11、和CR11R12，或X和Y之一可為直接的鍵， 當(dāng)經(jīng)雙鍵相接時(shí)，X和Y各自獨(dú)立地為CR11，和 當(dāng)經(jīng)叁鍵相接時(shí)，X和Y各自為C； 各個(gè)R11和R12各自獨(dú)立地選自氫、C1-6烷氧基、C1-6烷基、氨基、氰基、鹵代C1-6烷基、鹵素、和硫化物； 各個(gè)A選自CR13、CR13R13、NR13、N、O、和S； 各個(gè)R13選自氫、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基氨基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、脒基、酰氨基、氨基、氨基C1-6烷基氨基、芳基、芳氧基、甲酰氨基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烷基C1-6烷氧基、氰基、鹵代C1-6烷基、鹵素、雜環(huán)基、雜環(huán)基C1-6烷基、雜環(huán)基C1-6烷氧基、羥基、羥基C1-6烷基、羥基C1-6烷氧基、硝基、硫化物、磺酰氨基、和磺酰基； p為0或1，其中 如果p為0，則兩個(gè)鄰近的A原子可與其R13取代基一起形成稠合的另一環(huán)，其中另一環(huán)選自芳基、6-元雜芳基、和6-元雜環(huán)基，和 如果p為1，則兩個(gè)鄰近的A原子可與其R13取代基一起形成稠合的另一環(huán)，其中另一環(huán)選自芳基、5-或6-元的雜芳基、和5-或6-元的雜環(huán)基。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供式II的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中 R1、R2、R3、和R4各自獨(dú)立地選自氫、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基、氰基、鹵代C1-6烷基、鹵素、羥基、磺?；?、硫化物、和硫氫基， 條件為R2或R3是Z；
各個(gè)W獨(dú)立地選自CR10、NR10、N、O、和S，其中R10選自氫、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基、脒基、酰氨基、氨基、芳基、甲酰氨基、氰基、鹵代C1-6烷基、鹵素、雜環(huán)基C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、羥基、羥基C1-6烷基、硝基、硫化物、磺酰氨基、和磺酰基，或 兩個(gè)鄰近的W原子可與其R10取代基一起形成稠合的另一環(huán)，其中另一環(huán)選自芳基、C3-8環(huán)烷基、5-或6-元的雜芳基、和5-或6-元的雜環(huán)基； q為0或1，其中 如果q為0且兩個(gè)鄰近的W原子與其R10取代基一起形成選自苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、和噁唑并吡啶基的雙環(huán)時(shí)，則至少一個(gè)A為N， 如果q為1，兩個(gè)W為N，且兩個(gè)鄰近的W原子與其R10取代基一起形成喹喔啉基，則至少一個(gè)A為N，和 如果q為1，且各個(gè)W為CR10，則兩個(gè)鄰近的W原子與其R10取代基一起形成選自5-或6-元的雜芳基、和5-或6-元的雜環(huán)基的另一環(huán)； R5選自烷基、鹵代C1-6烷基、和鹵素； 當(dāng)經(jīng)單鍵相接時(shí)，X和Y各自獨(dú)立地選自O(shè)、S、SO2、NR11、和CR11R12，或X和Y之一可為直接的鍵， 當(dāng)經(jīng)雙鍵相接時(shí)，X和Y各自獨(dú)立地為CR11，和 當(dāng)經(jīng)叁鍵相接時(shí)，X和Y各自為C； 各個(gè)R11和R12各自獨(dú)立地選自氫、C1-6烷氧基、C1-6烷基、氨基、氰基、鹵代C1-6烷基、鹵素、和硫化物； 各個(gè)A選自CR13、NR13、N、O、和S； 各個(gè)R13選自氫、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基、脒基、酰氨基、氨基、芳基、甲酰氨基、C3-8環(huán)烷基、氰基、鹵代C1-6烷基、鹵素、雜環(huán)基C1-6烷基、羥基、羥基C1-6烷基、硝基、硫化物、磺酰氨基、和磺?；?； 各個(gè)V獨(dú)立地選自CR14和N； 各個(gè)R14選自氫、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基、脒基、酰氨基、氨基、芳基、甲酰氨基、氰基、鹵代C1-6烷基、鹵素、雜環(huán)基C1-6烷基、羥基、羥基C1-6烷基、硝基、硫化物、磺酰氨基、和磺酰基； p為0或1，其中 如果p為0，則兩個(gè)鄰近的A原子可與其R13取代基一起形成稠合的另一環(huán)，其中另一環(huán)選自芳基、6-元雜芳基、和6-元雜環(huán)基，和 如果p為1，則兩個(gè)鄰近的A原子可與其R13取代基一起形成稠合的另一環(huán)，其中另一環(huán)選自芳基、5-或6-元的雜芳基、和5-或6-元的雜環(huán)基。
本發(fā)明的另一個(gè)方面提供式III的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中 V為N或CH； R2選自吡唑基、咪唑基、苯并咪唑基(benzoimidazol)、噻唑基、吡啶基、三唑基、嘌呤基、和喹喔啉基，其中R2任選被一個(gè)或多個(gè)R15取代； R15選自烷基、硝基、芳基、雜芳基，其中R15可任選被鹵素、烷基、烷氧基、烷硫基(alkylthio)、芳基、和雜芳基取代； R3選自氫和烷基； R16選自芳基和雜環(huán)基，其中R16任選被R17取代；和 R17選自鹵素、烷基、烷氧基、烷硫基，其中R17任選被芳基或雜芳基取代。
在再一個(gè)方面，本發(fā)明提供式IV的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中 R2選自噻唑-2-基、喹喔啉-2-基、苯基、苯并噻唑-2-基、7H-嘌呤-6-基、6-氨基噠嗪-3-基、6-氨基-2-吡啶基、5-硝基-1H-苯并咪唑-2-基、5-甲基-3H-咪唑-4-基、5-甲基-1H-咪唑-4-基、5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基、5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基、5-乙氧羰基-4-甲基-噻唑-2-基、5-氨基吡嗪-2-基、5-氨基-2-吡啶基、5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]噻唑-2-基、5，7-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-2，4，8，10-四烯-4-基、5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基、5-(吡唑-1-基甲基)噻唑-2-基、5-(嗎啉代甲基)噻唑-2-基、5-(羥基甲基)-1-甲基-咪唑-4-基、4-噻唑-2-基-1H-咪唑-2-基、4-硫雜-1，6-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛-2，5，7-三烯-7-基、4-叔丁基-1H-咪唑-2-基、4-吡啶基、4-苯基-1H-咪唑-2-基、4-甲基-3H-咪唑-2-基、4-甲基-1H-咪唑-2-基、4-乙基-1H-咪唑-2-基、4-環(huán)丙基-1H-咪唑-2-基、4，5-二甲基-1，2，4-三唑-3-基、4-(三氟甲基)-3H-咪唑-2-基、4-(羥基甲基)-1H-咪唑-2-基、4-(4-吡咯烷-1-基苯基)-1H-咪唑-2-基、4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-2-基、3-吡啶基、3-甲基咪唑-4-基、2-吡啶基、2-甲基吡唑-3-基、2-甲基-1H-咪唑-4-基、2，4-二甲基噻唑-5-基、2，3-二甲基咪唑-4-基、1-甲基吡唑-4-基、1-甲基咪唑-4-基、1-甲基咪唑-2-基、1-甲基-5-(甲氨基甲基)咪唑-4-基、1-異丁基吡唑-4-基、1H-三唑-4-基、1H-咪唑-4-基、1H-咪唑-2-基、1H-苯并咪唑-2-基、1-[(3-溴-2-吡啶基)甲基]咪唑-2-基、1，5-二甲基咪唑-2-基、1，4-二甲基咪唑-2-基、1，3，5-三甲基吡唑-4-基、1，2-二甲基咪唑-4-基； R3選自氫、甲基、和1H-苯并咪唑-2-基；和 R16選自2-氰基苯基、2-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基-2-吡啶基、3，5-二甲氧基苯基、3-氰基苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-甲基磺?；交?、6-氯苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯(dioxol)-5-基、2-(三氟甲基)苯基、3-(2-嗎啉代乙氧基)苯基、4-(羥基甲基)苯基、和2-吡啶基。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供式V的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中 n為0、1、2、或3； R3選自氫、鹵素、和烷基； R15選自鹵素、羥基、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、亞磺?；?、磺酰基、氰基、環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基，其中各個(gè)R15任選被羥基、鹵素、氨基、硝基、烷基、磺?；⑶杌?、烷氧基或雜環(huán)基取代； R16選自芳基和雜環(huán)基，其中R16任選被R17取代；和 R17選自鹵素、烷基、烷氧基、烷硫基，其中R17任選被芳基或雜芳基取代。
本發(fā)明的另外一個(gè)方面提供藥物組合物，其包含與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體一起配制的一種或多種本文所述的化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及抑制Hedgehog通路的方法，其包括給受試者例如需要它的受試者施用治療有效量的一種或多種本文所述的化合物、或本文所述的藥物組合物，使得Hedgehog通路得到抑制。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供減少細(xì)胞增殖、分化和/或影響間質(zhì)微環(huán)境調(diào)節(jié)的方法，其包括給受試者例如需要它的受試者施用治療有效量的一種或多種本文所述的化合物、或本文所述的藥物組合物，從而在受試者中減少細(xì)胞增殖、分化和/或影響間質(zhì)微環(huán)境調(diào)節(jié)。
發(fā)明詳述 本公開(kāi)內(nèi)容涉及用于抑制Hedgehog通路雜環(huán)的酰胺化合物，和它們?cè)谥委焼为?dú)或部分由Hedgehog通路抑制介導(dǎo)的疾病或醫(yī)學(xué)狀況中的用途。還公開(kāi)了這些化合物的制備方法、包括這些化合物的藥物組合物、和這些化合物在制備用于治療受試者的這些疾病和醫(yī)學(xué)狀況的藥物中的用途。
應(yīng)當(dāng)理解，上述一般性說(shuō)明和下述詳細(xì)說(shuō)明均只是示范性的和解釋的，且不用于限制如所要求的本發(fā)明。此外，包括化合物、方法和藥物組合物的本發(fā)明將會(huì)參照以下定義進(jìn)行描述，為方便起見(jiàn)，下文列出其定義 除非另有規(guī)定，化學(xué)基團(tuán)是指其未被取代的和取代的形式。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“醛”或“甲?；笔侵冈訄F(tuán)-CHO。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“鏈烯基”是指未飽和的具有至少一個(gè)碳碳雙鍵的直鏈或支鏈碳?xì)浠衔铮?-12、2-10、或2-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)，本文分別是指C2-C12鏈烯基、C2-C10鏈烯基、和C2-C6鏈烯基。示范性的鏈烯基基團(tuán)包括但不僅限于乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、2-乙基己烯基、2-丙基-2-丁烯基、4-(2-甲基-3-丁烯)-戊烯基等。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“烷氧基(alkoxy)”是指與氧連接的烷基(-0-烷基-)。示范性的烷氧基基團(tuán)包括但不僅限于含1-12、1-8、或1-6個(gè)碳原子的烷基、鏈烯基或炔基的基團(tuán)，本文分別是指C1-C12烷氧基、C1-C8烷氧基、C1-C6烷氧基。示范性的烷氧基基團(tuán)包括但不僅限于甲氧基、乙氧基等。同樣地，示范性的“鏈烯氧基”基團(tuán)包括但不僅限于乙烯基氧基、烯丙氧基、丁烯基氧基等。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“烷基”是指飽和的直鏈或支鏈碳?xì)浠衔?，例?-12、1-10、或1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)，本文分別是指C1-C12烷基、C1-C10烷基、和C1-C6烷基。示范性的烷基基團(tuán)包括但不僅限于甲基、乙基、丙基、異丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2，2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2，2-二甲基-1-丁基、3，3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、庚基、辛基等。
烷基可任選被至少一個(gè)選自以下的基團(tuán)取代或間斷烷氧基、烷基、鏈烯基、炔基、酰胺、氨基、芳基、芳基烷基、氨基甲酸酯、羧基、氰基、環(huán)烷基、酯、醚、甲酰基、鹵素、鹵烷基、雜芳基、雜環(huán)基、羥基、酮、硝基、硫化物、磺酰胺、和磺酰基。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“炔基”是指未飽和的具有至少一個(gè)碳碳叁鍵的直鏈或支鏈碳?xì)浠衔铮?-12、2-8、或2-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)，本文分別是指C2-C12炔基、C2-C8炔基、和C2-C6炔基。示范性的炔基基團(tuán)包括但不僅限于乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、甲基丙炔基、4-甲基-1-丁炔基、4-丙基-2-戊炔基、和4-丁基-2-己炔基等。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“酰胺”或“酰氨基”是指形式-RaC(O)N(Rb)-、-RaC(O)N(Rb)Rc-、或-C(0)NRbRc的原子團(tuán)，其中Rb和Rc各自獨(dú)立地選自烷氧基、烷基、鏈烯基、炔基、酰胺、氨基、芳基、芳基烷基、氨基甲酸酯、羧基、氰基、環(huán)烷基、酯、醚、甲?；Ⅺu素、鹵烷基、雜芳基、雜環(huán)基、氫、羥基、酮、和硝基。酰胺可通過(guò)碳、氮、Rb、Rc、或Ra連接至另一個(gè)基團(tuán)。酰胺也可以為環(huán)狀的，例如Rb和Rc、Ra和Rb、或Ra和Rc可以結(jié)合以形成3-至12-元的環(huán)，例如3-至10-元的環(huán)或5-至6-元的環(huán)。術(shù)語(yǔ)“甲酰氨基”是指結(jié)構(gòu)-C(0)NRbRc。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“脒基”是指形式-C(＝NR)NR′R″的原子團(tuán)，其中R、R′、和R″各自獨(dú)立地選自烷基、鏈烯基、炔基、酰胺、芳基、芳基烷基、氰基、環(huán)烷基、鹵烷基、雜芳基、雜環(huán)基、羥基、酮和硝基。
本文所用的“胺”或“氨基”是指形式-NRdRe-、-N(Rd)Re-、或-ReN(Rd)Rf-的原子團(tuán)，其中Rd、Re、和Rf獨(dú)立地選自烷氧基、烷基、鏈烯基、炔基、酰胺、氨基、芳基、芳基烷基、氨基甲酸酯、環(huán)烷基、酯、醚、甲?；?、鹵素、鹵烷基、雜芳基、雜環(huán)基、氫、羥基、酮、和硝基。氨基可通過(guò)氮、Rd、Re、或Rf連接至母體分子基團(tuán)。氨基也可以為環(huán)狀的，例如Rd、Re或Rf的任何兩個(gè)可以結(jié)合在一起或與N一起形成3-至12-元的環(huán)，例如嗎啉代或哌啶基。術(shù)語(yǔ)氨基也包括任何氨基基團(tuán)相應(yīng)的季銨鹽，例如-[N(Rd)(Re)(Rf)]+。示范性的氨基基團(tuán)包括氨基烷基基團(tuán)，其中至少一個(gè)Rd、Re、或Rf為烷基基團(tuán)。在具體的實(shí)施方案中，氨基基團(tuán)為C1-6烷基氨基基團(tuán)。
本文所用的術(shù)語(yǔ)術(shù)語(yǔ)“芳基”是指單-、雙-、或其它多-碳環(huán)的芳環(huán)系統(tǒng)。芳基基團(tuán)可任選稠合為一個(gè)或多個(gè)選自芳基、環(huán)烷基、和雜環(huán)基的環(huán)。本發(fā)明的芳基基團(tuán)可被以下基團(tuán)取代，所述基團(tuán)選自烷氧基、烷基、鏈烯基、炔基、酰胺、氨基、芳基、芳基烷基、氨基甲酸酯、羧基、氰基、環(huán)烷基、酯、醚、甲?；Ⅺu素、鹵烷基、雜芳基、雜環(huán)基、羥基、酮、硝基、硫化物、磺酰胺、和磺?；Ｊ痉缎缘姆蓟鶊F(tuán)包括但不僅限于苯基、甲苯基、蒽基、芴基、茚基、甘菊環(huán)基、和萘基，以及苯并-稠合的碳環(huán)部分例如5，6，7，8-四氫萘基。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“芳基烷基”是指具有至少一個(gè)烷基取代基的芳基基團(tuán)，例如-芳基-烷基-。示范性的芳基烷基包括但不僅限于具有單環(huán)芳環(huán)系統(tǒng)的芳基烷基，其中該環(huán)包含6個(gè)碳原子。例如“苯基烷基”包括苯基C4烷基、芐基、1-苯乙基、2-苯乙基等。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“氨基甲酸酯”是指形式-RgOC(O)N(Rh)-、-RgOC(O)N(Rh)Ri-、或-OC(O)NRhRi的原子團(tuán)，其中Rg、Rh和Ri各自獨(dú)立地選自烷氧基、芳氧基、烷基、鏈烯基、炔基、酰胺、氨基、芳基、芳基烷基、氨基甲酸酯、羧基、氰基、環(huán)烷基、酯、醚、甲酰基、鹵素、鹵烷基、雜芳基、雜環(huán)基、羥基、酮、硝基、硫化物、磺?；⒑突酋０?。示范性的氨基甲酸酯包括但不僅限于芳基氨基甲酸酯或雜芳基氨基甲酸酯，例如其中至少一個(gè)Rg、Rh和Ri獨(dú)立地選自芳基或雜芳基，如苯基和吡啶基。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“羰基”是指原子團(tuán)-C(O)-。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“甲酰氨基”是指原子團(tuán)-C(O)NRR′，其中R和R′可以相同或不同。R和R′可選自例如烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、甲?；Ⅺu烷基、雜芳基和雜環(huán)基。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“羧基”是指原子團(tuán)-COOH或其相應(yīng)鹽，例如-COONa等。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“氰基”是指原子團(tuán)-CN。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷氧基”是指連接氧的環(huán)烷基基團(tuán)。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”是指單價(jià)飽和的或未飽和的環(huán)狀的、二環(huán)的、或橋接二環(huán)的烴基團(tuán)，具有3-12、3-8、4-8、或4-6個(gè)碳，本文是指例如環(huán)烷烴衍生的例如C4-8環(huán)烷基。示范性的環(huán)烷基基團(tuán)包括但不僅限于環(huán)己烷、環(huán)己烯、環(huán)戊烷、環(huán)戊烯、環(huán)丁烷和環(huán)丙烷。環(huán)烷基可被以下取代基取代烷氧基、烷基、鏈烯基、炔基、酰胺、氨基、芳基、芳基烷基、氨基甲酸酯、羧基、氰基、環(huán)烷基、酯、醚、甲?；?、鹵素、鹵烷基、雜芳基、雜環(huán)基、羥基、酮、硝基、硫化物、磺酰胺、和磺?；?。環(huán)烷基基團(tuán)可以稠合其它的環(huán)烷基、芳基、或雜環(huán)基基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“醚”是指具有結(jié)構(gòu)-R1O-Rm-的原子團(tuán)，其中R1和Rm可獨(dú)立為烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、或醚。醚可通過(guò)R1或Rm連接到母體分子。示范性的醚包括但不僅限于烷氧基烷基和烷氧基芳基。醚還包括聚醚，例如其中R1和Rm中的一個(gè)或兩個(gè)為醚。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“鹵”或“鹵素”或“鹵代”是指F、Cl、Br、或I。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“鹵烷基”是指被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代的烷基基團(tuán)。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“雜芳基”是指單-、雙-、或其它多-碳環(huán)的芳環(huán)系統(tǒng)，其包含一個(gè)或多個(gè)雜原子，例如1～4個(gè)如氮、氧、和硫的雜原子。雜芳基可被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基包括烷氧基、烷基、鏈烯基、炔基、酰胺、氨基、芳基、芳基烷基、氨基甲酸酯、羧基、氰基、環(huán)烷基、酯、醚、甲?；?、鹵素、鹵烷基、雜芳基、雜環(huán)基、羥基、酮、硝基、硫化物、磺酰胺、和磺?；?。雜芳基也可稠合非芳香性的環(huán)。雜芳基說(shuō)明性的實(shí)例包括但不僅限于吡啶基、噠嗪基、嘧啶基(pyrimidyl)、吡嗪基(pyrazyl)、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、(1，2，3，)-和(1，2，4)-三唑基、吡嗪基(pyrazinyl)、嘧啶基(pyrimidilyl)、四唑基、呋喃基、噻吩基、異噁唑基、噻唑基、呋喃基、苯基、異噁唑基、和噁唑基。示范性的雜芳基基團(tuán)包括但不僅限于單環(huán)芳環(huán)，其中該環(huán)包含2～5個(gè)碳原子和1～3個(gè)雜原子。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)”、“雜環(huán)基”、“雜環(huán)的”是指飽和的、部分未飽和的、或未飽和的4-12元環(huán)，其包含至少一個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧、和硫的雜原子。除非另有指定，雜原子可為碳和氮相連接的，-CH2-基團(tuán)可任選被-C(O)-代替，和環(huán)硫原子可任選被氧化以形成亞磺酰基或磺?；ｋs環(huán)可為芳香的(雜芳基)或非芳香的。雜環(huán)可被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基包括烷氧基、烷基、鏈烯基、炔基、酰胺、氨基、芳基、芳基烷基、氨基甲酸酯、羧基、氰基、環(huán)烷基、酯、醚、甲?；?、鹵素、鹵烷基、雜芳基、雜環(huán)基、羥基、羥基烷基、酮、硝基、硫化物、磺酰胺、和磺?；?。在一些實(shí)施方案中，雜環(huán)被甲基或羥乙基取代。
雜環(huán)也包括雙環(huán)、三環(huán)和四環(huán)的基團(tuán)，其中上述任何一個(gè)雜環(huán)稠合到一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自芳基、環(huán)烷基、和雜環(huán)的環(huán)。示范性的雜環(huán)包括吖啶基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、生物素基、噌啉基、二氫呋喃基、二氫吲哚基、二氫吡喃基、二氫噻吩基、二噻唑基、吡喃基、高哌啶基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、吲哚基、異喹啉基、異噻唑烷基、異噻唑基、異噁唑烷基、異噁唑基、嗎啉基、噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑烷基、吡嗪基、吡唑基、吡唑啉基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基(pyrimidinyl)、嘧啶基(pyrimidyl)、吡咯烷基、吡咯烷-2-基、吡咯啉基、吡咯基、喹啉基、喹喔啉基(quinoxaloyl)、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫吡喃基、四氫喹啉基、四唑基、噻二唑基、噻唑烷基、噻唑基、噻吩基、硫代嗎啉基、噻喃基、和三唑基。在一些實(shí)施方案中，雜環(huán)為芳香的。在一些實(shí)施方案中，雜環(huán)為部分或完全飽和的。在一些實(shí)施方案中，雜環(huán)為咪唑基。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基烷氧基”是指連接烷氧基的雜環(huán)基。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基氧基烷基”是指連接氧(-O-)的雜環(huán)基，其氧連接烷基基團(tuán)。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“羥基”和“氫氧基”是指原子團(tuán)-OH。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“羥烷基”是指連接烷基基團(tuán)的羥基原子團(tuán)。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“咪唑基”是本領(lǐng)域公知的，包括所有異構(gòu)體形式的取代或未取代的咪唑基。例如術(shù)語(yǔ)“咪唑基”包括1-咪唑基、2-咪唑基、3-咪唑基、4-咪唑基、和5-咪唑基，其各自可被1～3個(gè)取代基取代。這樣的取代基可包括鹵素例如F、羥基、烷基例如甲基、烷氧基、烷氧基羰基、亞磺酰基、磺酰基、氰基、環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)。
文所用的術(shù)語(yǔ)“硝基”本是指原子團(tuán)-NO2。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“苯基”是指6-元的碳環(huán)芳環(huán)。該苯基也可稠合到環(huán)己烷或環(huán)戊烷環(huán)。苯基可被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基包括烷氧基、烷基、鏈烯基、炔基、酰胺、氨基、芳基、芳基烷基、氨基甲酸酯、羧基、氰基、環(huán)烷基、酯、醚、甲?；?、鹵素、鹵烷基、雜芳基、雜環(huán)基、羥基、酮、硝基、硫化物、磺酰胺、和磺?；?br> 本文所用的術(shù)語(yǔ)“磺酰胺”是指具有結(jié)構(gòu)-N(Rr)-S(O)2-Rs-或-S(O)2-N(Rr)Rs的原子團(tuán)，其中Rr和Rs可例如為氫、烷基、芳基、環(huán)烷基、和雜環(huán)基。示范性的磺酰胺包括烷基磺酰胺(例如其中Rs為烷基)、芳基磺酰胺(例如其中Rs為芳基)、環(huán)烷基磺酰胺(例如其中Rs為環(huán)烷基)、和雜環(huán)基磺酰胺(例如其中Rs為雜環(huán)基)等。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“磺?；笔侵妇哂薪Y(jié)構(gòu)-RUS(O)2-的原子團(tuán)，其中Ru可為烷基、芳基、環(huán)烷基、和雜環(huán)基，例如烷基磺?；?。本文所用的術(shù)語(yǔ)“烷基磺?；笔侵高B接磺?；鶊F(tuán)的烷基基團(tuán)。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“硫化物”是指具有結(jié)構(gòu)RzS-的原子團(tuán)，其中Rz可為烷氧基、烷基、鏈烯基、炔基、酰胺、氨基、芳基、芳基烷基、氨基甲酸酯、羧基、環(huán)烷基、酯、醚、甲?；?、鹵烷基、雜芳基、雜環(huán)基、和酮。本文所用的術(shù)語(yǔ)“烷基硫化物”是指連接硫原子的烷基基團(tuán)。示范性的硫化物包括“硫氫基(thio)”，其在本文所用時(shí)是指-SH原子團(tuán)。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的載體”是指任何和所有的溶劑、分散介質(zhì)、包衣料、等滲和吸收延遲劑等等，其是與藥品管理一致的。藥物活性物質(zhì)的這種介質(zhì)和試劑的應(yīng)用是本領(lǐng)域眾所周知的。這些成分還可包含其它活性化合物，以提供補(bǔ)充的、額外的、或增強(qiáng)治療作用。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“藥物組合物”是指組合物，其包含與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體一起配制的至少一種本文公開(kāi)的化合物。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的鹽(們)”是指本組合物所用化合物中可能存在的酸性或堿性基團(tuán)的鹽。包括在本組合物中的本性為堿性的化合物能夠與多種無(wú)機(jī)和有機(jī)酸形成許多種鹽類?？捎糜谥苽溥@類堿性化合物的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的酸是那些形成無(wú)毒酸加成鹽(即含有藥理上可接受陰離子的鹽)的酸，所述加成鹽包括但不限于蘋果酸鹽、草酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸性磷酸鹽、異煙酸鹽(isonicotinate)、醋酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、鞣酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、馬來(lái)酸鹽、龍膽酸鹽(gentisinate)、延胡索酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽(glucaronate)、糖酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、谷氨酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽和雙羥萘酸鹽(即1，1′-亞甲基-雙-(2-羥基萘甲酸))鹽。包括在本組合物中的包括氨基部分的的化合物可與除了上面提到的酸之外的多種氨基酸形成藥學(xué)上可接受的鹽。包括在本組合物中的本性為酸性的化合物能夠與多種藥理上可接受的陽(yáng)離子形成堿性鹽。這類鹽的實(shí)例包括堿金屬或堿土金屬鹽類，且尤其是鈣、鎂、鈉、鋰、鋅、鉀、和鐵鹽。
術(shù)語(yǔ)“受試者”旨在包括生物體，例如原核生物和真核生物，其會(huì)患有增生性疾病如癌癥，且其由Hedgehog通路單獨(dú)或部分介導(dǎo)。受試者的實(shí)例包括哺乳動(dòng)物，例如人類、狗、牛、馬、豬、綿羊、山羊、貓、小鼠、兔、大鼠、和轉(zhuǎn)基因的非人類的動(dòng)物。在一些實(shí)施方案中，受試者為人類，例如患有、瀕臨患有風(fēng)險(xiǎn)、或潛在地會(huì)患有癌癥的人類。在一些實(shí)施方案中，受試者具有PTCH功能缺失表型、SMO功能獲得表型或Hedgehog功能獲得表型。
公開(kāi)的化合物可包含一個(gè)或多個(gè)手性中心(例如其中一些可如同由包含鍵的方向/指示一樣明確地指定)和/或雙鍵，因此存在立體異構(gòu)體，如幾何異構(gòu)體、對(duì)映體或非對(duì)映體。本文所用的術(shù)語(yǔ)“立體異構(gòu)體”包括所有的幾何異構(gòu)體、對(duì)映體或非對(duì)映體。這些化合物可依賴于立體生成性(stereogenic)碳原子周圍的取代基的構(gòu)型，由符號(hào)“R”或“S”指定。本發(fā)明包括這些化合物的各種立體異構(gòu)體及其混合物。立體異構(gòu)體包括對(duì)映體和非對(duì)映體。對(duì)映體或非對(duì)映體的混合物可以在命名法中指定為“(±)”，但熟練的技工將認(rèn)識(shí)到結(jié)構(gòu)可以隱性地表示手性中心。
本發(fā)明化合物的個(gè)體立體異構(gòu)體可由商業(yè)可買到的含有不對(duì)稱的或立體生成性中心的起始材料合成地制得，或通過(guò)制備外消旋混合物隨后通過(guò)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員眾所周知的拆分方法合成地制得。如下舉例說(shuō)明這些拆分的方法(1)將對(duì)映體的混合物結(jié)合在手性助劑上，通過(guò)重結(jié)晶或色譜法分離所形成的非對(duì)映體混合物，并將光學(xué)純產(chǎn)品從助劑上解離釋出，(2)應(yīng)用光學(xué)活性拆分劑形成鹽，或(3)在手性色譜柱上直接拆分光學(xué)對(duì)映體的混合物。通過(guò)眾所周知的方法，如手性相氣相色譜、手性相高效液相色譜、以手性鹽復(fù)合物結(jié)晶化合物、或在手性溶劑中結(jié)晶化合物，也可以將立體異構(gòu)體混合物拆分為其組成的立體異構(gòu)體。立體異構(gòu)體也可以從立體異構(gòu)純的中間體、試劑、和催化劑，通過(guò)眾所周知的不對(duì)稱合成方法獲得。
本發(fā)明的化合物中也可存在幾何異構(gòu)體。本發(fā)明包括因碳碳雙鍵周圍取代基的排列或碳環(huán)周圍取代基的排列而引起的各種幾何異構(gòu)體及其混合物。碳碳雙鍵周圍的取代基被指定為“Z”或“E”構(gòu)型，其中術(shù)語(yǔ)“Z”或“E”依據(jù)IUPAC標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用。除非另有指定，描繪雙鍵的結(jié)構(gòu)都包括“Z”或“E”異構(gòu)體。
碳碳雙鍵周圍的取代基可替代地稱為“順式”或“反式”，其中“順式”表示取代基在雙鍵的同側(cè)，“反式”表示取代基在雙鍵的對(duì)側(cè)。指定碳環(huán)周圍取代基的排列為“順式”或“反式”。術(shù)語(yǔ)“順式”表示取代基在環(huán)平面的同側(cè)。術(shù)語(yǔ)“反式”表示取代基在環(huán)平面的對(duì)側(cè)。其中取代基排列在環(huán)平面的同側(cè)和對(duì)側(cè)的化合物的混合物被指定為“順式/反式”。
本發(fā)明的化合物可存在溶劑化物以及非溶劑化物的形式，例如水合物形式。在一個(gè)實(shí)施方案中，該化合物是無(wú)定形的。在一個(gè)實(shí)施方案中，該化合物是多晶形的。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該化合物是晶體形式。
I.本發(fā)明的化合物 本文公開(kāi)式I或IA的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
或
其中 ----代表單鍵或雙鍵；

代表單鍵、雙鍵、叁鍵，或當(dāng)X或Y為直接的鍵時(shí)

代表沒(méi)有鍵； R1、R2、R3、和R4各自獨(dú)立地選自氫、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基、氰基、鹵代C1-6烷基、鹵素、羥基、磺?；?、硫化物、和硫氫基， 條件為R2或R3是Z；
各個(gè)W獨(dú)立地選自CR10、NR10、N、O、和S，其中R10選自氫、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基、脒基、酰氨基、氨基、芳基、甲酰氨基、氰基、鹵代C1-6烷基、鹵素、雜環(huán)基C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、羥基、羥基C1-6烷基、硝基、硫化物、磺酰氨基、和磺?；?，或 兩個(gè)鄰近的W原子可與其R10取代基一起形成稠合的另一環(huán)，其中另一環(huán)選自芳基、C3-8環(huán)烷基、5-或6-元的雜芳基、和5-或6-元的雜環(huán)基； q為0或1，其中 如果q為0且兩個(gè)鄰近的W原子與其R10取代基一起形成選自苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、和噁唑并吡啶基的雙環(huán)時(shí)，則至少一個(gè)A為N， 如果q為1，兩個(gè)W為N，且兩個(gè)鄰近的W原子與其R10取代基一起形成喹喔啉基，則至少一個(gè)A為N，和 如果q為1，且各個(gè)W為CR10，則兩個(gè)鄰近的W原子與其R10取代基一起形成選自5-或6-元的雜芳基、和5-或6-元的雜環(huán)基的另一環(huán)； R5選自烷基、鹵代C1-6烷基、和鹵素； R6、R7、R8和R9各自獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基、氨基、C3-8環(huán)烷基、C1-6烷氧基、氰基、鹵代C1-6烷基、鹵素、硫化物、磺?；⒑突酋０被?； 當(dāng)經(jīng)單鍵相接時(shí)，X和Y各自獨(dú)立地選自O(shè)、S、SO2、NR11、和CR11R12，或X和Y之一可為直接的鍵， 當(dāng)經(jīng)雙鍵相接時(shí)，X和Y各自獨(dú)立地為CR11，和 當(dāng)經(jīng)叁鍵相接時(shí)，X和Y各自為C； 各個(gè)R11和R12各自獨(dú)立地選自氫、C1-6烷氧基、C1-6烷基、氨基、氰基、鹵代C1-6烷基、鹵素、和硫化物； 各個(gè)A選自CR13、CR13R13、NR13、N、O、和S； 各個(gè)R13選自氫、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基氨基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、脒基、酰氨基、氨基、氨基C1-6烷基氨基、芳基、芳氧基、甲酰氨基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烷基C1-6烷氧基、氰基、鹵代C1-6烷基、鹵素、雜環(huán)基、雜環(huán)基C1-6烷基、雜環(huán)基C1-6烷氧基、羥基、羥基C1-6烷基、羥基C1-6烷氧基、硝基、硫化物、磺酰氨基、和磺?；?； p為0或1，其中 如果p為0，則兩個(gè)鄰近的A原子可與其R13取代基一起形成稠合的另一環(huán)，其中另一環(huán)選自芳基、6-元雜芳基、和6-元雜環(huán)基，和 如果p為1，則兩個(gè)鄰近的A原子可與其R13取代基一起形成稠合的另一環(huán)，其中另一環(huán)選自芳基、5-或6-元的雜芳基、和5-或6-元的雜環(huán)基。在一些實(shí)施方案中，如果R11和R12各自為氟，則各個(gè)R1、R2、R3、R4、和R5不為氟。
在一些實(shí)施方案中，X和Y至少一個(gè)選自O(shè)或NR11，或至少一個(gè)A選自NR13、N、O、和S。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R10選自氫、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基、C1-6環(huán)烷基、C1-6全氟代烷基、氨基、羥基C1-6烷基、雜環(huán)基C1-6烷基、和硝基。在特定的實(shí)施方案中，R10為C1-6烷基、C1-6環(huán)烷基、C1-6全氟代烷基、或羥基C1-6烷基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，Z為具有至少一個(gè)N雜原子的6，6-稠合的雙環(huán)雜芳基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Z為具有至少一個(gè)N雜原子的5，6-稠合的雙環(huán)雜芳基。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，式I化合物包括-5，7-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-2，4，8，10-四烯基，例如N-[5-(5，7-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-2，4，8，10-四烯-4-基)-2-甲基-苯基]-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺和N-[2-甲基-5-(7H-嘌呤-6-基)苯基]-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺。
在一個(gè)實(shí)施方案中，Z為具有兩個(gè)N雜原子的6-元雜芳基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物包括吡嗪基或噠嗪基(pyridizinyl)。進(jìn)一步的實(shí)施方案提供選自N-[5-(5-氨基吡嗪-2-基)-2-甲基-苯基]-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺和N-[5-(6-氨基噠嗪-3-基)-2-甲基-苯基]-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺的式I化合物。
在一個(gè)實(shí)施方案中，Z為具有至少一個(gè)N雜原子的5-元雜芳基，例如咪唑基(imidzolyl)。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，式化合物I選自N-[5-(1H-咪唑-4-基)-2-甲基-苯基]-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺、N-[5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基-苯基]-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺和N-[2-甲基-5-(1-甲基咪唑-2-基)苯基]-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺。另一個(gè)實(shí)施方案提供其中Z為噻唑基的式I化合物，例如選自N-[2-甲基-5-[5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]1，3-噻唑-2-基]苯基]-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺、N-[2-甲基-5-[5-(吡唑-1-基甲基)-1，3-噻唑-2-基]苯基]-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺、N-[2-甲基-5-[5-(嗎啉-4-基甲基)1，3-噻唑-2-基]苯基]-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺、N-(2-甲基-5-1，3-噻唑-2-基-苯基)-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺、和4-甲基-2-[4-甲基-3-[[4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰基]氨基]苯基]1，3-噻唑-5-羧酸乙酯的式I化合物。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R2為Z。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R3為Z。在一個(gè)實(shí)施方案中，R1、R2、R3、和R4各自為氫。在一個(gè)實(shí)施方案中，R5為甲基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R6、R7、R8和R9各自為氫。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，X為O和Y為CH2。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，至少一個(gè)A為N和p為1，例如吡啶基。在一個(gè)實(shí)施方案中，至少一個(gè)A為雜原子和p為0。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式II化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中 R1、R2、R3、和R4各自獨(dú)立地選自氫、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基、氰基、鹵代C1-6烷基、鹵素、羥基、磺?；?、硫化物、和硫氫基， 條件為R2或R3是Z；
各個(gè)W獨(dú)立地選自CR10、NR10、N、O、和S，其中R10選自氫、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基、脒基、酰氨基、氨基、芳基、甲酰氨基、氰基、鹵代C1-6烷基、鹵素、雜環(huán)基C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、羥基、羥基C1-6烷基、硝基、硫化物、磺酰氨基、和磺酰基，或 兩個(gè)鄰近的W原子可與其R10取代基一起形成稠合的另一環(huán)，其中另一環(huán)選自芳基、C3-8環(huán)烷基、5-或6-元的雜芳基、和5-或6-元的雜環(huán)基； q為0或1，其中 如果q為0且兩個(gè)鄰近的W原子與其R10取代基一起形成選自苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、和噁唑并吡啶基的雙環(huán)時(shí)，則至少一個(gè)A為N， 如果q為1，兩個(gè)W為N，且兩個(gè)鄰近的W原子與其R10取代基一起形成喹喔啉基，則至少一個(gè)A為N，和 如果q為1，且各個(gè)W為CR10，則兩個(gè)鄰近的W原子與其R10取代基一起形成選自5-或6-元的雜芳基、和5-或6-元的雜環(huán)基的另一環(huán)； R5選自烷基、鹵代C1-6烷基、和鹵素； 當(dāng)經(jīng)單鍵相接時(shí)，X和Y各自獨(dú)立地選自O(shè)、S、SO2、NR11、和CR11R12，或X和Y之一可為直接的鍵， 當(dāng)經(jīng)雙鍵相接時(shí)，X和Y各自獨(dú)立地為CR11，和 當(dāng)經(jīng)叁鍵相接時(shí)，X和Y各自為C； 各個(gè)R11和R12各自獨(dú)立地選自氫、C1-6烷氧基、C1-6烷基、氨基、氰基、鹵代C1-6烷基、鹵素、和硫化物； 各個(gè)A選自CR13、NR13、N、O、和S； 各個(gè)R13選自氫、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基氨基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、脒基、酰氨基、氨基、氨基C1-6烷基氨基、芳基、芳氧基、甲酰氨基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烷基C1-6烷氧基、氰基、鹵代C1-6烷基、鹵素、雜環(huán)基、雜環(huán)基C1-6烷基、雜環(huán)基C1-6烷氧基、羥基、羥基C1-6烷基、羥基C1-6烷氧基、硝基、硫化物、磺酰氨基、和磺?；? 各個(gè)V獨(dú)立地選自CR14和N； 各個(gè)R14選自氫、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基、脒基、酰氨基、氨基、芳基、甲酰氨基、氰基、鹵代C1-6烷基、鹵素、雜環(huán)基C1-6烷基、羥基、羥基C1-6烷基、硝基、硫化物、磺酰氨基、和磺酰基； p為0或1，其中 如果p為0，則兩個(gè)鄰近的A原子可與其R13取代基一起形成稠合的另一環(huán)，其中另一環(huán)選自芳基、6-元雜芳基、和6-元雜環(huán)基，和 如果p為1，則兩個(gè)鄰近的A原子可與其R13取代基一起形成稠合的另一環(huán)，其中另一環(huán)選自芳基、5-或6-元的雜芳基、和5-或6-元的雜環(huán)基。在一些實(shí)施方案中，如果R11和R12各自為氟，則各個(gè)R1、R2、R3、R4、和R5不為氟。
在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式III的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中 V為N或CH，例如N； R2選自吡唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、吡啶基、三唑基、嘌呤基、和喹喔啉基，其中R2任選被一個(gè)或多個(gè)R15取代； R15可選自烷基、硝基、芳基、雜芳基，其中R15可任選被鹵素、烷基、烷氧基、烷硫基、芳基、和雜芳基取代； R3選自氫和烷基； R16選自芳基和雜環(huán)基，其中R16任選被R17取代；和 R17選自鹵素、烷基、烷氧基、烷硫基，其中R17任選被芳基或雜芳基取代。在一些實(shí)施方案中，R2或R3之一為咪唑基。在一些實(shí)施方案中，R16為吡啶基或苯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式IV的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中 R2選自噻唑-2-基、喹喔啉-2-基、苯基、苯并噻唑-2-基、7H-嘌呤-6-基、6-氨基噠嗪-3-基、6-氨基-2-吡啶基、5-硝基-1H-苯并咪唑-2-基、5-甲基-3H-咪唑-4-基、5-甲基-1H-咪唑-4-基、5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基、5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基、5-乙氧羰基-4-甲基-噻唑-2-基、5-氨基吡嗪-2-基、5-氨基-2-吡啶基、5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]噻唑-2-基、5，7-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-2，4，8，10-四烯-4-基、5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基、5-(吡唑-1-基甲基)噻唑-2-基、5-(嗎啉代甲基)噻唑-2-基、5-(羥基甲基)-1-甲基-咪唑-4-基、4-噻唑-2-基-1H-咪唑-2-基、4-硫雜-1，6-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛-2，5，7-三烯-7-基、4-叔丁基-1H-咪唑-2-基、4-吡啶基、4-苯基-1H-咪唑-2-基、4-甲基-3H-咪唑-2-基、4-甲基-1H-咪唑-2-基、4-乙基-1H-咪唑-2-基、4-環(huán)丙基-1H-咪唑-2-基、4，5-二甲基-1，2，4-三唑-3-基、4-(三氟甲基)-3H-咪唑-2-基、4-(羥基甲基)-1H-咪唑-2-基、4-(4-吡咯烷-1-基苯基)-1H-咪唑-2-基、4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-2-基、3-吡啶基、3-甲基咪唑-4-基、2-吡啶基、2-甲基吡唑-3-基、2-甲基-1H-咪唑-4-基、2，4-二甲基噻唑-5-基、2，3-二甲基咪唑-4-基、1-甲基吡唑-4-基、1-甲基咪唑-4-基、1-甲基咪唑-2-基、1-甲基-5-(甲氨基甲基)咪唑-4-基、1-異丁基吡唑-4-基、1H-三唑-4-基、1H-咪唑-4-基、1H-咪唑-2-基、1H-苯并咪唑-2-基、1-[(3-溴-2-吡啶基)甲基]咪唑-2-基、1，5-二甲基咪唑-2-基、1，4-二甲基咪唑-2-基、1，3，5-三甲基吡唑-4-基、1，2-二甲基咪唑-4-基； R3選自氫、甲基、和1H-苯并咪唑-2-基；和 R16選自2-氰基苯基、2-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基-2-吡啶基、3，5-二甲氧基苯基、3-氰基苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-甲基磺?；交?-氯苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基、2-(三氟甲基)苯基、3-(2-嗎啉代乙氧基)苯基、4-(羥基甲基)苯基、和2-吡啶基、在一些實(shí)施方案中，式IV的R2不為一個(gè)或多個(gè)以下的基團(tuán)吡啶基、喹喔啉-2-基、或1H-苯并咪唑-2-基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式V的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中 n為0、1、2、或3； R3選自氫、鹵素例如Cl、和烷基例如甲基； R15選自鹵素、羥基、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、亞磺?；?、磺?；?、氰基、環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基，其中各個(gè)R15任選被羥基、鹵素、氨基、硝基、烷基、磺酰基、氰基、烷氧基或雜環(huán)基取代； R16選自芳基和雜環(huán)基，其中R16任選被R17取代；和 R17選自鹵素、烷基、烷氧基、烷硫基，其中R17任選被芳基或雜芳基取代。在一些實(shí)施方案中，R15為鹵素例如F，任選取代的烷基例如甲基、羥基甲基、甲氨基甲基，芳基例如苯基，雜環(huán)基，或環(huán)烷基例如環(huán)丙基。在特定的實(shí)施方案中，n為0，即R15不存在。在另一個(gè)特定的實(shí)施方案中，n為1-3。在具體的實(shí)施方案中，咪唑基部分為5-咪唑基。在另一個(gè)具體的實(shí)施方案中，咪唑基部分為2-咪唑基。在另一個(gè)具體的實(shí)施方案中，咪唑基部分為4-咪唑基。在一些實(shí)施方案中，R16為吡啶基例如2-吡啶基。
本發(fā)明的化合物和組合物在制備用于需要它的受試者中抑制Hedgehog通路的藥物中也是有用的。一個(gè)實(shí)施方案提供公開(kāi)的化合物和組合物在制備用于需要它的受試者中減少細(xì)胞分化、增殖和/或影響間質(zhì)微環(huán)境調(diào)節(jié)的藥物中的用途。另一個(gè)實(shí)施方案提供公開(kāi)的化合物和組合物在制備用于需要它的受試者中治療單獨(dú)或部分由Hedgehog通路抑制介導(dǎo)的疾病或醫(yī)學(xué)狀況的藥物中的用途。
A.本發(fā)明另外的化合物 本文公開(kāi)式VI的化合物
其中 R1′、R2′、R3′、和R4′各自獨(dú)立地選自氫、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基、氰基、鹵代C1-6烷基、鹵素、羥基、磺?；⒘蚧?、和硫氫基， 條件為R2′或R3′是Z′；
各個(gè)W′獨(dú)立地選自CR10′、NR10′、N、O、和S，其中R10′選自氫、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基、脒基、酰氨基、氨基、芳基、甲酰氨基、氰基、鹵代C1-6烷基、鹵素、雜環(huán)基C1-6烷基、羥基、羥基C1-6烷基、硝基、硫化物、磺酰氨基、和磺?；? 兩個(gè)鄰近的W′原子可一起形成稠合的另一環(huán)，其中另一環(huán)選自芳基、C3-8環(huán)烷基、5-或6-元的雜芳基、和5-或6-元的雜環(huán)基； q′為0或1，其中 如果q′為0且兩個(gè)鄰近的W原子一起形成選自苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、和噁唑并吡啶基的雙環(huán)時(shí)，則至少一個(gè)A′為N， 如果q′為1，兩個(gè)W′為N，且兩個(gè)鄰近的W′原子一起形成喹喔啉基，則至少一個(gè)A′為N，和 如果q′為1，且各個(gè)W′為CR10，則兩個(gè)鄰近的W原子一起形成選自5-或6-元的雜芳基、和5-或6-元的雜環(huán)基的另一環(huán)； R5′選自烷基、鹵代C1-6烷基、和鹵素； R6′、R7′、R8′和R9′各自獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基、氨基、C3-8環(huán)烷基、C1-6烷氧基、氰基、鹵代C1-6烷基、鹵素、硫化物、磺?；⒑突酋０被?； 當(dāng)經(jīng)單鍵相接時(shí)，X′和Y′各自獨(dú)立地選自O(shè)、S、SO2、NR11、和CR11′R12′，或X′和Y′之一可為直接的鍵， 當(dāng)經(jīng)雙鍵相接時(shí)，X′和Y′各自獨(dú)立地為CR11′，和 當(dāng)經(jīng)叁鍵相接時(shí)，X′和Y′各自為C； 各個(gè)R11′和R12′各自獨(dú)立地選自氫、C1-6烷氧基、C1-6烷基、氨基、氰基、鹵代C1-6烷基、鹵素、和硫化物； 各個(gè)A′選自CR13′、NR13′、N、O、和S； 各個(gè)R13′選自氫、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基、脒基、酰氨基、氨基、芳基、甲酰氨基、C3-8環(huán)烷基、氰基、鹵代C1-6烷基、鹵素、雜環(huán)基C1-6烷基、羥基、羥基C1-6烷基、硝基、硫化物、磺酰氨基、和磺?；? p′為0或1，其中 如果p′為0，則兩個(gè)鄰近的A′原子可一起形成稠合的另一環(huán)，其中另一環(huán)選自芳基、6-元雜芳基、和6-元雜環(huán)基，和 如果p′為1，則兩個(gè)鄰近的A′原子可一起形成稠合的另一環(huán)，其中另一環(huán)選自芳基、5-或6-元的雜芳基、和5-或6-元的雜環(huán)基； 其中如果R11′和R12′各自為氟，則各個(gè)R1′、R2′、R3′、R4′、和R5′不為氟； 和其藥學(xué)上可接受的鹽。
在一個(gè)實(shí)施方案中，X′和Y′至少一個(gè)選自O(shè)或NR11′，或至少一個(gè)A選自NR13′、N、O、和S。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R10′選自氫、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基、氨基、雜環(huán)基C1-6烷基、和硝基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，Z′為具有至少一個(gè)N雜原子的6，6-稠合的雙環(huán)雜芳基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Z′為具有至少一個(gè)N雜原子的5，6-稠合的雙環(huán)雜芳基。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，式I化合物包括-5，7-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-2，4，8，10-四烯基，例如N-[5-(5，7-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-2，4，8，10-四烯-4-基)-2-甲基-苯基]-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺和N-[2-甲基-5-(7H-嘌呤-6-基)苯基]-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺。
在一個(gè)實(shí)施方案中，Z′為具有兩個(gè)N雜原子的6-元雜芳基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物包括吡嗪基或噠嗪基。進(jìn)一步的實(shí)施方案提供選自N-[5-(5-氨基吡嗪-2-基)-2-甲基-苯基]-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺和N-[5-(6-氨基噠嗪-3-基)-2-甲基-苯基]-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺的式I化合物。
在一個(gè)實(shí)施方案中，Z′為具有至少一個(gè)N雜原子的5-元雜芳基，例如咪唑基。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，式化合物I選自N-[5-(1H-咪唑-4-基)-2-甲基-苯基]-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺、N-[5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基-苯基]-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺和N-[2-甲基-5-(1-甲基咪唑-2-基)苯基]-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺。另一個(gè)實(shí)施方案提供其中Z′為噻唑基的式I化合物，例如選自N-[2-甲基-5-[5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]1，3-噻唑-2-基]苯基]-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺、N-[2-甲基-5-[5-(吡唑-1-基甲基)-1，3-噻唑-2-基]苯基]-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺、N-[2-甲基-5-[5-(嗎啉-4-基甲基)1，3-噻唑-2-基]苯基]-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺、N-(2-甲基-5-1，3-噻唑-2-基-苯基)-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺、和4-甲基-2-[4-甲基-3-[[4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲?；鵠氨基]苯基]1，3-噻唑-5-羧酸乙酯的式I化合物。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R2′為Z′。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R3′為Z′。在一個(gè)實(shí)施方案中，R1′、R2′、R3′、和R4′各自為氫。在一個(gè)實(shí)施方案中，R5′為甲基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R6′、R7′、R8′和R9′各自為氫。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，X′為O和Y為CH2。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，至少一個(gè)A′為N和p為1′，例如吡啶基。在一個(gè)實(shí)施方案中，至少一個(gè)A′為雜原子和p′為0。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式VII化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中， 各個(gè)V′獨(dú)立地選自CR14′和N； R1′、R2′、R3′、和R4′各自獨(dú)立地選自氫、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基、氰基、鹵代C1-6烷基、鹵素、羥基、磺?；?、硫化物、和硫氫基， 條件為R2′或R3′是Z′；
各個(gè)W′獨(dú)立地選自CR10′、NR10′、N、O、和S，其中R10′選自氫、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基、脒基、酰氨基、氨基、芳基、甲酰氨基、氰基、鹵代C1-6烷基、鹵素、雜環(huán)基C1-6烷基、羥基、羥基C1-6烷基、硝基、硫化物、磺酰氨基、和磺?；?，或 兩個(gè)鄰近的W′原子可一起形成稠合的另一環(huán)，其中另一環(huán)選自芳基、C3-8環(huán)烷基、5-或6-元的雜芳基、和5-或6-元的雜環(huán)基； q′為0或1，其中 如果q′為0且兩個(gè)鄰近的W′原子一起形成選自苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、和噁唑并吡啶基的雙環(huán)時(shí)，則至少一個(gè)A′為N， 如果q′為1，兩個(gè)W′為N，且兩個(gè)鄰近的W′原子一起形成喹喔啉基，則至少一個(gè)A′為N，和 如果q′為1，且各個(gè)W′為CR10′，則兩個(gè)鄰近的W′原子一起形成選自5-或6-元的雜芳基和5-或6-元的雜環(huán)基的另一環(huán)； R5′選自烷基、鹵代C1-6烷基、和鹵素； 當(dāng)經(jīng)單鍵相接時(shí)，X′和Y′各自獨(dú)立地選自O(shè)、S、SO2、NR11′、和CR11′R12′，或X′和Y′之一可為直接的鍵， 當(dāng)經(jīng)雙鍵相接時(shí)，X′和Y′各自獨(dú)立地為CR11′，和 當(dāng)經(jīng)叁鍵相接時(shí)，X′和Y′各自為C； 各個(gè)R11′和R12′各自獨(dú)立地選自氫、C1-6烷氧基、C1-6烷基、氨基、氰基、鹵代C1-6烷基、鹵素、和硫化物； 各個(gè)A′選自CR13′、NR13′、N、O、和S； 各個(gè)R13′選自氫、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基、脒基、酰氨基、氨基、芳基、甲酰氨基、C3-8環(huán)烷基、氰基、鹵代C1-6烷基、鹵素、雜環(huán)基C1-6烷基、羥基、羥基C1-6烷基、硝基、硫化物、磺酰氨基、和磺?；?； R14′選自氫、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基、脒基、酰氨基、氨基、芳基、甲酰氨基、氰基、鹵代C1-6烷基、鹵素、雜環(huán)基C1-6烷基、羥基、羥基C1-6烷基、硝基、硫化物、磺酰氨基、和磺?；?； p′為0或1，其中 如果p′為0，則兩個(gè)鄰近的A′原子可一起形成稠合的另一環(huán)，其中另一環(huán)選自芳基、6-元雜芳基、和6-元雜環(huán)基，和 如果p′為1，則兩個(gè)鄰近的A′原子可一起形成稠合的另一環(huán)，其中另一環(huán)選自芳基、5-或6-元的雜芳基、和5-或6-元的雜環(huán)基；和 其中如果R11′和R12′各自為氟，則各個(gè)R1′、R2′、R3′、R4′、和R5′不為氟。
在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式VIII的化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中， V′為N或CH； R2′選自吡唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、吡啶基、三唑基、嘌呤基、和喹喔啉基，其中R2′任選被一個(gè)或多個(gè)R15′取代； R15′可選自烷基、硝基、芳基、雜芳基，其中R15′可任選被鹵素、烷基、烷氧基、烷硫基、芳基、和雜芳基取代； R3′選自氫、甲基、和1H-苯并咪唑-2-基；和 R16′選自芳基和雜環(huán)基，其中R16′任選被R16取代；和 R17′選自鹵素、烷基、烷氧基、烷硫基，其中R17′任選被芳基或雜芳基取代。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式IX化合物
或藥學(xué)上可接受的鹽，其中，V′選自N和CH； R1′、R2′、R3′、和R4′各自獨(dú)立地選自氫、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基、氰基、鹵代C1-6烷基、鹵素、羥基、磺?；?、硫化物、和硫氫基， 條件為R2′或R3′是Z′；
各個(gè)W′獨(dú)立地選自CR10′、NR10′、N、O、和S，其中R10′選自氫、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基、脒基、酰氨基、氨基、芳基、甲酰氨基、氰基、鹵代C1-6烷基、鹵素、雜環(huán)基C1-6烷基、羥基、羥基C1-6烷基、硝基、硫化物、磺酰氨基、和磺?；? 兩個(gè)鄰近的W′原子可一起形成稠合的另一環(huán)，其中另一環(huán)選自芳基、C3-8環(huán)烷基、5-或6-元的雜芳基、和5-或6-元的雜環(huán)基； q′為0或1，其中 如果q′為0且兩個(gè)鄰近的W′原子一起形成選自苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、和噁唑并吡啶基的雙環(huán)時(shí)，則至少一個(gè)A′為N， 如果q′為1，兩個(gè)W′為N，且兩個(gè)鄰近的W′原子一起形成喹喔啉基，則至少一個(gè)A′為N，和 如果q′為1，且各個(gè)W′為CR10，則兩個(gè)鄰近的W′原子一起形成選自5-或6-元的雜芳基和5-或6-元的雜環(huán)基的另一環(huán)； R5′選自烷基、鹵代C1-6烷基、和鹵素； R6′、R8′和R9′各自獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基、氨基、C3-8環(huán)烷基、C1-6烷氧基、氰基、鹵代C1-6烷基、鹵素、硫化物、磺?；?、和磺酰氨基； 當(dāng)經(jīng)單鍵相接時(shí)，X′和Y′各自獨(dú)立地選自O(shè)、S、SO2、NR11′、和CR11′R12′，或X′和Y′之一可為直接的鍵， 當(dāng)經(jīng)雙鍵相接時(shí)，X′和Y′各自獨(dú)立地為CR11′，和 當(dāng)經(jīng)叁鍵相接時(shí)，X′和Y′各自為C； 各個(gè)R11′和R12′各自獨(dú)立地選自氫、C1-6烷氧基、C1-6烷基、氨基、氰基、鹵代C1-6烷基、鹵素、和硫化物； 各個(gè)A′選自CR13′、NR13′、N、O、和S； 各個(gè)R13′選自氫、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基、脒基、酰氨基、氨基、芳基、甲酰氨基、C3-8環(huán)烷基、氰基、鹵代C1-6烷基、鹵素、雜環(huán)基C1-6烷基、羥基、羥基C1-6烷基、硝基、硫化物、磺酰氨基、和磺?；?； p′為0或1，其中 如果p′為0，則兩個(gè)鄰近的A′原子可一起形成稠合的另一環(huán)，其中另一環(huán)選自芳基、6-元雜芳基、和6-元雜環(huán)基，和 如果p′為1，則兩個(gè)鄰近的A′原子可一起形成稠合的另一環(huán)，其中另一環(huán)選自芳基、5-或6-元的雜芳基、和5-或6-元的雜環(huán)基； 其中如果R11′和R12′各自為氟，則各個(gè)R1′、R2′、R4′、和R5′不為氟； 和其藥學(xué)上可接受的鹽。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式X化合物
或藥學(xué)上可接受的鹽，其中， V′為N或CH； R2′選自1，3，5-三甲基吡唑-4-基、1，4-二甲基咪唑-2-基、1，5-二甲基咪唑-2-基、1H-苯并咪唑-2-基、1H-咪唑-2-基、1H-咪唑-4-基、1-異丁基吡唑-4-基、1-甲基咪唑-2-基、1-甲基咪唑-4-基、1-甲基吡唑-4-基、2，3-二甲基咪唑-4-基、2，4-二甲基噻唑-5-基、2-甲基吡唑-3-基、2-吡啶基、3-甲基咪唑-4-基、3-吡啶基、4，5-二甲基-1，2，4-三唑-3-基、4-甲基-1H-咪唑-2-基、4-吡啶基、4-硫雜-1，6-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛-2，5，7-三烯-7-基、5-(嗎啉代甲基)噻唑-2-基、5-(吡唑-1-基甲基)噻唑-2-基、5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基、5，7-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-2，4，8，10-四烯-4-基、5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]噻唑-2-基、5-氨基-2-吡啶基、5-氨基吡嗪-2-基、5-乙氧羰基-4-甲基-噻唑-2-基、5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基、5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基、5-甲基-1H-咪唑-4-基、5-硝基-1H-苯并咪唑-2-基、6-氨基-2-吡啶基、6-氨基噠嗪-3-基、7H-嘌呤-6-基、苯并噻唑-2-基、苯基、喹喔啉-2-基、和噻唑-2-基； R3′選自氫、甲基、和1H-苯并咪唑-2-基；和 R16′選自2-氰基苯基、2-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基-2-吡啶基、3，5-二甲氧基苯基、3-氰基苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-甲基磺?；交?、6-氯苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基、2-(三氟甲基)苯基、3-(2-嗎啉代乙氧基)苯基、4-(羥基甲基)苯基、和2-吡啶基。
B.合成方案 此外，式I(或式IA)的化合物可以由以下方案1-5所述的一般合成方法合成。應(yīng)當(dāng)理解如按以下一般方法合成的那些式I化合物本身可進(jìn)一步衍生以形成其它的式I化合物。以下的方案僅意為示范性的，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員會(huì)識(shí)別其可行的組合。
苯胺類或酚類(X＝O，N)的化合物1(方案IA)可應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)條件通過(guò)在堿如氫化鈉或碳酸鉀存在下與親電芐基型化合物如鹵化物或甲苯磺酸酯2的反應(yīng)，進(jìn)行烷基化。應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)條件如含水乙醇和氫氧化鈉將相應(yīng)的酯3水解，產(chǎn)生羧酸4。通過(guò)4和苯胺5在偶合/脫水劑例如HATU或EDCI和任選叔堿如二異丙基乙胺或N-甲基嗎啉存在下的反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)酰胺鍵的形成。替代選擇地，酸4分別與試劑如亞硫酰氯或氯甲酸異丙基酯反應(yīng)可轉(zhuǎn)化為活化的?；然蛩狒?，然后應(yīng)用類似的有機(jī)叔堿再與苯胺5進(jìn)行反應(yīng)。應(yīng)用過(guò)渡金屬介導(dǎo)的轉(zhuǎn)化例如與Pd(O)種類如Pd(PPh3)4和Cs2CO3的鈴木(Suzuki)偶合，可將由此產(chǎn)生的硼酸芳基酯6還原地添加到芳基或雜芳基的鹵化物或三氟甲磺酸酯例如7上。由此形成的化合物I-A相應(yīng)于其中Y＝CR11R12的式I化合物。應(yīng)用類似的合成順序，但在與化合物4的酰胺偶合步驟(如方案IA)中使用替代物苯胺8，產(chǎn)生式I-B的化合物(方案IB)。
方案1 A
B
式IA的化合物也可以利用方案2中列出的替代順序合成，其中合成中的最后步驟為過(guò)渡金屬介導(dǎo)的親電子物質(zhì)9和硼酸酯或有機(jī)鋅10之間的Suzuki或Negishi偶合。以方案IA所示的相同方式通過(guò)與適當(dāng)?shù)聂人嵫苌锓磻?yīng)，可以由化合物4合成芳基或雜環(huán)9。
方案2
另外，式(I)的化合物可以根據(jù)多種其它方法(方案3)利用芳基炔類11、腈類12、或醛類/酮類/酸類13作為至式(I)的Z環(huán)起始點(diǎn)，得到合成。例如，通過(guò)分別與疊氮和重氮試劑反應(yīng)，炔類用作環(huán)例如三唑類(Bock等，Eur.J.Org.Chem.51-68(2006))和吡唑類(Fulton等，Eur.J.Org.Chem.1479-1492(2005))的前體。腈類用作起始材料合成噻唑類和其它的雜環(huán)(Collier，S.J.；Langer，P.，Science of Synthesis，19411(2004))。醛類和酮類可用作多種雜環(huán)的前體(Nakamura等，J.Med.Chem.465416-5427(2003))，所述雜環(huán)包括但不限于咪唑類、苯并咪唑類、和喹喔啉類。羧酸及其衍生物可轉(zhuǎn)化為多種雜環(huán)例如苯并咪唑類或苯并噻唑類。
方案3
如方案4所示，當(dāng)X和Y均為CR11R12時(shí)，式(I)化合物的亞群式(I-C)可以由化合物14合成，化合物14可以由上述方案1-3已經(jīng)描述的方法構(gòu)成。應(yīng)用方案I中所述的標(biāo)準(zhǔn)酰胺鍵形成的反應(yīng)條件將苯胺14與酸15偶合，隨后將生成化合物16通過(guò)鈀(O)-介導(dǎo)的Heck-型偶合至鏈烴17。這種偶合產(chǎn)生未飽和的式I-C化合物。應(yīng)用方法例如催化氫化法再將I-C還原，得到飽和的式I-D的化合物。式I-C或I-D的化合物也可以經(jīng)由炔類中間體構(gòu)成，通過(guò)與炔烴18的Sonogashira偶合合成以產(chǎn)生化合物19，然后進(jìn)一步將19還原為I-C或I-D(方案4B)。
方案4 A
B
式I-E化合物可以利用方案5中列出的合成途徑構(gòu)成。應(yīng)用試劑例如硼氫化鈉將醛類或酮類20與苯胺21進(jìn)行還原胺化作用，產(chǎn)生芐型胺22。如方案1所述讓22受到水解條件，然后得到酸23，如方案1所述將23與苯胺5偶合，形成酰胺24。應(yīng)用如方案1所述的條件與芳基或雜芳基衍生物7進(jìn)行過(guò)渡金屬介導(dǎo)的偶合，致使形成了式I-E的化合物。
方案5
式I-F化合物的合成顯示在方案6中。應(yīng)用試劑如硼氫化鈉(R12＝H)，將酮類或醛類20氫化還原，產(chǎn)生醇25。替代選擇地，應(yīng)用格利雅(Grignard)或有機(jī)鋰試劑R12-M，將有機(jī)金屬加成至18產(chǎn)生醇25。將25與醇26的Mitsunobo反應(yīng)，產(chǎn)生醚27。替代選擇地，醇25可以轉(zhuǎn)化為中間體鹵化物(應(yīng)用試劑例如PX3)或其它的離去基團(tuán)如甲磺酸酯(通過(guò)與甲磺酰氯和堿反應(yīng))。醇26與25的隨后烷基化可以用多種堿例如氫化鈉完成，得到27。如同方案5中化合物22所述一樣，利用化合物27的系列轉(zhuǎn)化，可以獲得式I-F的化合物。
方案6
II.藥物組合物 本公開(kāi)內(nèi)容還提供藥物組合物，其包含與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體一起配制的如本文公開(kāi)的化合物。這些制劑包括那些適合口服、直腸、局部、口腔和胃腸外(例如皮下、肌肉、透皮、靜脈內(nèi))給藥的制劑，雖然在任何情形下最適合的給藥形式將取決于正接受治療情況的程度和嚴(yán)重度和正應(yīng)用的特定化合物的性質(zhì)。
在一個(gè)實(shí)施方案中，給受試者如溫血?jiǎng)游锸┯没衔锘蛩幬锝M合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，溫血?jiǎng)游锸遣溉閯?dòng)物，如人類。
適合口服給藥的制劑可以存在離散單位中，所述離散單位例如膠囊、扁膠囊、錠劑、或片劑，各自包含預(yù)定量的化合物，作為粉末或顆粒；作為在水和非水液體中的溶液或混懸液；或作為水包油型或油包水型乳劑。如同指示，這些制劑可以通過(guò)藥學(xué)上任何適當(dāng)?shù)姆椒ㄖ苽?，其包括活性化合物和載體或賦形劑(其可以構(gòu)成一種或多種助劑)結(jié)合的步驟。載體必須是在與制劑的其它成分相容意義上可接受的，且必須是對(duì)接收者無(wú)害的。載體可以是固體或液體的，或兩者兼而有之，且可以與化合物一起配制為單位劑量的制劑，例如片劑，其可包含約0.05％至約95％重量的活性化合物。也可存在其它藥理活性的物質(zhì)，包括其它化合物。本發(fā)明的制劑可通過(guò)任何眾所周知的涉及組分混合的藥學(xué)技術(shù)來(lái)制備。
關(guān)于固體組合物，常規(guī)的無(wú)毒固體載體包括例如制藥等級(jí)的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石、纖維素、葡萄糖、蔗糖、碳酸鎂等。制備藥理學(xué)上給藥的液體組合物，可例如通過(guò)將如本文所述的活性化合物和任選藥物助劑溶解、分散等在賦形劑例如水、鹽水、含水葡萄糖、甘油、乙醇等中，從而形成溶液或混懸液。一般來(lái)說(shuō)，通過(guò)均勻地和密切地將活性化合物與液體或精細(xì)分開(kāi)的固體載體或此兩者混合，然后如有必要將產(chǎn)品成型，可制備適宜的制劑。例如，通過(guò)將化合物的粉末或顆粒任選與一種或多種助劑一起壓緊或成模，可制備片劑。通過(guò)在合適的機(jī)器中將任選與粘合劑、潤(rùn)滑劑、惰性稀釋劑和分散劑/或表面活性/分散劑一起混合的自由流動(dòng)形式如粉末或顆粒的化合物壓緊，可制備壓制片劑。通過(guò)在合適的機(jī)器中，將被惰性液體稀釋劑弄濕的粉末化合物注模，可制備模制片。
適合頰(舌下)給藥的制劑包括錠劑，其包含在矯味基質(zhì)(通常是蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠)中的化合物；和軟錠劑，其包含在惰性基質(zhì)諸如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠中的化合物。
適合腸胃外給藥的本發(fā)明制劑包括化合物的無(wú)菌含水藥劑，其大約等滲于預(yù)期接收者的血液。這些藥劑是經(jīng)靜脈給藥的，雖然也可以通過(guò)皮下、肌肉、或皮內(nèi)注射的方式進(jìn)行給藥。可以通過(guò)將化合物與水混合并使形成的溶液無(wú)菌和等滲于血液，方便地制得這類藥劑。根據(jù)本發(fā)明的可注射的組合物可含有大約0.1至5％w/w的活性化合物。
適合直腸給藥的制劑可作為單位劑量的栓劑呈現(xiàn)。這可通過(guò)將化合物與一個(gè)或多個(gè)常規(guī)的固體載體例如可可脂混合，然后使形成的混合物成型來(lái)制備。
適合局部應(yīng)用至皮膚的制劑可采取軟膏、霜?jiǎng)?、洗劑、糊劑、凝膠、噴霧劑、氣霧劑或油劑的形式?？蓱?yīng)用的載體和賦形劑包括凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇及其兩種或更多種的組合。活性化合物一般存在的濃度為約0.1％至約15％w/w的組分，例如約0.5％至約2％。
施用的活性化合物的量可依賴于正接受治療的受試者、受試者的重量、給藥方式和處方醫(yī)生的判斷。例如給藥方案可涉及每日或半日給予以約10μg至約100mg的認(rèn)知?jiǎng)┝康陌肽z囊的化合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，可以應(yīng)用包入膠囊的化合物劑量的如每月或每年一次為基礎(chǔ)的間歇性給藥法。膠囊化易于接近作用部位，并允許同時(shí)給予活性成分，在理論上產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。按照標(biāo)準(zhǔn)劑量方案，醫(yī)生將容易確定最佳劑量，并能夠容易地修改給藥以實(shí)現(xiàn)這種劑量。
本文公開(kāi)的化合物或組合物的治療有效量可以由化合物的療效來(lái)測(cè)量。本發(fā)明化合物可給予每天約1μg/kg至約200mg/kg的劑量；例如約1μg/kg至約150mg/kg、約1mg/kg至約200mg/kg、約1μg/kg至約100mg/kg、約1μg/kg至約1mg/kg、約50μg/kg至約200mg/kg、約10μg/kg至約1mg/kg、約10μg/kg至約100μg/kg、約100μg/kg至約10mg/kg、和約50μg/kg至約50mg/kg。然而，劑量可取決于病人的需求、正治療的病情的嚴(yán)重性、和正應(yīng)用的化合物而改變。在一個(gè)實(shí)施方案中，公開(kāi)化合物的治療有效量足以建立約0.001μM至約100μM例如約1μM至約20μM的最大血藥濃度。根據(jù)本領(lǐng)域接受的實(shí)踐進(jìn)行開(kāi)始劑量，所述開(kāi)始劑量例如根據(jù)動(dòng)物試驗(yàn)和為人類給藥所標(biāo)定的劑量來(lái)確定。
毒性和療效可以通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)的藥物程序在細(xì)胞培養(yǎng)或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物中確定，例如確定LD50(種群50％致死的劑量)和ED50(種群50％治療有效的劑量)。毒性和療效之間的劑量比是治療指數(shù)，它可以表達(dá)為L(zhǎng)D50/ED50的比。顯示出大治療指數(shù)的組合物是優(yōu)選的。
最初可由細(xì)胞培養(yǎng)試驗(yàn)評(píng)估治療有效量。當(dāng)在細(xì)胞培養(yǎng)試驗(yàn)或動(dòng)物模型中測(cè)定時(shí)，可以在動(dòng)物模型中配制劑量以達(dá)到循環(huán)血藥濃度范圍，其包括IC50(即達(dá)到癥狀半最大抑制的治療濃度)?？蓽y(cè)量血漿水平，例如通過(guò)高效液相色譜法。任何特定劑量的效應(yīng)可以通過(guò)適當(dāng)?shù)纳餃y(cè)定來(lái)監(jiān)測(cè)。劑量的實(shí)例為約0.1xIC50、約0.5xIC50、約1xIC50、約5xIC50、10xIC50、約5OxIC50、和約100xIC50。
從細(xì)胞培養(yǎng)試驗(yàn)或動(dòng)物研究中獲得的數(shù)據(jù)可用于配制用于人類的劑量范圍。應(yīng)用本領(lǐng)域已知的轉(zhuǎn)換系數(shù)(例如參見(jiàn)Freireich等，CancerChemother.Reports 50(4)219-244(1966)和用于表面積等效劑量因素的表1)，在動(dòng)物模型達(dá)到的治療有效量可以轉(zhuǎn)化用于另一種動(dòng)物，包括人類。
表1
這些化合物的劑量?jī)?yōu)選位于包括較少或沒(méi)有毒性的ED50的循環(huán)濃度的范圍。劑量可在此范圍內(nèi)變化，這取決于所用的劑型和所用的給藥途徑。一般來(lái)說(shuō)，治療有效量可隨受試者的年齡、情況、性別、以及受試者的病情嚴(yán)重性而變化。劑量可由醫(yī)生確定和調(diào)整，必要時(shí)，配合于所觀察到的治療效果調(diào)整。
一個(gè)實(shí)施方案提供給受試者施用式I化合物且結(jié)合放射治療。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本文公開(kāi)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物與一種或多種治療劑結(jié)合地施用。治療劑可與本文公開(kāi)的化合物分別地、連續(xù)地、或共同地施用。聯(lián)合治療的劑量范圍可相稱于單一治療的劑量。
相對(duì)于化合物單獨(dú)給藥，治療劑(們)可以提供相加的或協(xié)同的價(jià)值。治療劑可以例如選自 (i)抗增殖/抗腫瘤的藥物及其組合，當(dāng)用于醫(yī)學(xué)腫瘤時(shí)，例如烷化劑(例如順鉑、卡鉑、環(huán)磷酰胺、氮芥、美法侖、苯丁酸氮芥、馬利蘭和亞硝基脲)；抗代謝藥物(例如抗葉酸劑如氟嘧啶(像5-氟尿嘧啶和替加氟)、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷和羥基脲)；抗腫瘤抗生素(例如蒽環(huán)類如阿霉素、博萊霉素、多柔比星、道諾霉素、表柔比星、伊達(dá)比星、絲裂霉素-C、更生霉素和光輝霉素)；抗有絲分裂劑(例如長(zhǎng)春花生物堿如長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春地辛和長(zhǎng)春瑞賓和紫杉烷如紫杉醇和泰素帝(taxotere))；和拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑(例如表鬼臼毒素如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、托泊替康和喜樹(shù)堿)； (ii)細(xì)胞生長(zhǎng)抑制劑如抗雌激素類(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)、雌激素受體負(fù)調(diào)節(jié)劑(例如氟維司群)、抗雄激素類(例如比卡魯胺、氟他胺、尼魯米特和醋酸環(huán)丙孕酮)、LHRH拮抗劑或LHRH激動(dòng)劑(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕激素類(例如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制劑(例如阿那曲唑、來(lái)曲唑、伏氯唑(vorazole)和依西美坦)和5α-還原酶抑制劑如非那雄胺； (iii)抑制癌細(xì)胞侵入的藥物(例如金屬蛋白酶抑制劑像馬立馬司他和尿激酶纖溶酶原激活受體功能抑制劑； (iv)生長(zhǎng)因子功能抑制劑例如包括生長(zhǎng)因子抗體、生長(zhǎng)因子受體抗體的抑制劑(例如抗-erbb2抗體曲妥珠單抗[Herceptin]和抗-erbb1抗體西妥昔單抗[C225])、法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑、MEK抑制劑、酪氨酸激酶抑制劑和絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑、表皮生長(zhǎng)因子家族抑制劑(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制劑如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，AZD 1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(埃羅替尼，OSI-774)和6-丙烯酰胺-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033))、血小板衍生的生長(zhǎng)因子家族的抑制劑和肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子家族的抑制劑； (v)抗血管生成劑如抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子作用的那些抗血管生成劑(例如抗血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子抗體貝伐單抗[Avastin]、如國(guó)際專利申請(qǐng)WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856和WO 98/13354中公開(kāi)的化合物)和其他作用機(jī)制的化合物(例如利諾胺、整合素αvβ3功能抑制劑和血管生成抑制劑(angiostatin))； (vi)血管破壞劑如考布他汀A4和國(guó)際專利申請(qǐng)WO 99/02166、WO00/40529、WO 00/41669、WO01/92224、WO02/04434和WO02/08213中公開(kāi)的化合物 (vii)反義治療，例如直接針對(duì)上面列出靶點(diǎn)的那些，如ISIS 2503、抗-ras反義物； (viii)基因治療的方法，包括例如代替異?；蛉绠惓53或異常BRCA1或BRCA2、GDEPT(基因定向酶前體藥物療法)的方法，如那些應(yīng)用胞嘧啶脫氨酶、胸苷激酶或細(xì)菌硝基還原酶的方法，和提高病人對(duì)化療或放療耐受的方法如多藥抗藥性基因治療； (ix)免疫治療的方法，包括例如體外和體內(nèi)提高患者腫瘤細(xì)胞免疫原性的方法(例如用細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素2、白細(xì)胞介素4或粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子轉(zhuǎn)染的方法)，減少T-細(xì)胞能源的方法，應(yīng)用轉(zhuǎn)染的免疫細(xì)胞如轉(zhuǎn)染細(xì)胞因子的樹(shù)突細(xì)胞的方法，應(yīng)用轉(zhuǎn)染細(xì)胞因子的腫瘤細(xì)胞系的方法，和應(yīng)用抗獨(dú)特型抗體的方法； (x)細(xì)胞周期抑制劑，包括例如CDK抑制劑(例如夫拉平度(flavopiridol))和其他細(xì)胞周期關(guān)卡(例如關(guān)卡激酶)抑制劑；極光(aurora)激酶抑制劑和其他涉及有絲分裂和胞質(zhì)分裂調(diào)節(jié)(例如有絲分裂驅(qū)動(dòng)蛋白)的激酶抑制劑；和組蛋白去乙?；敢种苿?；和 (xi)內(nèi)皮素拮抗劑，包括內(nèi)皮素A拮抗劑、內(nèi)皮素B拮抗劑和內(nèi)皮素A和B拮抗劑；例如ZD4054和ZD1611(WO 96/40681)、阿曲生坦和YM598。
式I化合物可在體外和體內(nèi)測(cè)試系統(tǒng)的開(kāi)發(fā)和標(biāo)準(zhǔn)化中用作藥物工具，用于評(píng)估在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物如貓、狗、兔、猴、大鼠和小鼠中Hedgehog通路抑制的效應(yīng)，作為新治療藥物的研究的一部分。
III.使用的方法 在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物和組合物可用于抑制Hedgehog通路的方法中。本文公開(kāi)了減少細(xì)胞分化、增殖、和/或影響間質(zhì)微環(huán)境調(diào)節(jié)的方法，其包括給需要它的受試者施用治療有效量的本發(fā)明化合物。抑制Hedgehog通路提供了治療單獨(dú)或部分由該通路抑制介導(dǎo)的疾病和醫(yī)學(xué)狀況的有用方法。這些疾病包括癌癥和其他增生性疾病。
雖然主要的關(guān)注點(diǎn)在癌癥上，Hedgehog拮抗劑也已顯示出能減輕銀屑病的癥狀(Tas等.Dermatology 209126-131(2004))。銀屑病是一種慢性皮膚疾病，特征通常在于皮膚損傷和斑塊，且目前理解為自身免疫性疾病，雖然其病因?qū)W還沒(méi)有明確界定。照這樣，預(yù)期本發(fā)明化合物對(duì)銀屑病受試者具有有益的效果。
因此，一個(gè)實(shí)施方案提供了抑制Hedgehog通路的方法，其包括給需要它的受試者施用治療有效量的揭露的化合物或藥物組合物。另一個(gè)實(shí)施方案提供了減少細(xì)胞增殖、分化和/或影響間質(zhì)微環(huán)境調(diào)節(jié)的方法，其包括給需要它的受試者施用治療有效量的揭露的化合物或藥物組合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，細(xì)胞是間質(zhì)細(xì)胞。在另一個(gè)實(shí)施方案中，細(xì)胞是癌細(xì)胞。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，細(xì)胞是干細(xì)胞，如癌癥干細(xì)胞。
在一個(gè)實(shí)施方案中，間質(zhì)微環(huán)境調(diào)節(jié)包括血管調(diào)節(jié)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，間質(zhì)微環(huán)境調(diào)節(jié)包括間質(zhì)細(xì)胞中Hedgehog通路的向下調(diào)節(jié)。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，間質(zhì)細(xì)胞是成纖維細(xì)胞。
在一個(gè)實(shí)施方案中，通過(guò)給需要它的受試者施用治療有效量的揭露的化合物或藥物組合物，預(yù)防細(xì)胞增殖、分化和/或影響間質(zhì)微環(huán)境調(diào)節(jié)。本文所用的“預(yù)防”或“防止”是指獲得約定疾病或病癥的風(fēng)險(xiǎn)降低。
也公開(kāi)了治療單獨(dú)或部分由Hedgehog通路抑制介導(dǎo)的疾病和醫(yī)學(xué)狀況的方法，其包括給需要它的受試者施用治療有效量的本文公開(kāi)的化合物或組合物。
在一個(gè)實(shí)施方案中，“治療”或“治療”是指疾病或病癥的改善、或至少其中一個(gè)可認(rèn)識(shí)的癥狀的改善。在另一個(gè)實(shí)施方案中，“治療”或“治療”是指至少一個(gè)可測(cè)量的物理參數(shù)的改善，但不一定為患者可認(rèn)識(shí)的參數(shù)的改善。在又一個(gè)實(shí)施方案中，“治療”或“治療”是指抑制疾病或病癥的進(jìn)展，無(wú)論是身體上的例如可認(rèn)識(shí)癥狀的穩(wěn)定化、生理上的例如物理參數(shù)的穩(wěn)定化、或兩者的穩(wěn)定化。在另一個(gè)實(shí)施方案中，“治療”或“治療”是指延緩疾病或病癥的發(fā)作。
在一個(gè)實(shí)施方案中，單獨(dú)或部分由Hedgehog通路抑制介導(dǎo)的疾病或醫(yī)學(xué)狀況與癌癥相關(guān)。示范性的疾病或醫(yī)學(xué)狀況包括但不僅限于基底細(xì)胞癌、髓母細(xì)胞瘤、橫紋肌肉瘤、肉瘤、淋巴瘤、白血病、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、前列腺癌、胰腺癌、卵巢癌、黑色素瘤、乳腺癌、結(jié)腸癌、肺癌、食道癌、胃癌、膽道癌、肝細(xì)胞癌和多發(fā)性骨髓瘤。因此，本發(fā)明的化合物和組合物具有抗增殖活性例如抗癌活性。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，疾病或醫(yī)學(xué)狀況銀屑病。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，銀屑病可通過(guò)結(jié)合一種或多種抗銀屑病藥物施用本發(fā)明化合物得到治療。
在一個(gè)實(shí)施方案中，受試者的特征為具有選自PTCH功能缺失表型、SMO功能獲得表型、和Hedgehog功能獲得表型的表型。
實(shí)施例 實(shí)驗(yàn)、操作、實(shí)例、和中間體的以下描述旨在舉例說(shuō)明本發(fā)明的實(shí)施方案，且決無(wú)意限制發(fā)明。
本發(fā)明的化合物可以用有機(jī)合成領(lǐng)域的技術(shù)人員眾所周知的多種方法制備。更具體地說(shuō)，本發(fā)明化合物可應(yīng)用本文所述的反應(yīng)和技術(shù)制備。在以下所述合成方法的描述中，應(yīng)當(dāng)理解所有建議的反應(yīng)條件包括選擇的溶劑、反應(yīng)氣氛、反應(yīng)溫度、實(shí)驗(yàn)持續(xù)時(shí)間和后處理操作，可以選擇為標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)的條件，除非另有指明。對(duì)于有機(jī)合成領(lǐng)域的技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，應(yīng)當(dāng)理解在分子多種部分上存在的官能度應(yīng)該與建議的試劑和反應(yīng)兼容。與反應(yīng)條件不兼容的取代基對(duì)本領(lǐng)域的技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是顯而易見(jiàn)的，因此指出了替代的方法。
此外，本文以下列出的化合物意為個(gè)別和獨(dú)立的實(shí)施方案，這些化合物中描述的任何取代基旨在作為可單獨(dú)識(shí)別的適用于本文所述的種屬結(jié)構(gòu)例如式I-IV的特定取代基。
實(shí)施例的起始原料是商業(yè)上可買到的或容易由已知材料的標(biāo)準(zhǔn)方法制得。在下面的實(shí)施例中，除非另有說(shuō)明，條件如下 (i)溫度以攝氏度(℃)給出；除非另有說(shuō)明，操作均在室溫(RT)或環(huán)境溫度如約18-25℃的范圍內(nèi)進(jìn)行； (ii)溶液例如經(jīng)無(wú)水硫酸鈉或硫酸鎂干燥；有機(jī)溶劑的有機(jī)揮發(fā)在減壓、浴溫例如最高達(dá)約60℃下使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器(例如約4.5-30mmHg)進(jìn)行； (iii)色譜法是指硅膠快速色譜法；薄層色譜法(TLC)在硅膠板上進(jìn)行； (iv)一般而言，反應(yīng)過(guò)程隨同TLC或液相色譜/質(zhì)譜(LC/MS)，和反應(yīng)時(shí)間只給出說(shuō)明； (v)最終產(chǎn)品應(yīng)用質(zhì)子核磁共振(NMR)光譜和/或質(zhì)譜數(shù)據(jù)得到分析； (vi)產(chǎn)率只給出說(shuō)明且不一定是那些，這可通過(guò)努力的過(guò)程開(kāi)發(fā)取得；如果想要更多的物質(zhì)，可重復(fù)制備； (vii)一旦給出，核磁共振(NMR)的數(shù)據(jù)為主要特征質(zhì)子的希臘字母表的第四個(gè)字母(δ)值的形式，約定為相對(duì)于四甲基硅(TMS)為內(nèi)標(biāo)的在300或400MHz的d6-DMSO測(cè)定的兆北率(ppm)； (viii)化學(xué)符號(hào)具有其本領(lǐng)域的通常涵義； (ix)溶劑的比例以體積∶體積(v/v)的條件給出； (x)化合物的純化可以應(yīng)用一種或多種下列方法進(jìn)行 a)正相硅膠快速色譜法； b)硅膠快速色譜法，應(yīng)用sco

分離系統(tǒng)RediSep正相快速柱，流速例如20-80mL/min(ISCO MPLC)； c)硅膠快速色譜法，應(yīng)用

分離系統(tǒng)； d)Gilson semiprep HPLC分離系統(tǒng)例如YMC包裝ODS-AQ柱，100x20mm，S 5μm 12nm，水(0.1％三氟乙酸)和MeCN(0.1％三氟乙酸)、或水(含5％MeCN的10mM NH4OAc)和MeCN作為溶劑，運(yùn)行10-20min；和 e)使用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)結(jié)晶或重結(jié)晶。
本文所用的縮寫表示下列化合物、試劑和取代基醋酸銨(NH4OAc)、乙腈(MeCN)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)、N，N-二異丙基乙胺或Hunig堿(DIPEA)、三乙胺(TEA)、二甲基乙酰胺(DMA)、乙二醇二甲基醚(DME)、二乙醚(Et2O)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMSO)、乙醇(EtOH)、甲醇(MeOH)、四氫呋喃(THF)、N-(3-二甲氨基丙基)-N-乙基碳二亞胺(EDCI)、胎牛血清(FBS)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAt)、Sonic Hedgehog(shh配體)、對(duì)硝基酚(pNp)、磷酸鹽緩沖液(PBS)、二氯甲烷或CH2Cl2(DCM)、乙酸乙酯(EtOAc)、硫酸鈉(Na2SO4)、硫酸鎂(MgSO4)、氫氧化鈉(NaOH)、氫氧化鋰(LiOH)、氯化氫(HCl)、氫氣(H2)、碳酸銫(Cs2CO3)、碳酸鉀(K2CO3)、碳酸鈉(Na2CO3)、碳酸氫鈉(NaHCO3)、碳酸氫鉀(KHCO3)、四(三苯基膦)鈀(O)[Pd(PPh3)4]、氯化銨(NH4Cl)、硼氫化鈉(NaBH4)、N，N-二甲基吡啶-4-胺(DMAP)、氫氧化銨(NH4OH)、1，2-二氯乙烷(DCE)、醋酸鉀(KOAc)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、醋酸(AcOH)、甲基-叔丁基醚(MTBE)、偶氮二羧酸二異丙酯(DIAD)、2，2′-雙(二苯基膦)-1，1′-聯(lián)萘(BINAP)、三(二亞芐基丙酮(dibenzyideneacetone))二鈀(Pd2dba3)、[1，1′-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)[PdCl2(dpPf)]、氫化鈉(NaH)、和碘化鈉(NaI)。
實(shí)施例1 N-[5-(1H-咪唑-4-基)-2-甲基-苯基]-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺 1a.4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酸乙酯 向4-羥基苯甲酸乙酯(15g，90.27mmol)于無(wú)水DMA(300mL)的溶液中，分部份地加入K2CO3(31.2g，225.67mmol)和2-(氯甲基)吡啶鹽酸鹽(29.6g，180.53mmol)。將溶液在室溫?cái)嚢?天。攪拌下將反應(yīng)倒入900mL飽和NaHCO3中。將沉淀物濾出，用水(500mL)、然后用1∶1的己烷∶Et2O(400mL)洗滌。將形成的固體首先在抽吸下、然后在55℃真空干燥箱中干燥過(guò)夜，得到白色固體的標(biāo)題化合物(26g，未純化的)。在1天后通過(guò)重過(guò)濾濾液獲得第二批產(chǎn)物。將結(jié)晶的產(chǎn)物用水、隨后用1∶1的己烷∶Et2O洗滌，首先在抽吸下、然后在55℃真空干燥箱中干燥，進(jìn)一步得到6.43g(28％)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.58(d，1H)，7.90(d，2H)，7.83(td，1H)，7.51(d，1H)，7.35(dd，1H)，7.13(d，2H)，5.26(s，2H)，4.26(q，2H)，1.29(t，3H)。MS(M+H+)＝258。
1b.4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酸 向4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酸乙酯(26g，90.27mmol，以上第一批)于EtOH(230mL)的漿液中，慢慢地加入NaOH(2.5M)(51.1mL，127.75mmol)。反應(yīng)在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。加入更多的NaOH(100mL，2M)，并將反應(yīng)再攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物真空濃縮，然后用水稀釋至100mL，并用10％HCl酸化至pH～6。將沉淀物收集，用水洗滌，抽吸干燥，然后用Et2O洗滌，抽吸干燥得到標(biāo)題化合物(9.35g，45％)。濾液用10％HCl進(jìn)一步酸化，過(guò)濾，用水、Et2O洗滌，抽吸干燥得到更多的產(chǎn)品(1.617g，8％)。合并的產(chǎn)率＝53％。1H NMR(DMSO-d6)δ12.65(s，1H)，8.58(d，1H)，7.88(d，2H)，7.83(td，1H)，7.51(d，1H)，7.35(dd，1H)，7.10(d，2H)，5.25(s，2H)。MS(M+H+)＝230。
1c.4-甲基-3-(4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰氨基)苯基硼酸 向4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酸(300mg，1.31mmol)、HATU(522mg，1.37mmol)和DIPEA(0.457mL，2.62mmol)中加入DMF(3mL)。在50℃攪拌1小時(shí)后，將混合物冷卻，加入3-氨基-4-甲基苯基硼酸(198mg，1.31mmol)。將反應(yīng)再加熱至50℃保持6小時(shí)，加入另外等量的3-氨基-4-甲基苯基硼酸，反應(yīng)在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。將反應(yīng)倒入飽和NaCl溶液(30mL)。將沉淀物過(guò)濾，用水隨后用Et2O洗滌，抽吸干燥得到標(biāo)題化合物(434mg，92％)。1H NMR(DMSO-d6)δ9.75(s，1H)，8.61(d，1H)，7.96(d，2H)，7.90(td，1H)，7.67(s，1H)，7.58(m，2H)，7.40(dd，1H)，7.22(d，1H)，7.14(d，2H)，5.29(s，2H)，2.20(s，3H)。MS(M+H+)＝363。
1d.N-[5-(lH-咪唑-4-基)-2-甲基-苯基]-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺 將4-甲基-3-(4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰氨基)苯基硼酸(50mg，0.14mmol)、Cs2CO3(135mg，0.41mmol)、Pd(PPh3)4(23.93mg，0.02mmol)和4-溴-1H-咪唑(26mg，0.18mmol)的混合物用氮?dú)鈨艋?，然后加入脫氣的二噁烷(690μL)和水(230μL)，在微波中150℃加熱40分鐘。冷卻后，用吸管除去水層，用DMSO(1mL)稀釋有機(jī)層，經(jīng)0.2μm過(guò)濾器過(guò)濾。濾液濃縮至1mL的體積，并經(jīng)Gilson HPLC(20-75％MeCN/10mMNH4Oac的水溶液)純化。將收集部分濃縮，凍干得到標(biāo)題化合物(19mg，0.049mmol，35％)。1H NMR(DMSO-d6)12.11(s，1H)，9.76(s，1H)，8.59(d，1H)，7.97(d，2H)，7.85(td，1H)，7.70(s，1H)，7.67(s，1H)，7.56(m，2H)，7.36(dd，1H)，7.21(d，1H)，7.15(d，2H)，5.27(s，2H)，2.18(s，3H)。MS(M+H+)＝385。
應(yīng)用商業(yè)上可買到的起始原料，按照實(shí)施例1相似的方式制得以下的實(shí)施例2-28 實(shí)施例29 N-[5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基-苯基]-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺 以實(shí)施例1相似的方式或應(yīng)用以下所述的方法可制備實(shí)施例29 29a.2-(4-甲基-3-硝基苯基)-lH-咪唑 在500mL圓底燒瓶中，裝入磁力攪拌棒和4-甲基-3-硝基苯甲醛(5.0g，30.28mmol)。將容器冷卻至0℃，加入EtOH(76mL)、NH4OH(23.58mL，605.52mmol)、和乙二醛(40％水溶液)(17.29mL，151.38mmol)。然后將形成的混合物室溫?cái)嚢?8小時(shí)，再真空濃縮得到粗制的咪唑。將粗制的固體用水(300mL)洗滌并用EtOAc(2X250mL)萃取。合并后的有機(jī)相經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾，真空濃縮得到粗制的產(chǎn)品，將其用ISCO MPLC(20％MeOH/DCM)純化，得到棕色固體的標(biāo)題化合物(2.81g，45.7％)。1HNMR(DMSO-d6)δ12.73(br s，1H)8.48(d，1H)8.11(d，1H)7.53(d，1H)7.27(s，1H)7.02(s，1H)2.45(s，3H)。MS(M+H+)＝204。
29b.5-(lH-咪唑-2-基)-2-甲基苯胺 在250mL圓底燒瓶中，裝入磁力攪拌棒、2-(4-甲基-3-硝基苯基)-1H-咪唑(3.32g，16.34mmol)、和MeOH(163mL)。然后加入活性碳上的鈀(500mg，10wt％)，將容器用氫氣凈化，并置于氣球的氫氣氣氛下。讓混合物攪拌24小時(shí)，然后用氮?dú)鈨艋?，?jīng)硅藻土床層過(guò)濾，并真空濃縮。粗制的苯胺溶于MeOH(～25mL)，加入10mL HCl(4N的二噁烷溶液)。加入Et2O(-200mL)，使得產(chǎn)品沉淀為鹽酸鹽。將形成的固體經(jīng)真空過(guò)濾收集，真空中干燥，得到鹽酸鹽的標(biāo)題化合物(3.88g，96％)。1HNMR(DMSO-d6)δ7.77-7.65(m，4H)7.44(d，1H)2.34(s，3H)。MS(M+H+)＝174。
29c.4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰氯 在室溫向于THF(190mL)和DMF(0.074mL，0.95mmol)中的4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酸(2.181g，9.51mmol)中滴狀加入草酰氯(8.33mL，95.14mmol)。將反應(yīng)混合物加熱至50℃4小時(shí)，然后冷卻至室溫。將混合物濃縮，然后用Et2O研磨，得到鹽酸鹽的標(biāo)題化合物(2.70g，100％)。1H NMR(DMSO-d6)δ11.76(br s，1H)，8.75(d，1H)，8.21(t，1H)，7.91(d，2H)，7.81(d，1H)，7.68(dd，1H)，7.14(d，2H)，5.14(s，2H)。
29d.N-(5-(lH-咪唑-2-基)-2-甲基苯基)-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺 將1L的圓底燒瓶裝入磁力攪拌棒，然后加入4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰氯鹽酸鹽(11.86g，41.73mmol)、DCM(104mL)、吡啶(104mL)、和5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯胺鹽酸鹽(8.75g，41.73mmol)。容器適用回流冷凝器，將形成的反應(yīng)混合物加熱至50℃并攪拌過(guò)夜。讓容器冷卻至室溫，真空除去溶劑。粗制的剩余物用10％NaOH(～250mL)洗滌，用EtOAc(2X500mL)萃取。將合并后的有機(jī)提取物用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾，和真空濃縮，得到粗制的產(chǎn)品，將其預(yù)先吸收在硅膠(～100g)上，并經(jīng)ISCO MPLC(10％MeOH/DCM)純化，得到灰白色固體的純產(chǎn)品。將獲得的固體用20mL MeOH再結(jié)晶，經(jīng)真空過(guò)濾收集，和真空中干燥，得到標(biāo)題化合物(10.45g，65.1％)。1H NMR(DMSO-d6)δ12.44(s，1H)9.84(s，1H)8.59(d，1H)7.98(d，2H)7.90(s，1H)7.85(t，1H)7.72(d，1H)7.54(d，1H)7.39-7.31(m，2H)7.16(d，2H)7.11(br s，2H)5.28(s，2H)2.23(s，3H)。MS(M+H+)＝385。
實(shí)施例30 N-[5-(1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲基-苯基]-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺 以實(shí)施例1相似的方式或應(yīng)用以下所述的方法可制備實(shí)施例30 30a.2-(4-甲基-3-硝基苯基)-lH-苯并[d]咪唑 在200mL圓底燒瓶中，使4-甲基-3-硝基苯甲酸(4g，22.08mmol)、苯-1，2-二胺(2.388g，22.08mmol)、和DIPEA(7.71mL，44.16mmol)于DMF(27.6mL)中得到棕色溶液。溶液用冰水浴冷卻，加入HATU(8.82g，23.19mmol)。將反應(yīng)室溫?cái)嚢?小時(shí)。將溶液加入500mL水，并攪拌0.5小時(shí)。過(guò)濾得到淺黃色固體。將固體置于200mL圓底燒瓶，加入乙酸(100mL)，得到黃色混懸液。將反應(yīng)加熱至85℃1小時(shí)。反應(yīng)在減壓下濃縮，用飽和NaHCO3(100mL)稀釋。過(guò)濾得到白色固體的標(biāo)題化合物。1HNMR(DMSO-d6)δ2.60(s，3H)，7.24(dd，2H)，7.63(dd，2H)，7.70(d，1H)，8.40(m，1H)，8.78(s，1H)。
30b.5-(lH-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基苯胺 在500mL圓底燒瓶中，使2-(4-甲基-3-硝基苯基)-1H-苯并[d]咪唑(5.0g，19.74mmol)和氯化鐵(III)(6.40g，1.97mmol)于MeOH(200mL)中得到黃色混懸液。將混合物加熱75℃20分鐘，然后加入肼(21.25mL，236.91mmol)。在此溫度將反應(yīng)攪拌2小時(shí)。濾出固體殘?jiān)?，濃縮濾液。向剩余物中加入水(50mL)和DCM(100mL)。分層，用DCM(2X30mL)萃取，干燥(Na2SO4)合并后的有機(jī)層，隨后濃縮得到粗制的產(chǎn)品。將粗制的產(chǎn)品加入DCM(100mL)，并攪拌0.5小時(shí)，隨后過(guò)濾得到標(biāo)題化合物。1HNMR(DMSO-d6)δ2.12(s，3H)，5.07(s，2H)，7.07(d，1H)，7.16(m，2H)，7.24(d，1H)，7.47(m，2H)，7.60(dd，1H)，12.64(br s，1H)。
30c.N-[2-甲基-5-(2-甲基-lH-咪唑-4-基)苯基]-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺 在200mL的圓底燒瓶中，使4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酸(1.540g，6.72mmol)于DCM中獲得白色混懸液。加入SOCl2(0.981mL，13.44mmol)。反應(yīng)混合物在40℃攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)真空濃縮，得到4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰氯。向剩余物中加入吡啶(20mL)，再加入5-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基苯胺(1.5g，6.72mmol)。將反應(yīng)加熱至60℃1小時(shí)。在減壓下除去吡啶，向剩余物中加入飽和NaHCO3(50mL)和DCM(30mL)。水層用DCM(2X15mL)萃取，濃縮合并后的有機(jī)層得到粗制的產(chǎn)品。將固體溶于熱EtOH(20mL)，冷卻至4℃后，收集沉淀物，得到標(biāo)題化合物(0.894g，31％產(chǎn)率)。1H NMR(DMSO-d6)δ12.85(s，1H)，9.88(s，1H)，8.60(d，1H)，8.18(d，1H)，8.01(d，2H)，7.96(dd，1H)，7.85(td，1H)，7.60(m，3H)，7.49(d，1H)，7.44(d，1H)，7.36(dd，1H)，7.18(m，3H)，5.29(s，2H)，2.30(s，3H)。MS(M+H+)＝435。
實(shí)施例31 N-[4-(1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲基-苯基]-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺 31a.N-(4-氨基甲酰-2-甲基苯基)-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺 向于DMF(20mL)中的4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酸(2.05g，8.94mmol)、4-氨基-3-甲基苯甲酰胺(1.410g，9.39mmol)和HATU(3.57g，9.39mmol)中，加入DIPEA(4.69mL，26.83mmol)。反應(yīng)混合物在50℃加熱10小時(shí)。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物倒入1N NaOH中。將沉淀物用水隨后用Et2O洗滌，然后抽吸下干燥，得到標(biāo)題化合物(2.62g，81％)。1HNMR(DMSO-d6)δ9.84(s，1H)，8.59(d，1H)，7.96(d，2H)，7.92(s，1H)，7.84(m，2H)，7.67(dd，1H)，7.53(d，1H)，7.36(dd，1H)，7.33(d，1H)，7.29(s，1H)，7.15(d，2H)，5.27(s，2H)，2.24(s，3H)。MS(M+H+)＝362。
31b.3-甲基-4-(4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰氨基)苯甲酸甲酯 向于MeOH(67.8mL)中的N-(4-氨基甲酰-2-甲基苯基)-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺(2.45g，6.78mmol)中，加入DMF-二甲基乙縮醛(2.72mL，20.34mmol)。反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后在45℃攪拌24小時(shí)。反應(yīng)冷卻至室溫后，濃縮至1.5mL，并倒入10mL鹽水中。將沉淀物過(guò)濾，用水然后用Et2O洗滌，抽吸干燥得到標(biāo)題化合物(2.380g，93％)。1H NMR(d3-MeOD)δ8.56(d，1H)，7.96(d，2H)，7.95(m，1H)，7.88(m，2H)，7.62(d，1H)，7.55(d，1H)，7.39(dd，1H)，7.15(d，2H)，5.28(s，2H)，3.89(s，3H)，2.35(s，3H)。MS(M+H+)＝377。
31c.3-甲基-4-(4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰氨基)苯甲酸 向于MeOH(79mL)和水(19.70mL)中的3-甲基-4-(4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰氨基)苯甲酸甲酯(2.67g，7.09mmol)中，加入NaOH(0.426g，10.64mmol)。反應(yīng)混合物在50℃攪拌2.5小時(shí)。冷卻至室溫后，加入10.64mL 1M HCl和100mL水，并將混合物冷卻。沉淀物經(jīng)過(guò)濾收集，用水然后用Et2O洗滌，得到標(biāo)題化合物(2.56g，100％)。1H NMR(DMSO-d6)δ12.81(s，1H)，9.80(s，1H)，8.59(d，1H)，7.96(d，2H)，7.85(m，2H)，7.77(dd，1H)，7.54(t，2H)，7.36(dd，1H)，7.16(d，2H)，5.28(s，2H)，2.29(s，3H)。MS(M+H+)＝363。
31d.N-(2-氨基苯基)-3-甲基-4-(4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰氨基)苯甲酰胺 向3-甲基-4-(4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰氨基)苯甲酸(0.145g，0.40mmol)、HATU(0.160g，0.42mmol)和苯-1，2-二胺(0.045g，0.41mmol)中，加入DMF(1mL)和DIPEA(0.210mL，1.20mmol)。將混合物加熱至50℃并保持15小時(shí)。冷卻后，加入1mL 1M NaOH和9mL鹽水，并冷卻混合物。將沉淀物過(guò)濾，用水、Et2O洗滌，抽吸干燥得到標(biāo)題化合物(0.165g，91％)。1H NMR(DMSO-d6)δ9.83(s，1H)，9.62(s，1H)，8.59(d，1H)，7.98(d，2H)，7.84(m，3H)，7.52(t，2H)，7.36(dd，1H)，716(m，3H)，6.96(m，1H)，6.77(d，1H)，6.59(m，1H)，5.28(s，2H)，4.89(s，2H)，2.31(s，3H)。MS(M+H+)＝453。
31e.N-(4-(lH-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基苯基)-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺 將于AcOH(2.87mL)中的N-(2-氨基苯基)-3-甲基-4-(4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰氨基)苯甲酰胺(0.13g，0.29mmol)加熱至80℃保持1.5小時(shí)，冷卻至室溫后，用飽和的NaHCO3中和混合物，并將沉淀物過(guò)濾，用水、Et2O洗滌，抽吸干燥得到標(biāo)題化合物(0.077g，61.8％)。1H NMR(DMSO-d6)δ12.84(s，1H)，9.81(s，1H)，8.59(d，1H)，8.08(s，1H)，7.98(m，3H)，7.85(td，1H)，7.64(d，1H)，7.53(m，3H)，7.36(dd，1H)，7.18(m，4H)，5.28(s，2H)，2.34(s，3H)。MS(M+H+)＝435。
實(shí)施例32 N-[5-(2，4-二甲基1，3-噻唑-5-基)-2-甲基-苯基]-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺 32a.N-(5-碘-2-甲基苯基)-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺 在10mL的圓底燒瓶中，將5-碘-2-甲基苯胺(5.171g，22.19mmol)、4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酸、HCl(4.91g，18.49mmol)、DIPEA(9.66mL，55.47mmol)和HATU(14.06g，36.98mmol)溶于NMP(92mL)中，得到橙色溶液。反應(yīng)加熱至70℃保持12小時(shí)，此后，將反應(yīng)倒入1M NaOH水溶液(400mL)中，經(jīng)真空過(guò)濾除去形成的沉淀。濾餅用水(200mL)、MTBE(100mL)清洗，抽吸干燥，得到淡棕色固體的標(biāo)題化合物(5.52g，67％)。1HNMR(DMSO-d6)δ2.19(s，3H)5.29(s，2H)7.08(d，1H)7.16(m，2H)7.29-7.43(m，1H)7.50(dd，1H)7.55(d，1H)7.73(d，1H)7.87(td，1H)7.95(m，2H)8.61(d，1H)9.78(s，1H)。MS(M+H+)＝445。
32b.N-[5-(2，4-二甲基l，3-噻唑-5-基)-2-甲基-苯基]-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺 將N-(5-碘-2-甲基苯基)-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺(0.45mmol，200mg)、2，4-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷(dioxaborolan)-2-基)噻唑(250mg，0.45mmol)、Cs2CO3(1.8mmol，587mg)和Pd(PPh3)4(0.07mmol 78mg)于1，4-二噁烷(2mL)和水(1mL)中的溶液，在120℃微波下加熱20分鐘。在反應(yīng)混合物冷卻后，加入水(2mL)和EtOAc(4mL)。應(yīng)用吸管除去水層。濃縮反應(yīng)的有機(jī)層，并應(yīng)用ISCOMPLC(5-10％MeOH/DCM)純化剩余物，得到產(chǎn)品。將濃縮的剩余物用HCl(2mL，4N二噁烷溶液)酸化。真空濃縮酸溶液，得到鹽酸鹽的標(biāo)題化合物(170mg，70％)的黃色固體。1H NMR(DMSO-d6)δ2.26(s，3H)2.41(s，3H)2.66(s，3H)5.43(s，2H)7.13-7.28(m，3H)7.36(d，1H)7.45(d，1H)7.59-7.71(m，1H)7.79(d，1H)8.00(d，2H)8.08-8.29(m，1H)8.75(d，1H)9.87(s，1H)。MS(M+H+)＝430。
應(yīng)用商業(yè)上可買到的起始原料，按照實(shí)施例32相似的方式制得以下的實(shí)施例33-37 實(shí)施例38 N-(2-甲基-5-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基)-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺 38a.N-(5-(2-乙酰肼羰基)-2-甲基苯基)-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺 向4-甲基-3-(4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰氨基)苯甲酸(560mg，1.55mmol)、乙酰肼(229mg，3.09mmol)和DIPEA(1080μl，6.18mmol)于DMF(5.15mL)的溶液中，加入HATU(1175mg，3.09mmol)。將反應(yīng)攪拌過(guò)夜。真空濃縮反應(yīng)，剩余物經(jīng)ISCO MPLC(0-10％MeOH/DCM)純化，得到標(biāo)題化合物(647mg，99％)。MS(M+H+)＝419。
38b.N-(2-甲基-5-(5-甲基-l，3，4-噁二唑-2-基)苯基)-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺 向N-(5-(2-乙酰肼羰基)-2-甲基苯基)-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺(550mg，1.31mmol)、PPh3(1034mg，3.94mmol)和DIPEA(918μl，5.26mmol)于MeCN(11mL)的溶液中，加入全氯乙烷(622mg，2.63mmol)。將反應(yīng)攪拌過(guò)夜。濃縮反應(yīng)，剩余物經(jīng)ISCO MPLC(EtOAc～10％MeOH/DCM)純化，得到標(biāo)題化合物(180mg，34％)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.33(s，3H)2.58(s，3H)5.30(s，2H)7.18(d，2H)7.37(ddd，4.85，1H)7.52(dd，2H)7.75(dd，1H)7.86(td，1H)7.91-8.20(m，3H)8.51-8.73(m，1H)9.90(s，1H)。MS(M+H+)＝401。
實(shí)施例39 N-(5-(4，5-二甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基苯基)-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺 39a.4-甲基-3-(4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰氨基)苯甲酸甲酯 向4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酸(1.0g，4.36mmol)、3-氨基-4-甲基苯甲酸甲酯(0.735g，4.45mmol)和HATU(1.742g，4.58mmol)于DMF的溶液中，加入DIPEA(2.286mL，13.09mmol)。反應(yīng)在50℃攪拌16小時(shí)。冷卻至室溫后，將溶液倒入1M NaOH(100mL)中。將沉淀物過(guò)濾，用水隨后用Et2O洗滌，得到白色固體。固體在抽吸下干燥，得到一水合物的標(biāo)題化合物(38.2％)。
39b.4-甲基-3-(4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰氨基)苯甲酸 將4-甲基-3-(4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰氨基)苯甲酸甲酯(627mg，1.67mmol)和NaOH(133mg，3.33mmol)溶于MeOH(12.5mL)和水(4.17mL)，室溫?cái)嚢?0小時(shí)，然后50℃攪拌1.5小時(shí)。冷卻至室溫后，加入1MHCl(3.3mL)，將沉淀物過(guò)濾，用水隨后用Et2O洗滌，得到白色固體的標(biāo)題化合物(99％)。
39c.N-(5-(4，5-二甲基-4H-l，2，4-三唑-3-基)-2-甲基苯基)-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺 將N-(2-甲基-5-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基)-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺(100mg，0.25mmol)于MeNH2/EtOH(30％wt.)的溶液，在微波130℃加熱7小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)，然后應(yīng)用ISCO MPLC(0-40％MeOH/DCM)純化，得到標(biāo)題化合物(27mg，26％)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.31(s，3H)2.40(s，3H)3.59(s，3H)5.29(s，2H)7.17(m，2H)7.37(ddd，4.85，1H)7.42-7.48(m，2H)7.54(d，1H)7.65(s，1H)7.86(td，1H)7.98(m，2H)8.60(d，1H)9.88(s，1H)。MS(M+H+)＝414。
實(shí)施例40 N-(2-甲基-5-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺 40a.N-(5-氰基-2-甲基苯基)-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺 將4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰氯鹽酸鹽(644mg，2.60mmol)和3-氨基-4-甲基芐腈(515mg，3.90mmol)于吡啶中的溶液攪拌16小時(shí)。在減壓下濃縮反應(yīng)混合物，得到粗制的剩余物，將其用ISCO MPLC(40-100％EtOAc/己烷)純化，得到標(biāo)題化合物。MS(M+H+)＝344。
40b.N-(5-N-羥基甲脒基(Carbamimidoyl))-2-甲基苯基)-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺 將N-(5-氰基-2-甲基苯基)-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺(170mg，0.5mmol)、羥胺鹽酸鹽(37.8mg，0.54mmol)和NaHCO3(40.3mg，0.43mmol)于MeOH(0.5mL)中的混懸液在微波70℃加熱1小時(shí)。形成沉淀，收集沉淀并用MeOH和水洗滌，得到標(biāo)題化合物。MS(M+H+)＝377。
40c.N-(2-甲基-5-(5-甲基-l，2，4-噁二唑-3-基)苯基)-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺 將N-(5-(N-羥基甲脒基)-2-甲基苯基)-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺(160mg，0.43mmol)和醋酸酐(347mg，3.47mmol)于1，4-二噁烷(1.4mL)的溶液在微波150℃加熱1小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)，剩余物經(jīng)GilsonHPLC(10-70％MeCN/0.1％TFA的水溶液)純化，得到標(biāo)題化合物(70mg，41％)。1H NMR(d3-MeOD)δ2.38(s，4H)2.66(s，3H)5.31(s，2H)7.11-7.26(m，2H)7.37-7.50(m，2H)7.66(d，1H)7.83-7.95(m，2H)7.97-8.09(m，3H)8.52-8.62(m，1H)。MS(M+H+)＝401。
實(shí)施例41 N-(5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯基)-4-(3-甲氧基芐氧基)苯甲酰胺 41a.4-(3-甲氧基芐氧基)苯甲酸甲酯 在250mL的圓底燒瓶中，將4-羥基苯甲酸甲酯(2.Og，13.15mmol)、1-(溴甲基)-3-甲氧基苯(2.64g，13.15mmol)、和K2CO3(4.54g，32.86mmol)加入MeCN(50mL)中，得到白色混懸液。將反應(yīng)室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，過(guò)濾，和真空濃縮，得到白色固體的標(biāo)題化合物(3.5g，98％產(chǎn)率)。1HNMR(DMSO-d6)δ3.76(s，3H)，3.81(s，3H)，5.17(s，2H)，6.91(m，1H)，7.02(m，2H)，7.12(d，2H)，7.31(t，1H)，7.92(d，2H)。
41b.4-(3-甲氧基芐氧基)苯甲酸 在500mL的圓底燒瓶中，將4-(3-甲氧基芐氧基)苯甲酸甲酯(3.50g，12.85mmol)和LiOH(1.539g，64.27mmol)加入在EtOH(200mL)中，得到無(wú)色混懸液。反應(yīng)加熱至60℃保持2小時(shí)。冷卻至室溫后，在減壓下濃縮，加入水(100mL)。用HCl水溶液(6N)調(diào)節(jié)pH至2，此時(shí)觀察到沉淀。經(jīng)過(guò)濾收集沉淀物，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ3.76(s，3H)，5.16(s，2H)，6.90(m，1H)，7.03(m，2H)，7.09(d，2H)，7.31(t，1H)，7.89(d，2H)，12.64(s，1H)。
41c.3-(4-(3-甲氧基芐氧基)苯甲酰氨基)-4-甲基苯基硼酸 在100mL的圓底燒瓶中，將4-(3-甲氧基芐氧基)苯甲酸(0.47g，1.82mmol)、3-氨基-4-甲基苯基硼酸(0.288g，1.91mmol)、和DIPEA(0.795mL，4.55mmol)溶于DMF(2mL)，得到棕色溶液。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，然后加入HATU(0.727g，1.91mmol)。讓反應(yīng)混合物升至室溫，將其再攪拌3小時(shí)。加入水(50mL)，過(guò)濾得到棕色固體的標(biāo)題化合物。MS(M+H+)＝392。
41d.N-(5-(lH-咪唑-2-基)-2-甲基苯基)-4-(3-甲氧基芐氧基)苯甲酰胺 在10mL小瓶中，將2-溴-1H-咪唑(0.085g，0.58mmol)、3-(4-(3-甲氧基芐氧基)苯甲酰氨基)-4-甲基苯基硼酸(0.15g，0.38mmol)、和K2CO3(0.094g，0.96mmol)加入二噁烷(4mL)中，得到無(wú)色混懸液。反應(yīng)混合物用水(1mL)稀釋。讓氮?dú)饷芭?0分鐘，然后加入Pd(PPh3)4(0.044g，0.04mmol)。將反應(yīng)加熱至100℃保持2.5小時(shí)。在減壓濃縮后，將粗制的產(chǎn)品經(jīng)Gilson HPLC(MeCN/10mM NH4Oac的水溶液)純化，得到標(biāo)題化合物(0.024g，16％產(chǎn)率)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.24(s，3H)，3.77(s，3H)，5.19(s，2H)，6.92(s，1H)，7.05(br s，2H)，7.15(d，3H)，7.32(m，2H)，7.59(br s，1H)，7.72(m，1H)，7.91(d，1H)，7.98(d，2H)，9.84(s，1H)，12.59(br s，1H)。MS(M+H+)＝414。
應(yīng)用商業(yè)上可買到的起始原料，按照實(shí)施例41相似的方式制得以下的實(shí)施例42-57 實(shí)施例58 N-(5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯基)-4-(芐氧基)苯甲酰胺 以實(shí)施例41相似的方式或應(yīng)用以下所述的方法可制備實(shí)施例58 58a.4-(芐氧基)-N-(5-(羥基甲基)-2-甲基苯基)苯甲酰胺 在0℃向4-(芐氧基)苯甲酸(26g，113.91mmol)和(3-氨基-4-甲基苯基)甲醇(15.63g，113.91mmol)、HATU(52.0g，136.70mmol)于DMF(250mL)的混合物中，加入DIPEA(39.8mL，227.83mmol)。將混合物在80℃攪拌過(guò)夜。向混合物中加入水(～1L)，經(jīng)過(guò)濾收集固體沉淀，用水洗滌，干燥，然后用Et2O(2x)洗滌，干燥得到淺黃色固體的標(biāo)題化合物(38.0g，96％)。MS(M+H+)＝348。
58b.4-(芐氧基)-N-(5-甲酰基-2-甲基苯基)苯甲酰胺 將乙二酰二氯(21.52g，169.54mmol)于200mL無(wú)水DCM中的溶液冷卻至-78℃，然后向混合物中滴狀加入DMSO(26.5g，339.08mmol)，將混合物攪拌15分鐘，然后經(jīng)40分鐘加入4-(芐氧基)-N-(5-(羥基甲基)-2-甲基苯基)苯甲酰胺(38g，109.38mmol)于30OmL DCM中的混懸液。在-78℃1小時(shí)后，加入TEA(73.2mL，525.03mmol)，讓反應(yīng)混合物升至室溫保持1.5小時(shí)。向混合物中加入400mL飽和NaHCO3，用DCM萃取水層。合并后的有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾，用DCM洗滌，和真空濃縮。剩余物經(jīng)ISCO MPLC(40-55％EtOAc/己烷)純化，得到白色固體的標(biāo)題化合物(15.90g，42.1％)。MS(M+H+)＝346。
58c.N-(5-(lH-咪唑-2-基)-2-甲基苯基)-4-(芐氧基)苯甲酰胺 在0℃向4-(芐氧基)-N-(5-甲?；?2-甲基苯基)苯甲酰胺(15.9g，46.03mmol)于MeOH(400mL)的混懸液中，加入NH4OH(27.2mL，230.17mmol)，隨后加入乙二醛(52.8mL，460.35mmol)。然后反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?天。向反應(yīng)混合物中加入另一份NH4OH(27.2mL，230.17mmol)和乙二醛(52.8mL，460.35mmol)，并在室溫?cái)嚢?天。向反應(yīng)混合物中加入最后一份NH4OH(27.2mL，230.17mmol)和乙二醛(52.8mL，460.35mmol)，并在室溫?cái)嚢?天。向混合物中加入水(～1.5L)，將固體經(jīng)過(guò)濾收集，用水洗滌，干燥，用Et2O洗滌，然后干燥得到灰色固體的粗制產(chǎn)品(17.60g)，將其用ISCO MPLC(EtOAc/己烷)純化，得到白色固體的標(biāo)題化合物(12g，68％)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.24(s，3H)，5.22(s，2H)，7.01(br s，1H)，7.15(m，3H)，7.37(m，4H)，7.49(m，2H)，7.73(dd，1H)，7.91(s，1H)，7.99(d，2H)，9.85(s，1H)，12.49(br s，1H)。MS(M+H+)＝384。
實(shí)施例59 4-[(4-氟苯基)甲氧基]-N-[5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯基]苯甲酰胺 59a.N-(5-(lH-咪唑-2-基)-2-甲基苯基)-4-羥基苯甲酰胺 在500mL的壓力容器中，將N-(5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯基)-4-(芐氧基)苯甲酰胺(2.77g，7.22mmol)加入MeOH(100mL)中，得到白色混懸液。讓氮?dú)饷芭?0分鐘，然后加入Pd/C(0.384g，10％)。容器用氫氣凈化3次，然后在55psi的氫氣下攪拌12小時(shí)。在用氮?dú)鈨艋萜骱螅^(guò)濾混懸液，濾餅用MeOH(3X15mL)和EtOAc(2X15mL)洗滌。將合并后的有機(jī)濾液濃縮，得到標(biāo)題化合物(1.8g，85％產(chǎn)率)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.23(s，3H)，6.87(d，2H)，7.00(br s，1H)，7.20(br s，1H)，7.32(d，1H)，7.71(dd，1H)，7.88(m，3H)，9.72(s，1H)，10.15(br s，1H)，12.44(br s，1H)。
59b.4-[(4-氟苯基)甲氧基]-N-[5-(lH-咪唑-2-基)-2-甲基苯基]苯甲酰胺 在10mL小瓶中，加入N-(5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯基)-4-羥基苯甲酰胺(0.09g，0.31mmol)、K2CO3(0.17g，1.23mmol)、和4-氟芐基氯(0.074g，0.34mmol)，在NMP(1.0mL)得到無(wú)色混懸液。反應(yīng)在160℃加熱30分鐘。冷卻至室溫后，溶液經(jīng)Gilson HPLC(MeCN/0.1％TFA的水溶液)純化，得到固體剩余物。向剩余物中加入MeOH(0.5mL)和于Et2O中的HCl(1.5mL，2M)。濃縮得到HCl鹽的標(biāo)題化合物(0.033g，27％產(chǎn)率)。1HNMR(DMSO-d6)δ2.34(s，3H)，5.20(s，2H)，7.17(m，2H)，7.25(t，2H)，7.56(m，3H)，7.78(s，2H)，7.89(dd，1H)，8.01(m，2H)，8.11(s，1H)，9.98(s，1H)，14.74(br s，1H)。MS(M+H+)＝402。
應(yīng)用商業(yè)上可買到的起始原料，按照實(shí)施例59相似的方式制得以下的實(shí)施例60-64 實(shí)施例65 N-(2-甲基-5-苯基-苯基)-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺 向含有4-甲基聯(lián)苯-3-胺(0.70mmol)、二噁烷(3mL)、和DIPEA(0.30mL，1.68mmol)的小瓶中，加入1.83M于DMF的4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰氯鹽酸鹽(0.56mmol)的溶液。反應(yīng)在室溫?cái)嚢?2小時(shí)。將反應(yīng)在60℃加熱4小時(shí)，然后倒入1M NaOH(5mL)中，加入DCM(2mL)。應(yīng)用SPE相分離筒分離相層，將有機(jī)層稀釋至總?cè)萘?mL DCM，用3當(dāng)量的MP-異氰酸酯樹(shù)脂孵化18小時(shí)。經(jīng)過(guò)濾除去樹(shù)脂，用2mL DCM清洗。合并有機(jī)層，并濃縮至干。將形成的油經(jīng)Gilson HPLC(MeCN/10mM NH4OAc水溶液)純化，得到標(biāo)題化合物(5mg，2％)。1H NMR(CDCl3)δ8.65(d，1H)8.26(d，1H)7.90(m，2H)7.80(td，1H)7.55-7.71(m，4H)7.41-7.45(m，2H)7.28-7.40(m，4H)7.12(m，2H)5.34(s，2H)2.39(s，3H)。MS(M+H+)＝395。
實(shí)施例66 N-[5-(1，4-二甲基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯基]-4-{[3-(2-嗎啉代-4-基乙氧基)芐基]氧基}苯甲酰胺 66a.4-(3-(2-嗎啉代乙氧基)芐氧基)苯甲酸甲酯 在50mL的圓底燒瓶中，將(3-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)甲醇(0.873g，3.68mmol)和4-甲基苯-1-磺酰氯(0.701g，3.68mmol)加入DCM(10mL)中，得到無(wú)色溶液。向混合物中加入TEA(1.026mL，7.36mmol)和DMAP(催化劑)。反應(yīng)在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，加入飽和NH4Cl(20mL)。水層用DCM(2X10mL)萃取，將合并的有機(jī)層干燥(Na2SO4)和真空濃縮，得到4-(2-(3-(氯甲基)苯氧基)乙基)嗎啉。在50mL的圓底燒瓶中，將4-(2-(3-(氯甲基)苯氧基)乙基)嗎啉(0.767g，3.0mmol)和4-羥基苯甲酸甲酯(0.456g，3.0mmol)加入MeCN(25mL)中，得到無(wú)色溶液。加入K2CO3(1.05g，7.5mmol)。反應(yīng)在85℃攪拌4小時(shí)。在真空濃縮后，將剩余物用水(10mL)稀釋和用EtOAc(2X10mL)萃取。將合并后的有機(jī)相干燥(Na2SO4)，濃縮得到粗制的產(chǎn)品，將其用ISCO MPLC(10％MeOH/DCM)純化，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3)δ2.69(br s，4H)，2.91(br s，2H)，3.82(br s，4H)，3.90(m，3H)，4.21(br s，2H)，5.11(s，2H)，6.89(dd，1H)，7.01(m，4H)，7.32(t，1H)，8.01(m，2H)。
66b.4-(3-(2-嗎啉代乙氧基)芐氧基)苯甲酸鹽酸鹽 在50mL的圓底燒瓶中，將4-(3-(2-嗎啉代乙氧基)芐氧基)苯甲酸甲酯(0.297g，0.8mmol)和LiOH(0.096g，4.0mmol)加入MeOH(10mL)中，得到無(wú)色混懸液。反應(yīng)在65℃攪拌3小時(shí)。在減壓下濃縮，隨后加入水(5mL)。加入1N HCl以調(diào)節(jié)pH至1，收集沉淀物，得到白色固體的標(biāo)題化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ3.20(d，2H)，3.56(br s，4H)，3.77(br s，2H)，3.95(br s，2H)，4.41(br s，2H)，5.18(s，2H)，7.00(br s，1H)，7.10(d，4H)，7.36(t，1H)，7.90(d，2H)，12.67(br s，1H)。
66c.N-(5-(l，4-二甲基-lH-咪唑-2-基)-2-甲基苯基)-4-(3-(2-嗎啉代乙氧基)芐氧基)苯甲酰胺 在50mL的圓底燒瓶中，將4-(3-(2-嗎啉代乙氧基)芐氧基)苯甲酸鹽酸鹽(0.14g，0.36mmol)溶于SOCl2(1mL)，得到無(wú)色溶液。反應(yīng)在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后在減壓下除去SOCl2，得到4-{[3-(2-嗎啉-4-基乙氧基)芐基]氧基}苯甲酰氯。向燒瓶中加入吡啶(5mL)和5-(1，4-二甲基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯胺(0.072g，0.36mmol)。將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，在減壓下濃縮溶液。加入DCM(5mL)和飽和NaHCO3(10mL)。水層用DCM(2X5mL)萃取，將合并后的有機(jī)層干燥(Na2SO4)，濃縮得到粗制的產(chǎn)品，將其用ISCO MPLC(10％MeOH/DCM)純化，得到標(biāo)題化合物(22mg，12％)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.11(s，3H)，2.27(s，3H)，2.50(br s，4H)，2.69(s，2H)，3.57(m，4H)，3.69(s，3H)，4.10(t，5.19(s，2H)，6.93(s，2H)，7.05(s，2H)，7.14(m，2H)，7.32(m，2H)，7.45(m，1H)，7.65(s，1H)，7.97(m，2H)，9.80(s，1H)。MS(M+H+)＝541。
實(shí)施例67 N-[5-(1H-咪唑-2-基)-2，4-二甲基苯基]-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺 67a.N-(5-溴-2，4-二甲基苯基)-4-(吡啶-2-基甲氧基))苯甲酰胺 在圓底燒瓶中，將5-溴-2，4-二甲基苯胺(5g，25mmol)、4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酸(6.3g，26.5mmol)、和DIPEA(8.9mL，50mmol)放入DMF(50mL)中。將混合物用冰水浴冷卻至0℃，然后加入HATU(11.5g，30mmol)。將混合物升至室溫并攪拌過(guò)夜。向反應(yīng)溶液中加入水(200mL)。經(jīng)過(guò)濾收集沉淀物，得到標(biāo)題化合物(4g，41％產(chǎn)率)。1HNMR(DMSO-d6)δ2.14(s，3H)，2.27(s，3H)，5.26(s，2H)，7.13(d，2H)，7.23(s，1H)，7.34(m，1H)，7.52(t，1H)，7.56(s，1H)，7.82(m，1H)，7.92(d，2H)，8.57(m，1H)。
67b.N-(2，4-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-l，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)苯基)-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺 在圓底燒瓶中，將N-(5-溴-2，4-二甲基苯基)-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺(4g，9.73mmol)、雙(頻哪醇合(pinacolato))二硼(2.96g，11.6mmol)、和KOAc(2.86g，29.2mmol)加入二噁烷(50mL)中，得到混懸液。向混合物中加入PdCl2(dppf)(400mg)。反應(yīng)在氮?dú)鈿夥障?0℃攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物真空濃縮，加入水(80mL)?；旌衔镉肊tOAc(2X30mL)萃取，將合并后的有機(jī)層干燥(Na2SO4)，然后真空濃縮，得到粗制的產(chǎn)品，將其用ISCO MPLC(1％MeOH/DCM)純化，得到標(biāo)題化合物(2.3g，51.7％產(chǎn)率)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.26(s，12H)，2.15(s，3H)，2.41(s，3H)，5.25(s，2H)，7.06(s，1H)，7.12(m，2H)，7.35(m，1H)，7.51(m，2H)，7.81(m，1H)，7.94(m，2H)，8.58(m，1H)，9.71(s，1H)。
67c.N-[5-(1H-咪唑-2-基)-2，4-二甲基苯基]-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺 在10mL小瓶中，將N-(2，4-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)苯基)-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺(0.25g，0.55mmol)、2-溴-1H-咪唑(0.120g，0.82mmol)、和Cs2CO3(0.444g，1.36mmol)加入二噁烷(5mL)中，得到棕色混懸液。反應(yīng)混合物用水(2mL)稀釋。讓氮?dú)饷芭?0分鐘，然后加入Pd(PPh3)4(0.063g，0.05mmol)。反應(yīng)在微波條件下110℃加熱4小時(shí)。在減壓下濃縮反應(yīng)混合物。剩余物經(jīng)GilsonHPLC(MeCN/0.1％TFA的水溶液)純化。向純化的產(chǎn)品中加入于Et2O中的HCl(0.5mL，1mmol)。將混合物真空濃縮，得到HCl鹽的標(biāo)題化合物(10mg，4.2％)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.31(s，3H)，2.36(s，3H)，5.32(s，2H)，7.18(d，2H)，7.39(s，1H)，7.45(br s，1H)，7.61(s，2H)，7.84(s，2H)，7.96(m，3H)，8.63(d，1H)，9.90(s，1H)，14.54(br s，1H)。MS(M+H+)＝399。
應(yīng)用商業(yè)上可買到的起始原料，按照實(shí)施例67相似的方式制得以下的實(shí)施例68-73 實(shí)施例74 N-[4-氯-2-甲基-5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯基]-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺 74a.l-溴-2-氯-4-甲基-5-硝基苯 在50-mL的圓底燒瓶中裝入1-溴-2-氯-4-甲基苯(2g，9.7mmol)和濃H2SO4(6.5mL)。將混合物冷卻至-20℃，經(jīng)5分鐘慢慢加入HNO3(1.5mL)。在加入HNO3后，向反應(yīng)混合物中加入冰水(15g)。讓其升至室溫后，用EtOAc(2X10mL)萃取反應(yīng)混合物。干燥(Na2SO4)后，將合并后的有機(jī)層真空濃縮，粗制的產(chǎn)品經(jīng)ISCO MPLC(石油醚)純化，得到62％產(chǎn)率的標(biāo)題化合物(1.3g)。1H NMR(CDCl3)δ2.56(s，3H)，7.44(s，1H)，8.28(s，1H)。
74b.5-溴-4-氯-2-甲基苯胺 在200-mL的圓底燒瓶中，將1-溴-2-氯-4-甲基-5-硝基苯(4g，16mmol)和于硅膠中的FeCl3(5％，11.2g)置于MeOH(50mL)中。反應(yīng)混合物在70℃加熱15分鐘，然后慢慢加入水合肼(8.8mL，192mmol)，將反應(yīng)混合物回流過(guò)夜。在冷卻至室溫后，將混合物過(guò)濾，真空濃縮，得到95％產(chǎn)率的標(biāo)題化合物(3.4g)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.98(s，3H)，6.90(s，1H)，7.10(s，1H)。
74c.N-(5-溴-4-氯-2-甲基苯基)-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺 在100-mL的圓底燒瓶中，將4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酸(800mg，4mmol)溶于SOCl2(6mL)。溶液在室溫?cái)嚢?小時(shí)。真空濃縮溶液，得到4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰氯。將粗制的產(chǎn)品溶于DCM(10mL)，隨后加入5-溴-4-氯-2-甲基苯胺(500mg，2.27mmol)、吡啶(5mL)、和TEA(10mL)。將反應(yīng)混合物加熱至50℃并攪拌2小時(shí)。真空濃縮混合物，將粗制的產(chǎn)品用ISCO MPLC(20-33％EtOAc/石油醚)純化，得到28％產(chǎn)率的標(biāo)題化合物(270mg)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.05(s，3H)，2.25(s，2H)，7.13(m，2H)，7.34(m，1H)，7.54(m，2H)，7.77(s，1H)，7.84(m，1H)，7.92(m，2H)，8.58(m，1H)，9.81(s，1H)。
74d.N-(4-氯-2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-l，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)苯基)-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺 在10mL小瓶中，將4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二(1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷)(0.441g，1.74mmol)、N-(5-溴-4-氯-2-甲基苯基)-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺(0.5g，1.16mmol)、和KOAc(0.341g，3.47mmol)加入二噁烷(80mL)中，得到無(wú)色混懸液。讓氮?dú)饷芭?0分鐘，然后加入Pd(PPh3)4(0.134g，0.12mmol)。將反應(yīng)在微波115℃下攪拌5小時(shí)。在減壓濃縮后，粗制的產(chǎn)品經(jīng)ISCO MPLC(0-5％MeOH/DCM)純化，得到標(biāo)題化合物。1HNMR(DMSO-d6)δ1.07(s，6H)，1.16(s，6H)，2.22(s，3H)，5.28(s，2H)，7.16(d，2H)，7.36(s，1H)，7.54(d，1H)，7.59(s，1H)，7.63(m，1H)，7.85(m，1H)，7.96(m，2H)，8.60(d，1H)，9.82(s，1H)。
74e.N-[4-氯-2-甲基-5-(l-甲基-lH-咪唑-2-基)苯基]-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺 在10mL小瓶中，將N-(4-氯-2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)苯基)-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺(0.15g，0.31mmol)、2-溴-1-甲基-1H-咪唑(0.076g，0.47mmol)、和KOAc(0.077g，0.78mmol)加入二噁烷(3.0mL)中，得到棕色混懸液。反應(yīng)混合物用水(1.0mL)稀釋。讓氮?dú)饷芭?0分鐘，然后加入Pd(PPh3)4(0.036g，0.03mmol)。反應(yīng)在微波130℃下加熱2小時(shí)。真空濃縮后，用MeOH(0.5mL)和DMSO(0.5mL)稀釋剩余物。過(guò)濾溶液，經(jīng)HPLC(5-80％MeCN/0.1％TFA的水溶液)純化，得到標(biāo)題化合物(0.019g，14％產(chǎn)率)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.38(s，3H)，3.72(s，3H)，5.33(s，2H)，7.19(d，2H)，7.46(m，1H)，7.62(d，1H)，7.76(s，1H)，7.95(m，6H)，8.65(d，1H)，10.04(s，1H)。MS(M+H+)＝433。
應(yīng)用商業(yè)上可買到的起始原料，按照實(shí)施例83相似的方式制得以下的實(shí)施例75-77 實(shí)施例78 N-{5-[5-(羥基甲基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基]-2-甲基苯基}-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺 78a.N-(5-(5-甲?；?l-甲基-lH-咪唑-4-基)-2-甲基苯基)-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺 在10mL小瓶中，將4-甲基-3-(4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰氨基)苯基硼酸(0.5g，1.38mmol)、4-溴-1-甲基-1H-咪唑-5-甲醛(0.326g，1.73mmol)、和K2CO3(0.477g，3.45mmol)加入二噁烷(3mL)，得到白色混懸液。反應(yīng)混合物用水(1.OmL)稀釋。讓氮?dú)饷芭?0分鐘，然后加入Pd(PPh3)4(0.160g，0.14mmol)。反應(yīng)在微波爐130℃下加熱2.5小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)，將剩余物與MeOH(10mL)和硅膠(2g)合并。真空除去溶劑，固體用ISCO MPLC(0-8％MeOH/DCM)純化，得到標(biāo)題化合物。MS(M+H+)＝427。
78b.N-{5-[5-(羥基甲基)-l-甲基-lH-咪唑-4-基]-2-甲基苯基}-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺 在20mL的圓底燒瓶中，將N-(5-(5-甲?；?1-甲基-1H-咪唑-4-基)-2-甲基苯基)-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺(0.10g，0.23mmol)溶于MeOH(2.0mL)，得到無(wú)色溶液。溶液用冰水浴冷卻，且冷卻至0℃。向溶液中加入NaBH4(8.87mg，0.23mmol)。反應(yīng)在0℃攪拌2小時(shí)。向溶液中加入水(0.5mL)。再攪拌0.5小時(shí)后，真空濃縮，剩余物用MeOH(1mL)稀釋。過(guò)濾溶液，經(jīng)Gilson HPLC(5-80％MeCN/0.1％TFA的水溶液)純化，得到標(biāo)題化合物(0.057g，57％產(chǎn)率)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.31(s，3H)，3.93(s，3H)，4.63(s，2H)，5.37(s，2H)，7.19(d，2H)，7.47(m，3H)，7.68(m，2H)，8.01(m，3H)，8.67(m，1H)，9.22(s，1H)，9.97(s，1H)；MS(M+H+)＝429。
應(yīng)用商業(yè)上可買到的起始原料，按照實(shí)施例78相似的方式制得以下的實(shí)施例79 實(shí)施例80 N-(2-甲基-5-{1-甲基-5-[(甲氨基)甲基]-1H-咪唑-4-基}苯基)-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺 在室溫向甲胺(0.32mL，2M，于MeOH中)、(N-(5-(5-甲?；?1-甲基-1H-咪唑-4-基)-2-甲基苯基)-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺(0.18g，0.42mmol)、和乙酸(0.048mL)于MeOH(2mL)的混合物中，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.313g，1.48mmol)。反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。真空濃縮后，將粗制的產(chǎn)品用Gilson HPLC(MeCN/0.1％TFA的水溶液)純化，得到標(biāo)題化合物(0.091g，49％產(chǎn)率)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.34(s，3H)，2.55(br s，3H)，4.10(s，3H)，4.47(br s，2H)，5.42(s，2H)，7.21(d，2H)，7.50(m，2H)，7.61(m，1H)，7.77(m，2H)，8.10(m，3H)，8.73(d，1H)，9.35(s，1H)，9.80(br s，2H)，10.13(s，1H)；MS(M+H+)＝442。
實(shí)施例81 N-[2-甲基-5-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺 81a.N-(5-氰基-2-甲基苯基)-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺 在250mL的圓底燒瓶中，將4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酸鹽酸鹽(6.0g，22.58mmol)溶于DCM(25mL)，得到無(wú)色溶液。加入SOCl2(8.24mL，112.91mmol)，并將反應(yīng)在室溫?cái)嚢?小時(shí)。真空蒸發(fā)得到4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰氯，將其用吡啶(25mL)稀釋。向反應(yīng)混合物中加入3-氨基-4-甲基芐腈(2.98g，22.58mmol)，并將反應(yīng)在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。真空濃縮后，固體剩余物用飽和NaHCO3(50mL)稀釋，并將混合物在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。將混合物過(guò)濾，固體用MeOH(50mL)研磨0.5小時(shí)。過(guò)濾得到標(biāo)題化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ2.33(s，3H)，5.45(s，2H)，7.21(m，2H)，7.49(d，1H)，7.63(dd，1H)，7.68(t，1H)，7.83(m，2H)，8.01(m，2H)，8.22(m，1H)，8.77(d，1H)，10.00(s，1H)。
81b.N-(5-甲脒基-2-甲基苯基)-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺 在100mL的圓底燒瓶中，將NH4Cl(2.337g，43.68mmol)加入甲苯(100mL)中，得到無(wú)色混懸液。將混合物冷卻至0℃，然后滴狀加入三甲基鋁(21.84mL，2M，于甲苯中)。加完后，讓反應(yīng)升至室溫，并在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)2小時(shí)。加入N-(5-氰基-2-甲基苯基)-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺(3.0g，8.74mmol)，反應(yīng)在108℃加熱20小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后倒入硅膠(20g)/氯仿(40mL)中。將混合物攪拌10分鐘，過(guò)濾。濾餅用MeOH(100mL)洗滌。濃縮濾液，向剩余物中加入DCM(100mL)。過(guò)濾得到白色沉淀，將其用ISCO MPLC(20％MeOH/DCM)純化，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ2.34(s，3H)，5.29(s，2H)，7.18(m，2H)，7.37(m，1H)，7.54(m，2H)，7.64(dd，1H)，7.86(m，2H)，8.00(m，2H)，8.60(d，1H)，9.05(s，2H)，9.33(s，2H)，10.00(s，1H)。MS(M-H+)＝359。
81c.N-[2-甲基-5-(4-苯基-lH-咪唑-2-基)苯基]-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺 在20mL的小瓶中，將KHCO3(0.050g，0.50mmol)溶于水(0.500mL)，得到無(wú)色溶液。反應(yīng)混合物用THF(2.0mL)稀釋。向溶液中加入N-(5-甲脒基-2-甲基苯基)-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺鹽酸鹽(0.1g，0.25mmol)。將反應(yīng)混合物在75℃加熱5分鐘，然后在75℃經(jīng)5分鐘慢慢加入于THF(1mL)中的2-溴-1-苯基乙酮(0.050g，0.25mmol)。將反應(yīng)在75℃攪拌30分鐘。冷卻至室溫后，真空濃縮溶液，將粗制的產(chǎn)品經(jīng)GilsonHPLC(5-85％MeCN/10mM NH4OAc的水溶液)純化，得到標(biāo)題化合物(0.018g，16％產(chǎn)率)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.27(br s，3H)，5.30(br s，2H)，7.18(d，3H)，7.38(br s，4H)，7.56(d，1H)，7.75(br s，1H)，7.86(d，4H)，8.02(d，3H)，8.61(s，1H)，9.90(s，1H)，12.63(br s，1H)。MS(M+H+)＝461。
應(yīng)用商業(yè)上可買到的起始原料，按照實(shí)施例81相似的方式制得以下的實(shí)施例82-87 實(shí)施例88 N-{5-[4-(羥甲基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基苯基}-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺 在10mL小瓶中，加入N-(5-甲脒基-2-甲基苯基)-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺鹽酸鹽(0.15g，0.38mmol)、二羥丙酮(0.170g，1.89mmol)、和NH4OH(2mL)，得到黃色混懸液。反應(yīng)混合物用THF(2mL)稀釋，混合物變得澄明。將反應(yīng)在80℃加熱1.5小時(shí)。在減壓下除去溶劑后，粗制的產(chǎn)品經(jīng)Gilson HPLC(5-75％MeCN/0.1％TFA的水溶液)純化，得到標(biāo)題化合物(0.072g，46％產(chǎn)率)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.34(s，3H)，4.57(s，2H)，5.36(s，2H)，7.21(d，2H)，7.50(m，1H)，7.56(d，1H)，7.66(m，2H)，7.90(d，1H)，8.01(m，3H)，8.15(s，1H)，8.67(d，1H)，10.01(s，1H)，14.72(m，2H)。MS(M+H+)＝415。
實(shí)施例89 N-[5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯基]-4-[(4-嗎啉-4-基吡啶-2-基)甲氧基]苯甲酰胺 89a.4-((4-氯吡啶-2-基)甲氧基)苯甲酸 在50-mL的圓底燒瓶中，將(4-氯吡啶-2-基)甲醇(4.6g，32.04mmol)和甲苯磺酰氯(6.72g，35.24mmol)溶于DCM(10mL)，得到無(wú)色溶液。向混合物中加入TEA(8.93mL，64.08mmol)和DMAP(0.05g)。將反應(yīng)在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)，用飽和NH4Cl(20mL)洗滌。將有機(jī)層干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，濃縮得到粗制的4-甲基苯磺酸(4-氯吡啶-2-基)甲基酯。向該產(chǎn)品中加入4-羥基苯甲酸甲酯(3.07g，20.15mmol)、K2CO3(11.14g，80.60mmol)、和MeCN(100mL)。反應(yīng)在80℃攪拌4小時(shí)。在減壓下除去溶劑，向剩余物中加入水(50mL)和EtOAc(100mL)。水層用EtOAc(2X50mL)萃取，將合并后的有機(jī)層干燥(Na2SO4)，濃縮得到粗制的4-((4-氯吡啶-2-基)甲氧基)苯甲酸甲酯。向該物質(zhì)中加入LiOH(0.828g，34.57mmol)和MeOH(100mL)。將反應(yīng)混合物加熱至70℃過(guò)夜，在減壓下除去溶劑。剩余物用水(50mL)稀釋，滴狀加入濃HCl(12N)以調(diào)節(jié)pH至1。經(jīng)過(guò)濾收集沉淀物，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ5.28(s，2H)，7.14(d，2H)，7.54(dd，1H)，7.66(d，1H)，7.91(d，2H)，8.58(d，1H)，12.69(br s，1H)。
89b.5-(lH-咪唑-2-基)-2-甲基苯胺 在10mL小瓶中，將2-溴-1H-咪唑(1.891g，12.87mmol)、2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)苯胺(2.0g，8.58mmol)、和Cs2CO3(5.6g，17mmol)加入二烷(6.0mL)中，得到無(wú)色混懸液。反應(yīng)混合物用水(1.5mL)稀釋。讓氮?dú)饷芭?0分鐘后，加入Pd(PPh3)4(1.487g，1.29mmol)。反應(yīng)在微波爐110℃加熱50小時(shí)。在減壓下除去溶劑，剩余物經(jīng)ISCO MPLC(10％MeOH/DCM)純化，得到標(biāo)題化合物。MS(M+H)＝174。
89c.N-(5-(lH-咪唑-2-基)-2-甲基苯基)-4-((4-氯吡啶-2-基)甲氧基)苯甲酰胺 在50-mL圓底燒瓶中，將4-((4-氯吡啶-2-基)甲氧基)苯甲酸(1.522g，5.77mmol)加入SOCl2(10mL)中，得到無(wú)色混懸液。反應(yīng)在室溫?cái)嚢?小時(shí)，混合物變得澄明。真空濃縮后，向剩余物中加入吡啶(15mL)和5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯胺(1.0g，5.77mmol)。在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)后，反應(yīng)在65℃加熱2小時(shí)。真空濃縮后，向剩余物中加入飽和NaHCO3(5mL)，溶液用DCM(2X10mL)萃取。將有機(jī)相合并，干燥(Na2SO4)，和真空濃縮。粗制的產(chǎn)品經(jīng)ISCO MPLC(10％MeOH/DCM)純化，得到標(biāo)題化合物。MS(M+H+)＝419。
89d.N-[5-(lH-咪唑-2-基)-2-甲基苯基]-4-[(4-嗎啉-4-基吡啶-2-基)甲氧基]苯甲酰胺 在10mL小瓶中，將N-(5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯基)-4-((4-氯吡啶-2-基)甲氧基)苯甲酰胺(0.02g，0.05mmol)和嗎啉(0.017g，0.19mmol)溶解得到無(wú)色溶液。反應(yīng)在微波條件160℃下攪拌3小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，將混合物真空濃縮，剩余物經(jīng)Gilson HPLC(MeCN/0.1％TFA的水溶液)純化，得到標(biāo)題化合物(0.020g，89％產(chǎn)率)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.34(s，3H)，3.74(d，8H)，5.34(s，2H)，7.22(m，3H)，7.47(d，1H)，7.57(d，1H)，7.80(s，2H)，7.93(s，1H)，8.08(d，2H)，8.14(s，1H)，8.32(d，1H)，10.11(s，1H)，14.87(br s，1H)。MS(M+H+)＝470。
應(yīng)用商業(yè)上可買到的起始原料，按照實(shí)施例99相似的方式制得以下的實(shí)施例90-91 實(shí)施例92 N-[5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯基]-4-[(4-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]苯甲酰胺 在10mL小瓶中，將N-(5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯基)-4-((4-氯吡啶-2-基)甲氧基)苯甲酰胺(0.09g，0.21mmol)和甲醇鈉(4.30mL，2.15mmol)溶解，得到無(wú)色溶液。應(yīng)用微波反應(yīng)器，反應(yīng)在140℃攪拌1小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，真空濃縮反應(yīng)，將粗制的產(chǎn)品經(jīng)GilsonHPLC(MeCN/0.1％TFA的水溶液)純化，得到標(biāo)題化合物(0.021g，24％)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.35(s，3H)，4.02(s，3H)，5.43(s，2H)，7.24(m，2H)，7.36(m，1H)，7.50(br s，1H)，7.57(d，1H)，7.81(s，2H)，7.91(d，1H)，8.06(m，2H)，8.13(s，1H)，8.67(d，1H)，10.07(s，1H)，14.86(br s，1H)。MS(M+H)＝415。
應(yīng)用商業(yè)上可買到的起始原料，按照實(shí)施例92相似的方式制得以下的實(shí)施例93 替代選擇地，按以下方式可以制得實(shí)施例92-93 步驟A.N-(5-(lH-咪唑-2-基)-2-甲基苯基)-4-((4-氯吡啶-2-基)甲氧基)苯甲酰胺 按照實(shí)施例119相似的方式制備。MS(M+H+)＝419。
步驟B.N-(5-(lH-咪唑-2-基)-2-甲基苯基)-4-((4-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)苯甲酰胺 在80℃將N-(5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯基)-4-((4-氯吡啶-2-基)甲氧基)苯甲酰胺(0.812mL，0.41mmol)于15mL 0.5M甲醇鈉/MeOH中的混合物攪拌過(guò)夜。真空濃縮后，剩余物經(jīng)Gilson HPLC(5-55％MeCN/0.1％TFA的水溶液)純化，得到白色固體的標(biāo)題化合物(90mg，49.2％)。
實(shí)施例94 4-({4-[2-(二甲氨基)乙氧基]吡啶-2-基}甲氧基)-N-[5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯基]苯甲酰胺 在10mL小瓶中，將N-(5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯基)-4-((4-氯吡啶-2-基)甲氧基)苯甲酰胺(0.10g，0.24mmol)、2-(二甲氨基)乙醇(0.128g，1.43mmol)、和叔丁醇鉀(0.321g，2.86mmol)溶于叔丁醇(3mL)中，得到無(wú)色混懸液。反應(yīng)在微波110℃加熱2小時(shí)。在冷卻至室溫后，將混合物真空濃縮，粗制的產(chǎn)品經(jīng)Gilson HPLC(MeCN/0.1％TFA的水溶液)純化，得到標(biāo)題化合物(0.027g，24％產(chǎn)率)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.34(s，3H)，2.85(d，6H)，3.56(d，2H)，4.61(br s，2H)，5.40(s，2H)，7.23(d，2H)，7.30(br s，1H)，7.44(br s，1H)，7.57(d，1H)，7.80(s，2H)，7.94(d，1H)，8.06(d，2H)，8.14(s，1H)，8.65(br s，1H)，10.09(s，1H)，10.63(br s，1H)，14.88(br s，1H)。MS(M+H+)＝472。
應(yīng)用商業(yè)上可買到的起始原料，按照實(shí)施例94相似的方式制得以下的實(shí)施例95-96 實(shí)施例97 4-[(4-乙氧基吡啶-2-基)甲氧基]-N-[2-甲基-5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯基]苯甲酰胺 97a 3-(4-(芐氧基)苯甲酰氨基)-4-甲基苯基硼酸 應(yīng)用商業(yè)上可買到的試劑，按照制備實(shí)施例1步驟c相似的方式制得標(biāo)題化合物。1H NMR(d3-MeOD)δ2.31(s，3H)，5.20(s，2H)，7.13(d，2H)，7.37(m，4H)，7.48(m，3H)，7.58(s，1H)，7.95(s，2H)。MS(M-H+)＝360。
97b.4-(芐氧基)-N-(2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-l，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)苯基)苯甲酰胺 在200-mL的圓底燒瓶中，將3-(4-(芐氧基)苯甲酰氨基)-4-甲基苯基硼酸(4.0g，1 1.1mmol)置于THF(50mL)中，加入4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二(1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷)(2.0g，7.9mmol)和Cs2CO3(9g，27mmol)。讓氮?dú)饷芭?0分鐘后，加入Pd(PPh3)4(0.5g)，將混合物在110℃回流5小時(shí)。真空濃縮后，剩余物經(jīng)ISCO MPLC(10％MeOH/DCM)純化，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ1.26(s，12H)，2.22(s，3H)，5.18(s，2H)，7.12(d，2H)，7.23-7.47(m，7H)，7.62(s，1H)，7.93(d，2H)，9.72(s，1H)。
97c.4-(芐氧基)-N-(2-甲基-5-(l-甲基-lH-咪唑-2-基)苯基)苯甲酰胺 在200-mL的圓底燒瓶中，將4-(芐氧基)-N-(2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)苯基)苯甲酰胺(4.0g)、2-溴-1-甲基-1H-咪唑(2.91g)、Cs2CO3(7.35g，22.6mmol)，和Pd(PPh3)4置于二噁烷(100mL)和水(50mL)中。氮?dú)鈿夥障聦⒒旌衔镌?00℃攪拌過(guò)夜。冷卻至室溫后，在減壓下濃縮反應(yīng)混合物。將剩余物預(yù)吸收在硅膠(20g)上，經(jīng)ISCOMPLC(10％MeOH/DCM)純化，得到標(biāo)題化合物(3.5g，88％產(chǎn)率)。1HNMR(CDCl3)δ2.16(s，3H)，3.72(s，3H)，5.13(s，2H)，6.96(s，1H)，7.06-7.46(m，10H)，7.59(s，1H)，8.5(d，2H)，9.09(s，1H)。
97d.4-羥基-N-(2-甲基-5-(l-甲基-lH-咪唑-2-基)苯基)苯甲酰胺 在200-mL壓力容器中，將4-(芐氧基)-N-(2-甲基-5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯基)苯甲酰胺(3.5g，8.82mmol)溶于MeOH(100mL)。向溶液中加入Pd/C(0.4g，wet 10％)。在室溫H2(50psi)氣氛下攪拌過(guò)夜。過(guò)濾和濃縮，得到白色固體的標(biāo)題化合物(2.6g)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.28(s，3H)，3.76(s，3H)，6.87(dd，2H)，6.97(s，1H)，7.25(s，1H)，7.36(d，1H)，7.47(m，1H)，7.66(s，1H)，7.88(d，2H)，9.72(s，1H)，10.11(s，1H)。MS(M+H+)＝308。
97e.4-[(4-乙氧基吡啶-2-基)甲氧基]-N-[2-甲基-5-(l-甲基-lH-咪唑-2-基)苯基]苯甲酰胺 在10mL小瓶中，將4-羥基-N-(2-甲基-5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯基)苯甲酰胺(0.2g，0.65mmol)、2-(氯甲基)-4-乙氧基吡啶(0.112g，0.65mmol)、和K2CO3(0.360g，2.60mmol)置于MeCN(5mL)中，得到棕色混懸液。向溶液中加入水(1mL)，并在75℃攪拌反應(yīng)過(guò)夜。在反應(yīng)冷卻至室溫后，將混合物真空濃縮，經(jīng)Gilson HPLC(MeCN/10mM NH4OAc的水溶液)純化，得到標(biāo)題化合物(0.045g，16％)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.40(t，3H)，2.37(s，3H)，3.89(s，3H)，4.35(q，2H)，5.45(s，2H)，7.23(m，2H)，7.40(br s，1H)，7.59(m，3H)，7.83(m，3H)，8.05(m，2H)，8.69(d，1H)，10.09(s，1H)。MS(M+H+)＝443。
應(yīng)用商業(yè)上可買到的起始原料，按照實(shí)施例97相似的方式制得以下的實(shí)施例98-101 實(shí)施例102 N-[4-氟-5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯基]-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺 102a.N-(5-溴-4-氟-2-甲基苯基)-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺 在250mL的圓底燒瓶中，將4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酸(3.4g，14.7)置于DCM(50mL)中，得到混懸液。向該溶液中，加入SOCl2(22.29mL，305.37mmol)。將混合物室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。濃縮除去SOCl2和DCM，得到粗制的4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰氯。向剩余物中加入5-溴-4-氟-2-甲基苯胺(3.0g，14.70mmol)、DIPEA(6.42mL，36.76mmol)、和DCM(60mL)，得到黑色溶液。在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)過(guò)夜。在減壓下濃縮，得到粗制的產(chǎn)品，將其用ISCO MPLC(0-6％MeOH/DCM)純化，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ2.21(s，3H)，5.28(s，2H)，7.16(m，2H)，7.36(m，2H)，7.54(d，1H)，7.66(d，1H)，7.85(t，1H)，7.95(m，2H)，8.60(d，1H)，9.83(s，1H)。MS(M+H+)＝416。
102b.N-(4-氟-2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-l，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)苯基)-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺 在500mL的圓底燒瓶中，將4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二(1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷)(1.376g，5.42mmol)、N-(5-溴-4-氟-2-甲基苯基)-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺(1.5g，3.61mmol)、和KOAc(1.064g，10.84mmol)合并在二噁烷(80mL)中，得到無(wú)色混懸液。讓氮?dú)饷芭?0分鐘，然后加入Pd(PPh3)4(0.9g，0.78mmol)。反應(yīng)在90℃攪拌過(guò)夜。在減壓濃縮后，粗制的產(chǎn)品經(jīng)ISCO MPLC(10％MeOH/DCM)純化，得到標(biāo)題化合物。MS(M+H+)＝463。
102c.N-[4-氟-5-(lH-咪唑-2-基)-2-甲基苯基]-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺 在10mL小瓶中，將N-(4-氟-2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)苯基)-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺(0.30g，0.65mmol)、2-溴-1H-咪唑(0.143g，0.97mmol)、和KOAc(0.159g，1.62mmol)合并在二噁烷(3mL)中，得到黑色混懸液。讓氮?dú)饷芭?0分鐘，然后加入Pd(PPh3)4(0.075g，0.06mmol)。反應(yīng)在微波130℃加熱4小時(shí)。在減壓濃縮后，將剩余物溶于DMSO(0.5mL)和MeOH(1.5mL)，過(guò)濾，經(jīng)GilsonHPLC(MeCN/0.1％TFA的水溶液)純化，得到HCl鹽的標(biāo)題化合物(加入2M HCl/Et2O)(0.050g，19％產(chǎn)率)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.35(s，3H)，5.37(s，2H)，7.21(d，2H)，7.53(m，2H)，7.68(d，1H)，7.85(s，2H)，8.01(m，4H)，8.68(d，1H)，10.07(s，1H)，14.77(br s，1H)。MS(M+H+)＝403。
應(yīng)用商業(yè)上可買到的起始原料，按照實(shí)施例102相似的方式制得以下的實(shí)施例103-104 實(shí)施例105 N-[2-氯-5-(1H-咪唑-2-基)苯基]-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺 105a.4-氯-3-(4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰氨基)苯基硼酸 在250mL的圓底燒瓶中，將3-氨基-4-氯苯基硼酸(1.03g，6.01mmol)、4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酸鹽酸鹽(1.597g，6.01mmol)、和DIPEA(2.099mL，12.02mmol)溶于DMF(15mL)中，得到無(wú)色溶液。在室溫加入HATU(2.399g，6.31mmol)。反應(yīng)在80℃加熱5小時(shí)。冷卻至室溫后，反應(yīng)混合物用水(200mL)稀釋。將沉淀物經(jīng)過(guò)濾收集，然后用飽和NaHCO3(100mL)洗滌，得到標(biāo)題化合物。MS(M+H+)＝383。
105b.N-[2-氯-5-(lH-咪唑-2-基)苯基]-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺 在10mL小瓶中，將4-氯-3-(4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰氨基)苯基硼酸(0.17g，0.44mmol)、2-溴-1H-咪唑(0.131g，0.89mmol)、和KOAc(0.109g，1.11mmol)合并在二噁烷(4mL)中，得到無(wú)色混懸液。反應(yīng)混合物用水(1.0mL)稀釋。讓氮?dú)饷芭?0分鐘，然后加入Pd(PPh3)4(0.051g，0.04mmol)。反應(yīng)在微波條件下115℃加熱3.5小時(shí)。真空濃縮后，剩余物經(jīng)Gilson HPLC(MeCN/0.1％TFA的水溶液)純化。向純化的產(chǎn)品中加入MeOH(1mL)和HCl/Et2O(2M，0.5mL)，隨后真空濃縮，得到HCl鹽的標(biāo)題化合物(0.014g，8％產(chǎn)率)。1H NMR(DMSO-d6)δ5.29(s，2 H)，7.06(br s，1H)，7.18(d，2H)，7.26(br s，1H)，7.39(d，1H)，7.55(d，1H)，7.62(d，1H)，7.85(m，2H)，8.00(d，2H)，8.14(d，1H)，8.60(d，1H)，10.01(s，1H)，12.66(br s，1H)。MS(M+H+)＝405。
應(yīng)用商業(yè)上可買到的起始原料，按照實(shí)施例105相似的方式制得以下的實(shí)施例106
實(shí)施例107 N-[5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯基]-4-(吡啶-2-基乙炔基)苯甲酰胺 107a.4-(吡啶-2-基乙炔基)苯甲酸甲酯 在200mL的圓底燒瓶中，將4-溴苯甲酸甲酯(4.35g，20.23mmol)、2-乙炔基吡啶(2.086g，20.23mmol)、和碘化亞銅(0.193g，1.01mmol)合并在DMF(28.9mL)中，得到棕色混懸液。加入TEA(30mL，215.24mmol)。讓氮?dú)饷芭?5分鐘，然后加入雙(三苯基膦)氯化鈀(0.426g，0.61mmol)。反應(yīng)在50℃加熱過(guò)夜。在減壓濃縮后，剩余物用水(30mL)和EtOAc(30mL)稀釋。過(guò)濾后，水層用EtOAc(2X15mL)萃取，將合并后的有機(jī)層干燥(Na2SO4)和濃縮，得到粗制的產(chǎn)品，將其用ISCO MPLC(0-50％EtOAc/己烷)純化，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ3.88(s，3H)，7.46(m，1H)，7.71(d，1H)，7.76(m，2H)，7.89(td，1H)，8.02(m，2H)，8.64(d，1H)。
107b.4-(吡啶-2-基乙炔基)苯甲酸 在150mL的圓底燒瓶中，將4-(吡啶-2-基乙炔基)苯甲酸甲酯(1.75g，7.38mmol)和LiOH(0.353g，14.75mmol)加入MeOH(24.59mL)中，得到白色混懸液。加入水(1mL)，反應(yīng)在60℃加熱2小時(shí)。真空濃縮后，剩余物用水(20mL)稀釋。向溶液中慢慢加入HCl(1N)水溶液，調(diào)節(jié)pH至3。經(jīng)過(guò)濾收集白色沉淀，得到標(biāo)題化合物。MS(M+H+)＝224。
107c.N-[5-(lH-咪唑-2-基)-2-甲基苯基]-4-(吡啶-2-基乙炔基)苯甲酰胺 在100mL的圓底燒瓶中，裝入4-(吡啶-2-基乙炔基)苯甲酸(0.7g，3.14mmol)和SOCl2(0.229mL，3.14mmol)，得到白色混懸液。將混合物在60℃加熱3小時(shí)。在減壓下濃縮，得到剩余物，將其進(jìn)一步在50℃真空干燥2小時(shí)。向剩余物中加入吡啶(10mL)和DCM(10mL)、和5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯胺(0.543g，3.14mmol)。反應(yīng)在50℃加熱并攪拌2小時(shí)。真空濃縮后，剩余物用水(20mL)和DCM(30mL)稀釋。水層用DCM(2X10mL)萃取，將合并后的有機(jī)相濃縮。粗制的產(chǎn)品經(jīng)ISCO MPLC(0-7％MeOH/DCM)純化，得到標(biāo)題化合物(0.25g，21％產(chǎn)率)。1HNMR(DMSO-d6)δ2.27(s，3H)，7.14(s，2H)，7.37(d，1H)，7.46(ddd，4.80，1H)，7.76(m，4H)，7.91(m，2H)，8.08(d，2H)，8.65(d，1H)，10.14(s，1H)，12.61(br s，1H)。MS(M+H+)＝379。
實(shí)施例108 N-[5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯基]-4-(吡啶-2-基乙基)苯甲酰胺 在50mL的圓底燒瓶中，將N-(5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯基)-4-(吡啶-2-基乙炔基)苯甲酰胺(0.06g，0.16mmol)溶于MeOH(5.0mL)，得到無(wú)色溶液。讓氮?dú)饷芭?5分鐘，然后加入Pd/C(10％，0.05g)。將燒瓶配用氫氣球，并在室溫將反應(yīng)攪拌過(guò)夜。通過(guò)短硅膠墊過(guò)濾后，粗制的產(chǎn)品經(jīng)Gilson HPLC(5-75％MeCN/0.1％TFA的水溶液)純化。向純產(chǎn)品中加入HCl/Et2O(0.5mL)。真空濃縮，得到其HCl鹽的標(biāo)題化合物(0.048g，79％產(chǎn)率)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.34(s，3H)，3.18(m，2H)，3.35(d，2H)，7.45(d，2H)，7.57(d，1H)，7.80(m，3H)，7.85(d，1H)，7.95(m，3H)，8.14(s，1H)，8.36(t，1H)，8.78(d，1H)，10.13(s，1H)，14.91(br s，1H)。MS(M+H+)＝383。
實(shí)施例109 N-[5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯基]-4-[(E)-2-吡啶-2-基乙烯基]苯甲酰胺 在50mL的圓底燒瓶中，將N-(5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯基)-4-(吡啶-2-基乙炔基)苯甲酰胺(0.07g，0.18mmol)加入THF(9.25mL)中，得到棕色混懸液。加入DIBAL-H(0.617mL，0.92mmol)，溶液變得澄明。反應(yīng)在60℃加熱3小時(shí)。冷卻至室溫后，向反應(yīng)中加入水(10mL)和EtOAc(10mL)。水層用EtOAc(2X5mL)萃取，干燥(Na2SO4)。將合并后的有機(jī)相真空濃縮，得到粗制的產(chǎn)品。粗制的產(chǎn)品經(jīng)Gilson HPLC(MeCN/0.1％TFA的水溶液)純化。將收集的部分濃縮，得到標(biāo)題化合物(0.012g，17％產(chǎn)率)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.37(s，3H)，7.55(m，3H)，7.82(s，2H)，7.91(m，5H)，8.10(m，3H)，8.15(s，1H)，8.70(d，1H)，10.24(s，1H)，14.86(br s，1H)。MS(M+H+)＝381。
實(shí)施例110 N-[5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯基]-4-(1-吡啶-2-基乙氧基)苯甲酰胺 110a.4-(l-(吡啶-2-基)乙氧基)苯甲酸甲酯 在100mL的圓底燒瓶中，將1-(吡啶-2-基)乙醇(0.90g，7.31mmol)、TEA(1.528mL，10.96mmol)、和DMAP(0.045g，0.37mmol)溶于DCM(20mL)，得到無(wú)色溶液。加入甲基磺酰氯(0.598mL，7.67mmol)，反應(yīng)在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。溶液用水(20mL)洗滌，將有機(jī)層干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，和真空濃縮。粗制的產(chǎn)品經(jīng)ISCO MPLC(0-5％MeOH/DCM)純化，得到甲磺酸1-(吡啶-2-)乙基酯。向產(chǎn)品中加入4-羥基苯甲酸甲酯(0.867g，5.70mmol)、K2CO3(2.148g，15.55mmol)、MeCN(50mL)，得到白色混懸液。反應(yīng)在85℃加熱并攪拌2小時(shí)。真空濃縮后，剩余物用水(20mL)和DCM(30mL)稀釋。水層用DCM(2X15mL)萃取，將合并后的有機(jī)層干燥(Na2SO4)，真空濃縮得到粗制的產(chǎn)品，將其經(jīng)ISCO MPLC(0-5％MeOH/DCM)純化，得到標(biāo)題化合物。1HNMR(DMSO-d6)δ1.62(d，3H)，3.78(s，3H)，5.59(q，1H)，7.01(d，2H)，7.31(dd，1H)，7.43(d，1H)，7.81(m，3H)，8.57(d，1H)。
110b.4-(l-(吡啶-2-基)乙氧基)苯甲酸 在100mL的圓底燒瓶中，將4-(1-(吡啶-2-基)乙氧基)苯甲酸甲酯(1.3g，5.05mmol)和LiOH(0.484g，20.21mmol)合并在MeOH(30mL)中，得到白色混懸液。溶液在60℃加熱5小時(shí)。在真空除去溶劑后，加入水(10mL)。溶液變得澄明，通過(guò)慢慢加入3N HCl將pH調(diào)節(jié)至4。經(jīng)過(guò)濾收集沉淀物，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ1.61(d，3H)，5.57(q，1H)，6.98(d，2H)，7.31(dd，1H)，7.42(d，1H)，7.79(m，3H)，8.56(d，1H)，12.61(br s，1H)。
110c.N-[5-(lH-咪唑-2-基)-2-甲基苯基]-4-(l-吡啶-2-基乙氧基)苯甲酰胺 在100mL的圓底燒瓶中，將4-(1-(吡啶-2-基)乙氧基)苯甲酸(0.15g，0.62mmol)和SOCl2(0.900mL，12.33mmol)溶解，得到無(wú)色溶液。反應(yīng)在室溫?cái)嚢?小時(shí)。真空濃縮后，將固體剩余物在真空干燥箱中進(jìn)一步干燥2小時(shí)，得到4-(1-吡啶-2-基乙氧基)苯甲酰氯。向?；戎屑尤隓CM(2mL)、吡啶(5mL)、和5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯胺(0.107g，0.62mmol)。反應(yīng)在50℃加熱并攪拌2小時(shí)。真空濃縮后，粗制的產(chǎn)品經(jīng)GilsonHPLC(MeCN/10mM NH4OAc的水溶液)純化，得到標(biāo)題化合物(0.032g，13％產(chǎn)率)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.63(d，3H)，2.21(s，3H)，5.61(q，1H)，7.03(d，2H)，7.10(br s，2H)，7.32(m，2H)，7.45(d，1H)，7.71(dd，1H)，7.80(td，1H)，7.90(m，3H)，8.58(d，1H)，9.78(s，1H)，12.43(br s，1H)。MS(M+H+)＝399。
實(shí)施例111 N-[5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯基]-6-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶-3-甲酰胺 111a.6-(吡啶-2-基甲氧基)煙酸甲酯 在200mL的圓底燒瓶中，將6-羥基煙酸甲酯(1.211g，7.91mmol)、2-(溴甲基)吡啶氫溴酸鹽(2.0g，7.91mmol)、和K2CO3(4.37g，31.63mmol)加入MeCN(30mL)中，得到白色混懸液。反應(yīng)在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。在減壓下除去溶劑，向剩余物中加入水(20mL)和DCM(30mL)。水層用DCM(2X10mL)萃取，將合并后的有機(jī)相濃縮，得到粗制的產(chǎn)品，將其用ISCOMPLC(30-100％EtOAc/己烷)純化，得到標(biāo)題化合物(Y1.8g，95％產(chǎn)率)。1H NMR(DMSO-d6)δ3.80(s，3H)，5.30(s，2H)，6.44(d，1H)，7.29(dd，1H)，7.34(d，1H)，7.78(td，1H)，7.84(dd，1H)，8.48(d，1H)，8.66(d，1H)。MS(M+H+)＝245。
111b.6-(吡啶-2-基甲氧基)煙酸 在500mL的圓底燒瓶中，將6-(吡啶-2-基甲氧基)煙酸甲酯(1.36g，5.57mmol)和LiOH(0.667g，27.84mmol)合并在EtOH(25mL)中，得到無(wú)色混懸液。反應(yīng)在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。真空濃縮后，將白色固體剩余物溶于水(15mL)，通過(guò)小心地加入1N HCl調(diào)節(jié)pH至6。在室溫?cái)嚢?5分鐘后，過(guò)濾得到白色固體的標(biāo)題化合物。MS(M+H+)＝231。
111c.N-[5-(lH-咪唑-2-基)-2-甲基苯基]-6-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶-3-甲酰胺 在100mL的圓底燒瓶中，將6-(吡啶-2-基甲氧基)煙酸(0.092g，0.40mmol)和SOCl2(0.674mL，9.24mmol)合并在DCM(2mL)中，得到白色混懸液。反應(yīng)在50℃加熱2小時(shí)，反應(yīng)變?yōu)槌吻宓娜芤?。在減壓下濃縮，得到固體剩余物，將其在真空干燥箱中進(jìn)一步干燥2小時(shí)，得到6-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶-3-羰基氯。向剩余物中加入DCM(2mL)、吡啶(2mL)、和5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯胺(0.08g，0.46mmol)。反應(yīng)在50℃加熱2小時(shí)。在減壓濃縮后，粗制的產(chǎn)品經(jīng)Gilson HPLC(MeCN/0.1％TFA的水溶液)純化，得到剩余物，將其用MeOH(1mL)和HCl/Et2O(0.5M，1mL)稀釋。在減壓下濃縮溶液，得到HCl鹽的標(biāo)題化合物(0.061g，34％產(chǎn)率)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.34(s，3H)，5.35(s，2H)，6.53(d，1H)，7.44(d，2H)，7.57(d，1H)，7.80(s，2H)，7.91(m，2H)，8.10(s，2H)，8.58(br s，1H)，8.76(d，1H)，10.07(s，1H)，14.89(br s，2H)。MS(M+H+)＝386。
實(shí)施例112 N-[5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯基]-5-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶-2-甲酰胺 112a.5-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶甲酸甲酯 在200mL的圓底燒瓶中，將5-羥基吡啶甲酸甲酯(2.092g，13.66mmol)、2-(溴甲基)吡啶氫溴酸鹽(3.46g，13.66mmol)、和K2CO3(1.888g，13.66mmol)加入MeCN(110mL)中，得到混懸液。反應(yīng)在80℃加熱2小時(shí)。在減壓濃縮后，剩余物用水(20mL)和DCM(50mL)稀釋。水層用DCM(2X30mL)萃取，將合并后的有機(jī)層干燥(Na2SO4)，得到粗制的產(chǎn)品，將其用ISCO MPLC(10％MeOH/DCM)純化，得到標(biāo)題化合物。1HNMR(DMSO-d6)δ3.85(s，3H)，5.36(s，2H)，7.38(dd，1H)，7.60(m，2H)，7.87(td，1H)，8.05(d，1H)，8.49(d，1H)，8.60(d，1H)。
112b.5-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶甲酸(picolinic acid) 在200mL的圓底燒瓶中，將5-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶甲酸甲酯(1.66g，6.80mmol)和LiOH(0.651g，27.19mmol)合并在MeOH(40mL)中，得到無(wú)色混懸液。將反應(yīng)加熱至60℃并攪拌過(guò)夜。減壓濃縮后，用水(15mL)稀釋固體。向溶液中慢慢加入濃HCl溶液，調(diào)節(jié)pH至5。經(jīng)過(guò)濾收集沉淀物，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ5.36(s，2H)，7.39(dd，1H)，7.59(m，2H)，7.87(td，1H)，8.03(d，1H)，8.47(d，1H)，8.60(d，1H)。
112c.N-[5-(lH-咪唑-2-基)-2-甲基苯基]-5-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶-2-甲酰胺 在100mL的圓底燒瓶中，裝入5-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶甲酸(0.16g，0.69mmol)和SOCl2(1.015mL，13.90mmol)，得到白色混懸液?；旌衔镌?0℃加熱2小時(shí)。在減壓下濃縮，得到5-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶-2-羰基氯，將其進(jìn)一步在真空干燥箱中50℃干燥2小時(shí)。向剩余物中加入5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯胺(0.12g，0.69mmol)。反應(yīng)混合物溶于吡啶(2mL)和DCM(2mL)，將溶液在50℃加熱并攪拌1小時(shí)。真空濃縮后，粗制的產(chǎn)品經(jīng)ISCO MPLC(20％MeOH/DCM)純化，得到標(biāo)題化合物(0.041g，15％產(chǎn)率)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.32(s，3H)，5.40(s，2H)，7.22(br s，2H)，7.39(m，2H)，7.60(d，1H)，7.75(m，2H)，7.89(td，1H)，8.15(d，1H)，8.40(s，1H)，8.53(d，1H)，8.62(d，1H)，10.18(s，1H)，12.01(br s，1H)。MS(M+H+)＝386。
實(shí)施例113 N-(2，4-二甲基-5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)-5-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶酰胺 113a.2，4-二甲基-5-(l-甲基-lH-咪唑-4-基)苯胺 在100mL的圓底燒瓶中，將4，4，4′，4′，5，55′5′-八甲基-2，2′-二(1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷)(1.0g，3.94mmol)、5-溴-2，4-二甲基苯胺(0.525g，2.63mmol)、和乙酸鉀(0.773g，7.88mmol)加入二噁烷(70mL)中，得到黃色混懸液。讓氮?dú)饷芭?0分鐘，然后加入Pd(PPh3)4(0.455g，0.39mmol)。反應(yīng)在110℃加熱15小時(shí)。將其冷卻至室溫后，在減壓下濃縮混合物。粗制的產(chǎn)品經(jīng)ISCO MPLC(0-5％MeOH/DCM)純化，得到2，4-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)苯胺。在100mL的圓底燒瓶中，將2，4-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)苯胺、4-溴-1-甲基-1H-咪唑(0.81g，5.03mmol)、和KOAc(0.823g，8.39mmol)合并在二噁烷(15mL)中，得到黃色混懸液。反應(yīng)混合物用水(5.0mL)稀釋，并讓氮?dú)饷芭?0分鐘，然后加入Pd(PPh3)4(0.388g，0.34mmol)。反應(yīng)在110℃加熱50小時(shí)。冷卻至室溫后，真空濃縮反應(yīng)混合物，將剩余物預(yù)吸收在硅膠上，并經(jīng)ISCO MPLC(5-20％MeOH/DCM)純化，得到標(biāo)題化合物(0.14g，21％產(chǎn)率)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 2.02(s，3H)，2.23(s，3H)，3.67(s，3H)，4.56(s，2H)，6.73(s，1H)，7.11(s，1H)，7.18(s，1H)，7.58(s，1H)。MS(M+H+)＝202。
113b.N-(2，4-二甲基-5-(l-甲基-lH-咪唑-4-基)苯基)-5-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶酰胺 應(yīng)用2，4-二甲基-5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯胺，以類似于實(shí)施例112步驟c的方式制備得到標(biāo)題化合物。1H NMR(DMSO-d6)δppm 2.25(s，3H)，2.40(s，3H)，3.71(s，3H)，5.39(s，2H)，7.09(s，1H)，7.38(m，2H)，7.59(d，1H)，7.70(m，2H)，7.88(m，1H)，8.11(d，1H)，8.20(s，1H)，8.50(d，1H)，8.61(d，1H)，10.00(s，1H)。MS(M+H+)＝414。
實(shí)施例114 N-(2-甲基-5-(1H-1，2，3-三唑-4-基)苯基)-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺 114a.5-乙炔基-2-甲基苯胺 在500-mL的圓底燒瓶中，將5-溴-2-甲基苯胺(9g，0.048mol)、碘化亞銅(I)(0.92g，0.005mol)、和TEA(50mL)置于DMF(50mL)中。讓氮?dú)饷芭?分鐘。向混合物中加入Pd(PPh3)4(5.6g，0.005mol)。反應(yīng)在80℃攪拌過(guò)夜。真空濃縮除去溶劑，并向剩余物中加入THF(100mL)。過(guò)濾后，濃縮濾液，得到粗制的產(chǎn)品，其經(jīng)ISCO MPLC(EtOAc和己烷)純化，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3)δ2.18(s，3H)，3.03(s，1H)，3.63(s，2H)，6.82(s，1H)，6.90(d，1H)，7.00(d，1H)。
114b.N-(5-乙炔基-2-甲基苯基)-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺 在100-mL的圓底燒瓶中，將4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酸(2.0g，8.7mmol)(按照實(shí)施例1步驟a-b制備)、5-乙炔基-2-甲基苯胺(1.1g，8.7mmol)、和DIPEA(3.1mL，17.5mmol)置于DMF(20mL)中。向混合物中加入HATU(3.32g，8.7mmol)，反應(yīng)在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。將反應(yīng)混合物倒入水(100mL)中，在室溫?cái)嚢杌鞈乙?0分鐘。過(guò)濾得到固體的粗制產(chǎn)品，將其懸浮在NaOH(1ON，30mL)和MeOH(30mL)中?；鞈乙涸谑覝?cái)嚢柽^(guò)夜。過(guò)濾和濃縮濾液后，用水(2X20mL)洗滌所形成的固體剩余物，在真空干燥箱中干燥，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ2.22(s，3H)，4.10(s，1H)，5.26(s，2H)，7.12(d，2H)，7.25(m，2H)，7.35(m，1H)，7.45(s，1H)，7.52(d，1H)，7.83(m，1H)，7.94(d，2H)，8.57(m，1H)。MS(M+H+)＝344。
114c.N-(2-甲基-5-(lH-l，2，3-三唑-4-基)苯基)-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺 向N-(5-乙炔基-2-甲基苯基)-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺(0.209g，0.61mmol)和碘化亞銅(I)(5.81mg，0.03mmol)于DMF(1.099mL)和MeOH(0.122mL)的溶液中，加入疊氮三甲基硅烷(0.122mL，0.92mmol)。溶液在100℃微波加熱12小時(shí)。冷卻后，將反應(yīng)加至飽和NaHCO3(1mL)和水(10mL)中。將沉淀物經(jīng)過(guò)濾收集，用水洗滌。固體經(jīng)ISCOMPLC(DCM～91∶8∶1DCM∶MeOH∶NH4OH)、然后經(jīng)反相HPLC(10-60％MeCN/10mM NH4OAc的水溶液)純化，得到標(biāo)題化合物(0.051g，21.72％)。1H NMR(DMSO-d6)δ15.01(br s，1H)，9.84(s，1H)，8.59(d，1H)，8.27(br s，1H)，7.98(d，2H)，7.85(m，2H)，7.65(d，1H)，7.54(d，1H)，7.36(m，2H)，7.16(d，2H)，5.28(s，2H)，2.24(s，3H)。MS(M+H+)＝386。
實(shí)施例115 4-(2-氰基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)芐氧基)-N-(2-甲基-5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯基)苯甲酰胺 將4-(2-氰基-5-氟芐氧基)-N-(2-甲基-5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯基)苯甲酰胺(40mg，0.09mmol)、1-甲基哌嗪(45.5mg，0.45mmol)、K2CO3(62.8mg，0.45mmol)于DMF(3mL)中的混合物在100℃攪拌3小時(shí)，冷卻后，將反應(yīng)過(guò)濾，用EtOAc洗滌。真空濃縮濾液，剩余物經(jīng)Gilson HPLC(5-50％MeCN/0.1％TFA的水溶液)純化，得到白色固體的標(biāo)題化合物(25.0mg，49.4％)。1H NMR(DMSO-d6)δ14.79(br s，1H)，11.30(br s，1H)，10.02(s，1H)，7.98(m，2H)，7.75-7.87(m，2H)，7.73(d，1H)，7.67(d，1H)，7.42-7.59(m，2H)，7.31(d，1H)，7.14(m，2H)，7.06(dd，1H)，5.16(s，2H)，4.03(br s，2H)，3.83(s，3H)，3.34-3.49(m，4H)，3.04(br s，2H)，2.72(s，3H)，2.31(s，3H)。MS(M+H+)＝521。
應(yīng)用商業(yè)上可買到的起始原料，按照實(shí)施例115相似的方式制得以下的實(shí)施例116 實(shí)施例117 N-(5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯基)-4-(吡啶-2-基甲氨基)苯甲酰胺 117a.5-(lH-咪唑-2-基)-2-甲基苯胺 將2-碘-1H-咪唑(4.7g，24.23mmol)、3-氨基-4-甲基苯基硼酸鹽酸鹽(4.6g，24.54mmol)、KOAc(7.13g，72.69mmol)和Pd(PPh3)4(1.400g，1.21mmol)在二噁烷(30mL)和水(7.50mL)中的混合物在150℃微波加熱0.5小時(shí)。真空濃縮混合物，將剩余物用ISCO MPLC(0-6％MeOH/DCM)純化，得到棕色固體，將其用Gilson HPLC(1-40％MeCN/0.1％TFA的水溶液)再純化，得到固體標(biāo)題化合物(1.800g，42.9％)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.85(s，2H)，7.14-7.35(m，3H)，2.26(s，3H)。MS(M+H+)＝174。
117b.4-(5-(lH-咪唑-2-基)-2-甲基苯基氨基甲酰)苯基氨基甲酸叔丁基酯 將4-(叔丁氧基羰基氨基)苯甲酸(548mg，2.31mmol)、5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯胺(400mg，2.31mmol)、HATU(966mg，2.54mmol)和DIPEA(1.613mL，9.24mmol)于DMF(6mL)中的混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將溫度升高至50℃并攪拌過(guò)夜。真空濃縮后，剩余物經(jīng)ISCOMPLC(60-100％EtOAc/己烷～40％MeOH/EtOAc)純化，得到標(biāo)題化合物(390mg，43.0％)。MS(M+H+)＝393。
117c.N-(5-(lH-咪唑-2-基)-2-甲基苯基)-4-氨基苯甲酰胺 在室溫將4-(5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯基氨基甲酰)苯基氨基甲酸叔丁基酯(390mg，0.99mmol)于4M HCl/二噁烷(5mL，143.99mmol)中的混合物攪拌2小時(shí)。經(jīng)過(guò)濾收集固體，用Et2O洗滌，干燥得到標(biāo)題化合物(282mg，86％)。1H NMR(DMSO-d6)δ9.89(s，1H)，8.15(d，1H)，7.99(dd，1H)，7.89(m，2H)，7.78(s，2H)，7.54(d，1H)，6.93(m，2H)，2.34(s，3H)。MS(M+H+)＝293。
117d.N-(5-(lH-咪唑-2-基)-2-甲基苯基)-4-(吡啶-2-基甲氨基)苯甲酰胺 在室溫向吡啶甲醛(picolinaldehyde)(53.6mg，0.5mmol)、N-(5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯基)-4-氨基苯甲酰胺鹽酸鹽(140mg，0.43mmol)于DCM(10mL)的混合物中，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(316mg，1.49mmol)。反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。真空濃縮混合物，將剩余物用GilsonHPLC(MeCN/0.1％TFA的水溶液)純化，得到標(biāo)題化合物(100mg，55.9％)。1H NMR(DMSO-d6)δ9.80(s，1H)，8.80(d，1H)，8.47(t，1H)，8.09(s，1H)，8.00(d，1H)，7.93(d，1H)，7.87(t，1H)，7.79(d，2H)，7.62-7.72(m，2H)，7.43(d，1H)，6.70(d，2H)，4.81(s，2H)，2.22(s，3H)。MS(M+H+)＝384。
應(yīng)用商業(yè)上可買到的起始原料，按照實(shí)施例117相似的方式制得以下的實(shí)施例118 實(shí)施例119 N-(5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯基)-4-((6-溴吡啶-2-基)甲氧基)苯甲酰胺 119a.4-甲基苯磺酸(6-溴吡啶-2-基)甲基酯 向(6-溴吡啶-2-基)甲醇(635mg，3.38mmol)和4-甲基苯-1-磺酰氯(708mg，3.71mmol)于無(wú)水DCM(5mL)的混合物中，加入TEA(0.941mL，6.75mmol)和DMAP(5mg，0.04mmol)。將混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘，然后向混合物中加入飽和NH4Cl。用DCM(3x)萃取后，將合并后的有機(jī)層經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥，過(guò)濾，和真空濃縮，得到淺棕色油的標(biāo)題化合物(1156mg，100％)。MS(M+H+)＝343。
119b.N-(5-(lH-咪唑-2-基)-2-甲基苯基)-4-((6-溴吡啶-2-基)甲氧基)苯甲酰胺 將4-甲基苯磺酸(6-溴吡啶-2-基)甲基酯(1.158g，3.38mmol)、N-(5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯基)-4-羥基苯甲酰胺(350mg，1.19mmol)和K2CO3(0.989g，7.16mmol)于MeCN(20mL)中的混合物在80℃攪拌過(guò)夜，然后過(guò)濾，用DCM和MeOH，洗滌，和真空濃縮，得到剩余物，將其用ISCO MPLC(40-100％EtOAc/己烷)純化，得到淺黃色固體標(biāo)題化合物(0.475g，86％)。1H NMR(DMSO-d6)δ14.64(br s，1H)，9.93(s，1H)，8.04(s，1H)，7.95(m，2H)，7.72-7.88(m，2H)，7.69(s，2H)，7.37-7.62(m，3H)，7.13(m，2H)，5.22(s，2H)，2.27(s，3H)。MS(M+H+)＝464。
應(yīng)用商業(yè)上可買到的起始原料，按照實(shí)施例119相似的方式制得以下的實(shí)施例120-121 實(shí)施例122 N-(5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯基)-4-((6-(2-羥基乙氧基)吡啶-2-基)甲氧基)苯甲酰胺 在微波小瓶中裝入乙-1，2-二醇(0.512mL，9.17mmol)和NaH(60％，于礦物油中)(66.0mg，2.75mmol)。將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后加入于DMF(1mL)的N-(5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯基)-4-((6-溴吡啶-2-基)甲氧基)苯甲酰胺(85mg，0.18mmol)。將混合物在微波條件下150℃加熱30分鐘，然后真空濃縮。剩余物用HPLC(2-65％MeCN/0.1％TFA的水溶液)純化。將收集的部分濃縮，然后用Gilson HPLC(5-70％MeCN/10mMNH4OAc的水溶液)再純化，得到白色固體標(biāo)題化合物(5.0mg，6.13％)。1H NMR(DMSO-d6)δ12.45(br s，1H)，9.84(s，1H)，7.99(d，2H)，7.90(d，1H)，7.66-7.82(m，2H)，7.33(d，1H)，7.12-7.25(m，3H)，7.10(d，1H)，6.99(s，1H)，6.77(d，1H)，5.18(s，2H)，4.84(t，1H)，4.25-4.31(m，2H)，3.71(q，2H)，2.24(s，3H)。MS(M+H+)＝445。
實(shí)施例123 N-(5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯基)-4-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)苯甲酰胺 將N-(5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯基)-4-((6-溴吡啶-2-基)甲氧基)苯甲酰胺(90mg，0.19mmol)于0.5M甲醇鈉/MeOH(2mL)中的混合物在微波條件下150℃加熱30分鐘。在減壓下濃縮，得到剩余物，將其用GilsonHPLC(2-85％MeCN/0.1％TFA的水溶液)純化，得到白色固體的標(biāo)題化合物(12.0mg，13.70％)。1H NMR(DMSO-d6)δ9.95(s，1H)，8.08(d，1H)，8.00(m，2H)，7.64-7.85(m，5H)，7.56(d，1H)，7.20(m，2H)，7.12(d，1H)，6.79(d，1H)，5.21(s，2H)，3.86(s，3H)，2.34(s，3H)。MS(M+H+)＝415。
實(shí)施例124 N-(5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯基)-4-((6-(2-(二甲氨基)乙氧基)吡啶-2-基)甲氧基)苯甲酰胺 向微波小瓶中加入2-(二甲氨基)乙醇(0.585mL，5.83mmol)和NaH(60％，于礦物油中)(62.2mg，1.55mmol)。將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后向混合物中加入于DMF(1mL)的N-(5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯基)-4-((6-溴吡啶-2-基)甲氧基)苯甲酰胺(90mg，0.19mmol)。將混合物在微波條件下150℃加熱30分鐘。真空濃縮后，剩余物用Gilson HPLC(1-50％MeCN/0.1％TFA的水溶液)純化。將收集的部分濃縮，然后用GilsonHPLC(2-70％MeCN/10mM NH4OAc的水溶液)再純化，得到白色固體的標(biāo)題化合物(30.0mg，32.8％)。1H NMR(DMSO-d6)δ9.85(s，1H)，8.00(d，2H)，7.91(s，1H)，7.82(t，1H)，7.72(dd，1H)，7.34(d，1H)，7.04-7.24(m，5H)，6.84(d，1H)，5.21(s，2H)，4.51-4.64(m，2H)，3.45(br s，2H)，2.82(s，6H)，2.19-2.28(m，3H)。MS(M+H+)＝472。
實(shí)施例125 N-(5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯基)-4-((6-(二甲氨基)吡啶-2-基)甲氧基)苯甲酰胺 在微波管中，將N-(5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯基)-4-((6-溴吡啶-2-基)甲氧基)苯甲酰胺(100mg，0.22mmol)、二甲胺(1mL，2.0mmol)(2M inTHF)加入1mL DMF。將混合物在微波條件下150℃加熱30分鐘。在150℃將管放回微波中45分鐘。真空濃縮后，剩余物用Gilson HPLC(2％to65％MeCN/0.1％TFA的水溶液)純化，得到白色固體的標(biāo)題化合物(44.0mg，43.9％)。1H NMR(DMSO-d6)δ14.87(br s，2H)，9.99(s，1H)，8.07(d，1H)，7.97(m，2H)，7.90(d，1H)，7.73(s，2H)，7.67(br s，1H)，7.49(d，1H)，7.11(m，2H)，6.76(br s，2H)，5.18(br s，2H)，3.07(br s，6H)，2.17-2.32(m，3H)。MS(M+H+)＝428。
應(yīng)用商業(yè)上可買到的起始原料，按照實(shí)施例125相似的方式制得以下的實(shí)施例126-127 實(shí)施例128 N-(5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯基)-4-((6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)甲氧基)苯甲酰胺 將N-(5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯基)-4-((6-溴吡啶-2-基)甲氧基)苯甲酰胺(60mg，0.13mmol)和1-甲基哌嗪(130mg，1.29mmol)于DMF(2.5mL)中的混合物在微波條件下160℃加熱30分鐘。真空濃縮后，剩余物經(jīng)Gilson HPLC(2-60％MeCN/0.1％TFA的水溶液)純化，得到白色固體標(biāo)題化合物(30.0mg，44.6％)。1H NMR(DMSO-d6)δ14.90(br s，2H)，11.05(br s，1H)，9.98(s，1H)，8.08(d，1H)，7.86-8.02(m，3H)，7.72(s，2H)，7.60(dd，1H)，7.49(d，1H)，7.10(d，2H)，6.84(dd，H)，5.08(s，2H)，4.33(d，2H)，3.41(d，2H)，3.14-3.29(m，2H)，2.98(d，2H)，2.72(d，3H)，2.13-2.32(m，3H)。MS(M+H+)＝483。
應(yīng)用商業(yè)上可買到的起始原料，按照實(shí)施例128相似的方式制得以下的實(shí)施例129 實(shí)施例130 N-(5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯基)-4-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)苯甲酰胺 130a.5-甲氧基吡啶甲醛 將5-氟吡啶甲醛(450mg，3.60mmol)和甲醇鈉(291mg，5.40mmol)于MeOH(15mL)中的混合物在55℃攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)過(guò)濾，用MeOH洗滌，真空濃縮濾液得到剩余物，將其用ISCO MPLC(30-45％EtOAc/己烷)純化，得到無(wú)色油的標(biāo)題化合物(326mg，66.1％)。1H NMR(CDCl3)δ9.93(s，1H)，8.37(d，1H)，7.90(d，1H)，7.24(dd，1H)，3.89(s，4H)。
130b.(5-甲氧基吡啶-2-基)-甲醇 在0℃向5-甲氧基吡啶甲醛(326mg，2.36mmol)于MeOH(10mL)中的混合物中，加入NaBH4(71.9mg，1.90mmol)。將混合物在0℃攪拌10分鐘。真空濃縮后，剩余物經(jīng)ISCO MPLC(40-80％EtOAc/己烷)純化，得到無(wú)色油的標(biāo)題化合物(298mg，90％)。1H NMR(CDCl3)δ8.28(d，1H)，7.09-7.27(m，2H)，4.73(s，2H)，3.89(s，3H)。MS(M+H+)＝140。
130c.N-(5-(lH-咪唑-2-基)-2-甲基苯基)-4-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)苯甲酰胺 向N-(5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯基)-4-羥基苯甲酰胺(84mg，0.29mmol)、(5-甲氧基吡啶-2-基)甲醇(40mg，0.29mmol)和PS-三苯基膦(298mg，0.57mmol；1.88mmol/g)于THF(10mL)中的混合物中，加入(E)-二氮烯-1，2-二羧酸二異丙基酯(0.113mL，0.57mmol)。將混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘，過(guò)濾，用DCM洗滌。真空濃縮濾液，剩余物經(jīng)Gilson HPLC(2-75％MeCN/0.1％TFA的水溶液)純化，得到白色固體的標(biāo)題化合物(25.0mg，19.29％)。1H NMR(DMSO-d6)δ14.75(br s，2H)，9.93(s，1H)，8.25(d，1H)，8.05(d，1H)，7.94(m，2H)，7.84(dd，1H)，7.73(s，2H)，7.44-7.55(m，2H)，7.34-7.44(m，1H)，7.11(m，2H)，5.15(s，2H)，3.78(s，3H)，2.27(s，3H)。MS(M+H+)＝415。
實(shí)施例131 N-(5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯基)-4-((5-(2-羥基乙氧基)吡啶-2-基)甲氧基)苯甲酰胺 131a.5-(2-羥基乙氧基)吡啶甲醛 在室溫向乙-1，2-二醇(3.48g，56.0mmol于DCE(15mL)中的混合物中，加入NaH(60％，于礦物油中)(0.168g，4.20mmol)。將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后加入5-氟吡啶甲醛(0.350g，2.8mmol)。然后將混合物回流過(guò)夜。向混合物中加入水，用DCM(3x)萃取。合并后的有機(jī)層經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥，過(guò)濾，和真空濃縮，得到橙色固體的標(biāo)題化合物(0.294g，62.8％)。1H NMR(CDCl3)δ9.93(s，1H)，8.40(d，1H)，7.91(d，1H)，7.27(dd，1H)，4.12-4.22(m，2H)，3.96-4.02(m，2H)。MS(M+H+)＝168。
131b.5-(2-(叔丁基二苯基甲硅氧基)乙氧基)吡啶甲醛 向5-(2-羥基乙氧基)吡啶甲醛(215mg，1.28mmol)于DMF(5mL)中的混合物中，加入叔丁基二苯基氯硅烷(tert-butyldiphenylchlorosilane)(0.275mL，1.07mmol)和咪唑(87mg，1.28mmol)。在室溫?cái)嚢杌旌衔?。向混合物中加入第二份的叔丁基二苯基氯硅?0.275mL，1.07mmol)和咪唑(87mg，1.28mmol)，并攪拌1天。真空濃縮混合物，剩余物經(jīng)ISCO MPLC(0-30％EtOAc/己烷)純化，得到淺黃色油的標(biāo)題化合物(420mg，97％)。MS(M+H+)＝406。
131c.(5-(2-(叔丁基二苯基甲硅氧基)乙氧基)吡啶-2-基)甲醇 類似于(5-甲氧基吡啶-2-基)-甲醇(實(shí)施例130步驟b)的方式制得。1HNMR(CDCl3)δ8.24(d，1H)，7.72(dd，4H)，7.36-7.50(m，6H)，7.10-7.23(m，2H)，4.72(s，2H)，4.15(t，2H)，4.03(t，2H)，1.08(s，9H)。MS(M+H+)＝408。
131d.N-(5-(lH-咪唑-2-基)-2-甲基苯基)-4-((5-(2-(叔丁基二苯基甲硅氧基)乙氧基)吡啶-2-基)甲氧基)苯甲酰胺 類似于實(shí)施例130的方式制得。MS(M+H+)＝683。
131e.N-(5-(lH-咪唑-2-基)-2-甲基苯基)-4-((5-(2-羥基乙氧基)吡啶-2-基)甲氧基)苯甲酰胺 將N-(5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯基)-4-((5-(2-(叔丁基二苯基甲硅氧基)乙氧基)吡啶-2-基)甲氧基)苯甲酰胺(15mg，0.02mmol)于1MTBAF/THF(ImL)中的混合物處理1小時(shí)。真空濃縮混合物，剩余物經(jīng)Gilson HPLC(2-65％MeCN/0.1％TFA的水溶液)純化，得到標(biāo)題化合物(5.0mg，47.3％)。1H NMR(DMSO-d6)δ14.70(br s，2H)，9.92(s，1H)，8.26(d，1H)，8.05(d，1H)，7.93(m，2H)，7.76-7.88(m，2H)，7.74(s，2H)，7.50(d，1H)，7.36-7.47(m，2H)，7.11(m，2H)，5.15(s，2H)，4.02(t，2H)，3.67(d，2H)，2.28(s，3H)。MS(M+H+)＝445。
實(shí)施例132 N-(5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯基)-4-((4-(2-羥基乙氧基)吡啶-2-基)甲氧基)苯甲酰胺 在微波管中裝入乙-1，2-二醇(222mg，3.58mmol)和NaH(60％，于礦物油中)(71.6mg，1.79mmol)。將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后加入于1mL DMF中的N-(5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯基)-4-((4-氯吡啶-2-基)甲氧基)苯甲酰胺(150mg，0.36mmol)。然后將混合物在微波條件下150℃加熱30分鐘。在150℃將管放回微波中45分鐘。將混合物用GilsonHPLC(2-60％MeCN/0.1％TFA的水溶液)純化，得到白色固體，將其用Gilson HPLC(2-50％MeCN/10mM NH4OAc的水溶液)再純化，得到白色固體的標(biāo)題化合物(20.0mg，12.57％)。1H NMR(DMSO-d6)δ9.86(s，1H)，8.34(d，1H)，7.86-8.04(m，3H)，7.72(dd，1H)，7.52(s，2H)，7.43(d，1H)，7.12(d，2H)，6.97-7.08(m，2H)，6.90(ddd，3.16，2H)，5.17(s，2H)，4.03(t，2H)，3.66(t，2H)，2.24(s，3H)。MS(M+H+)＝445。
實(shí)施例133 4-[(2-氰基苯氧基)甲基]-N-[5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯基]苯甲酰胺 133a.4-((2-氰基苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯 向2-羥基芐腈(0.717g，6.02mmol)、4-(羥基甲基)苯甲酸甲酯(1g，6.02mmol)、和三苯基膦(2.53g，9.63mmol)于THF(30mL)中的溶液中，慢慢加入于THF(10mL)中的DIAD(1.872mL，9.63mmol)溶液。反應(yīng)在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，然后真空濃縮。粗制的產(chǎn)品經(jīng)ISCO MPLC(20-40％EtOAc/己烷)純化，得到白色固體的標(biāo)題化合物(1.0g，62.2％)。1HNMR(DMSO-d6)δ3.86(br s，3H)5.40(br s，2H)7.12(br s，1H)7.33(br s，1H)7.62(d，3H)8.02(d，2H)8.89(br s，1H)。MS(M+H+)268。
133b.4-((2-氰基苯氧基)甲基)苯甲酸 將4-((2-氰基苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯(1g，3.74mmol)溶于含NaOH(15mL，15.0mmol)的MeOH(20mL)。反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，然后濃縮除去MeOH。將形成的水溶液用HCl酸化，過(guò)濾沉淀物，得到標(biāo)題化合物(0.948g，100％)。1H NMR(DMSO-d6)δ5.39(s，2H)7.12(t，1H)7.32(d，1H)7.55-7.71(m，3H)7.77(d，1H)7.99(d，2H)12.99(br s，1H)。MS(M-H+)，252。
133c.N-(5-(lH-咪唑-2-基)-2-甲基苯基)-4-((2-氰基苯氧基)甲基)苯甲酰胺 將4-((2-氰基苯氧基)甲基)苯甲酸(250mg，0.99mmol)用SOCl2(5mL)稀釋，加入幾滴DMF。反應(yīng)在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，然后真空濃縮，再溶于DCM中，然后再一次濃縮，得到4-[(2-氰基苯氧基)甲基]苯甲酰氯。向溶于吡啶(2mL)和DCM(2mL)中的該酰氯中，加入5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯胺(171mg，0.99mmol)。反應(yīng)在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，然后在50℃加熱4小時(shí)。冷卻至室溫后，將混合物倒入水中，然后用EtOAc(3x50mL)萃取，然后用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾和真空濃縮。粗制的產(chǎn)品經(jīng)ISCOMPLC(2-5％MeOH/DCM)純化，得到預(yù)期的產(chǎn)品但不純。將剩余物用Gilson HPLC(5-95％MeCN/10mM NH4OAc的水溶液)再純化，得到標(biāo)題化合物(48.0mg，11.90％)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.26(s，3H)5.41(s，2H)7.00(s，1H)7.13(dd，1H)7.22(s，1H)7.35(dd，2H)7.67-7.71(m，3H)7.76(dd，2H)7.94(s，1H)8.05(d，2H)10.02(s，1H)12.47(br s，1H)。MS(M+H+)409。
應(yīng)用商業(yè)上可買到的起始原料，按照實(shí)施例133相似的方式制得以下的實(shí)施例134
實(shí)施例135 N-(5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯基)-4-((3-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)苯甲酰胺 135a.(3-甲氧基吡啶-2-基)-甲醇 向裝有3-氟吡啶甲醛(400mg，3.20mmol)的燒瓶中，加入甲醇鈉(15mL，7.50mmol)(0.5M MeOH溶液)。將混合物在80℃攪拌4小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物用冰浴冷卻至0℃，向混合物中加入NaBH4(90mg，2.38mmol)，在0℃攪拌20分鐘，然后向混合物中加入冰。真空濃縮后，剩余物經(jīng)ISCO MPLC(40-100％EtOAc/己烷)純化，得到白色固體的標(biāo)題化合物(200mg，45.0％)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.11(dd，1H)，7.41(dd，1H)，7.31(dd，1H)，4.83(t，1H)，4.54(d，2H)，3.82(s，3H)。MS(M+H+)＝140。
135b.4-甲基苯磺酸(3-甲氧基吡啶-2-基)-甲基酯 類似于4-甲基苯磺酸(6-溴吡啶-2-基)甲基酯(實(shí)施例119步驟a)的方式制得。MS(M+H+)＝293。
135c.N-(5-(lH-咪唑-2-基)-2-甲基苯基)-4-((3-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)苯甲酰胺 類似于實(shí)施例119的方式制得。1H NMR(DMSO-d6)δ12.38(br s，1H)，9.76(s，1H)，8.10(d，1H)，7.91(d，2H)，7.84(d，1H)，7.66(dd，1H)，7.47(d，1H)，7.35(dd，1H)，7.26(d，1H)，7.08(d，4H)，5.16(s，2H)，3.81(s，3H)，2.17(s，3H)。MS(M+H+)＝415。
實(shí)施例136 N-(5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯基)-4-((3-氰基吡啶-2-基)甲氧基)苯甲酰胺 136a.2-(溴甲基)煙腈 將2-甲基煙腈(365mg，3.09mmol)、N-溴琥珀酰亞胺(660mg，3.71mmol)和AIBN(20.29mg，0.12mmol)于CCl4(10mL)中的混合物在80℃攪拌4小時(shí)。在真空濃縮后，剩余物經(jīng)ISCO MPLC(10-50％EtOAc/己烷)純化，得到黃色油的標(biāo)題化合物(224mg，36.8％)。1H NMR CDCl3)δ8.81(dd，1H)，8.02(dd，1H)，7.41(dd，1H)，4.75(s，2H)。MS(M+H+)＝196，198。
136b.N-(5-(lH-咪唑-2-基)-2-甲基苯基)-4-((3-氰基吡啶-2-基)甲氧基)苯甲酰胺 類似于實(shí)施例98的方式制得。1H NMR(DMSO-d6)δ15.06(br s，2H)，10.10(s，1H)，8.88(dd，11H)，8.43(dd，1H)，8.16(d，1H)，7.96-8.11(m，3H)，7.78(s，2H)，7.66(dd，1H)，7.56(d，1H)，7.21(d，2H)，5.46(s，2H)，2.34(s，3H)。MS(M+H+＝410。
實(shí)施例137 N-(5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯基)-4-((3-嗎啉代吡啶-2-基)甲氧基)苯甲酰胺 137a.3-嗎啉代吡啶甲醛 將3-氟吡啶甲醛(400mg，3.20mmol)、嗎啉(557mg，6.39mmol)、K2CO3(1326mg，9.59mmol)于DMF(3mL)中的混合物在80℃攪拌3小時(shí)。向混合物中加入飽和NaHCO3，然后用EtOAc(3x)萃取。合并后的有機(jī)層經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥，過(guò)濾，和真空濃縮。剩余物用ISCO MPLC(30-100％EtOAc/己烷)純化，得到黃色固體的標(biāo)題化合物(400mg，65.1％)。MS(M+H+)＝193。
137b.(3-嗎啉代吡啶-2-基-)甲醇 將3-嗎啉代吡啶甲醛(400mg，2.08mmol)于MeOH(15mL)中的混合物冷卻至0℃。一次性加入NaBH4(55.1mg，1.46mmol)。將混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘，然后向混合物中加入2N NaOH(ImL)。真空濃縮后，剩余物經(jīng)ISCO MPLC(40-100％EtOAc/己烷)純化，得到白色固體的標(biāo)題化合物(398mg，98％)。1HNMR(DMSO-d6)8.25(d，1H)，7.50(d，1H)，7.29(m，1H)，5.00(t，1H)，4.56(d，2H)，3.78(m，4H)，3.89(m，4H)。MS(M+H+)＝195。
137c.4-(2-(氯甲基)吡啶-3-基)嗎啉 在室溫向(3-嗎啉代吡啶-2-基)甲醇(50mg，0.26mmol)、4-甲基苯-1-磺酰氯(54.0mg，0.28mmol)于DCM(5mL)中的混合物中，加入TEA(52.1mg，0.51mmol)和DMAP(5mg，0.04mmol)。將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。向混合物中加入飽和NH4Cl，并用DCM(2x)萃取。合并后的有機(jī)層經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥，過(guò)濾，和真空濃縮，得到標(biāo)題化合物。MS(M+H+)＝213。
137d.N-(5-(lH-咪唑-2-基)-2-甲基苯基)-4-((3-嗎啉代吡啶-2-基)甲氧基)苯甲酰胺 類似于實(shí)施例97的方式制得。1H NMR(DMSO-d6)δ14.72(br s，2H)，9.93(s，1H)，8.32(d，1H)，8.05(d，1H)，7.94(m，2H)，7.83(dd，1H)，7.74(s，3H)，7.39-7.57(m，2H)，7.13(m，2H)，5.28(s，2H)，3.67-3.69(m，4H)，2.84-2.98(m，4H)，2.24-2.31(m，3H)。MS(M+H+)＝470。
實(shí)施例138 N-(5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯基)-4-((3-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)甲氧基)苯甲酰胺 138a.4-((3-溴吡啶-2-基)甲氧基)苯甲酸甲酯 類似于實(shí)施例97的方式制得。1H NMR(CDCl3)δ8.52(dd，1H)，7.90-8.02(m，3H)，7.87(dd，1H)，7.13(dd，1H)，6.92-7.03(m，2H)，5.30(s，2H)，3.82(s，3H)。MS(M+H+)＝323。
138b.4-((3-(4-甲基哌嗪-l-基)吡啶-2-基)甲氧基)苯甲酸甲酯 將4-((3-溴吡啶-2-基)甲氧基)苯甲酸甲酯(360mg，1.12mmol)、Pd2dba3(205mg，0.22mmol)、BINAP(278mg，0.45mmol)、Cs2CO3(728mg，2.23mmol)、和1-甲基哌嗪(168mg，1.68mmol)于DMA(10mL)中的混合物在100℃攪拌過(guò)夜。向混合物中加入飽和NaHCO3，并用EtOAc(3x)萃取。合并后的有機(jī)物經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥，過(guò)濾，和真空濃縮。剩余物經(jīng)ISCO MPLC(50-100％EtOAc/己烷～40％MeOH/EtOAc)純化，得到棕色油的標(biāo)題化合物(245mg，64.2％)。MS(M+H+)＝342。
138c.4-((3-(4-甲基哌嗪-l-基)吡啶-2-基)甲氧基)苯甲酸 向4-((3-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)甲氧基)苯甲酸甲酯(245mg，0.72mmol)于MeOH(2.0mL)、THF(4mL)和水(1.0mL)中的混合物中，加入LiOH(25.8mg，1.08mmol)。將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入另外的LiOH(180mg)，并在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。真空濃縮得到標(biāo)題化合物。MS(M+H+)＝328。
138d.N-(5-(lH-咪唑-2-基)-2-甲基苯基)-4-((3-(4-甲基哌嗪-l-基)吡啶-2-基)甲氧基)苯甲酰胺 將4-((3-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)甲氧基)苯甲酸(100mg，0.31mmol)于SOCl2(10mL，137.01mmol)中的混合物回流攪拌2小時(shí)。真空濃縮后，將剩余物用DCM稀釋，再次真空濃縮，得到4-{[3-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]甲氧基}苯甲酰氯。將剩余物與5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯胺(52.9mg，0.31mmol)混合，并溶于DCM(1OmL)和吡啶(1OmL)的混合物中。將混合物在50℃攪拌0.5小時(shí)。真空濃縮后，剩余物經(jīng)ISCOMPLC(0-90％MeOH/EtOAc)純化，得到粗制的產(chǎn)品，將其用GilsonHPLC(5-50％MeCN/10mM NH4OAc的水溶液)再純化，得到白色固體的標(biāo)題化合物(34.0mg，23.07％)。1H NMR(DMSO-d6)δ10.45(s，1H)，8.91(dd，1H)，8.58(d，2H)，8.51(d，1H)，8.33(dd，1H)，8.22(dd，1H)，7.82-8.04(m，2H)，7.56-7.82(m，4H)，5.86(s，2H)，3.57(t，4H)，3.11(d，4H)，2.84(d，6H)。MS(M+H+)＝483。
實(shí)施例139 N-(5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯基)-4-((5-嗎啉代吡啶-2-基)甲氧基)苯甲酰胺 139a.5-嗎啉代吡啶甲醛 將50mL的圓底燒瓶裝入磁力攪拌棒和5-氟吡啶甲醛(0.751g，6.0mmol)。加入MeCN(16mL)、嗎啉(1.046mL，12.01mmol)和K2CO3(1.659g，12.01mmol)，將反應(yīng)回流加熱4小時(shí)。然后讓反應(yīng)冷卻至室溫，經(jīng)硅藻土過(guò)濾，真空濃縮，得到粗制的產(chǎn)品，其經(jīng)ISCO MPLC(EtOAc)純化，得到標(biāo)題化合物(0.499g，43.2％)。1H NMR(DMSO-d6)δ9.77(s，1H)8.47(s，1H)7.77(d，1H)7.41(d，1H)3.74(t，4H)3.41(t，4H)。MS(M+H+)＝193。
139b.(5-嗎啉代吡啶-2-基)甲醇 在200mL的圓底燒瓶中，裝入磁力攪拌棒、5-嗎啉代吡啶甲醛(0.499g，2.60mmol)、和無(wú)水MeOH(10.38mL)。用冰浴冷卻容器，一次性加入NaBH4(0.147g，3.89mmol)。將反應(yīng)置于氮?dú)庀?，并?℃攪拌15分鐘，然后小心地加入1N NaOH(10mL)。將形成的混合物在此溫度攪拌15分鐘，然后用EtOAc(3X30mL)萃取。合并后的有機(jī)相經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾，和真空濃縮，得到灰白色固體的標(biāo)題化合物(0.350g，69.4％)。1HNMR(DMSO-d6)δ8.18(s，1H)7.36-7.26(m，3H)5.20(t，1H)4.44(d，1H)3.73(t，4H)3.11(t，4H)。MS(M+H+)＝195。
139c.4-((5-嗎啉代吡啶-2-基)甲氧基)芐腈 在100mL的圓底燒瓶中，裝入磁力攪拌棒、(5-嗎啉代吡啶-2-基)甲醇(269mg，1.38mmol)、和無(wú)水DMF(5.149mL)。加入NaH(60％，于礦物油中)(69.2mg，1.73mmol)，讓混合物攪拌15分鐘，然后加入4-氟芐腈(210mg，1.73mmol)。讓混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，隨后小心地加入稀NH4Cl水溶液(～50mL)。加入另外的水(～50mL)，將形成的沉淀經(jīng)真空過(guò)濾收集。濾餅用水(～50mL)洗滌，收集，真空干燥得到淡黃色固體的標(biāo)題化合物(355mg，87％)。1H NMR(DMSO-Cl6)δ8.29(s，1H)7.76(d，2H)7.36(s，2H)7.17(d，2H)5.14(d，2H)3.73(t，4H)3.13(t，4H)。MS(M+H+)＝296。
139d.4-((5-嗎啉代吡啶-2-基)甲氧基)苯甲酸 在100mL的圓底燒瓶中，裝入磁力攪拌棒、4-((5-嗎啉代吡啶-2-基)甲氧基)芐腈(345mg，1.17mmol)、EtOH(3.70mL)、水(0.935mL)、和NaOH(93mg，2.34mmol)。將混合物回流加熱并攪拌過(guò)夜，然后讓其冷卻至室溫，真空濃縮。將粗制的固體懸浮于10％HCl中，直到pH～2為止。將混合物過(guò)濾，濾餅用水(3X10mL)洗滌。收集濾餅，真空中干燥，得到鹽酸鹽的標(biāo)題化合物(240mg，58.6％)。1H NMR(DMSO-d6)δ12.67(br s 1H)8.35(s，1H)7.90(d，2H)7.70-7.62(m，2H)7.10(d，2H)5.25(s，2H)3.74(t，4H)3.26(t，4H)。MS(M+H+)＝315。
139e.N-(5-(lH-咪唑-2-基)-2-甲基苯基)-4-((5-嗎啉代吡啶-2-基)甲氧基)苯甲酰胺 在100mL的圓底燒瓶中，裝入磁力攪拌棒、4-((5-嗎啉代吡啶-2-基)甲氧基)苯甲酸鹽酸鹽(83mg，0.24mmol)、5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯胺鹽酸鹽(49.6mg，0.24mmol)、DMF(0.70mL)、DIPEA(0.250mL，1.42mmol)、和HATU(135mg，0.35mmol)。將混合物在50℃油浴加熱并攪拌4小時(shí)，然后冷卻至室溫。加入水(～50mL)，將混合物用EtOAc(2X50mL)萃取。合并后的有機(jī)提取物用鹽水(～100mL)洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，經(jīng)硅藻土床層過(guò)濾，真空濃縮得到粗制的產(chǎn)品，其經(jīng)Gilson HPLC(5-55％MeCN/0.1％TFA的水溶液)純化。將該物質(zhì)用HCl稀釋，真空濃縮，得到鹽酸鹽的標(biāo)題化合物(55.0mg，45.9％)，為灰白色固體。1HNMR(DMSO-d6)δ10.00(s，1H)8.37(s，1H)8.13(s，1H)8.02(d，2H)7.79-7.77(m，4H)7.55(d，1H)7.18(d，2H)5.31(s，2H)3.76-3.73(m，4H)3.30-3.27(m，4H)2.33(s，3H)。MS(M+H+)＝470。
實(shí)施例140 N-(5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯基)-4-((5-嗎啉代吡啶-2-基)甲氨基)苯甲酰胺 140a.4-(5-(lH-咪唑-2-基)-2-甲基苯基氨基甲酰)苯基氨基甲酸叔丁基酯 在50mL的圓底燒瓶中，裝入磁力攪拌棒、4-(叔丁氧基羰基氨基)苯甲酸(0.300g，1.26mmol)、5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯胺鹽酸鹽(0.265g，1.26mmol)、DMF(3.11mL)、和DIPEA(1.104mL，6.32mmol)。加入HATU(0.721g，1.90mmol)，將反應(yīng)升至50℃并攪拌6小時(shí)。讓反應(yīng)冷卻至室溫，倒入鹽水(～50mL)中，用EtOAc(2X50mL)萃取。合并后的有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾，真空濃縮得到粗制的產(chǎn)品，將其用ISCO MPLC(EtOAc)純化，得到灰白色固體的標(biāo)題化合物(0.210g，42.3％)。1H NMR(DMSO-d6)δ12.43(s，1H)9.82(s，1H)9.69(s，1H)7.94-7.89(m，2H)7.71(d，1H)7.58(d，2H)7.32(d，1H)7.19(s，1H)6.99(s，1H)2.23(s，3H)1.49(s，9H)。MS(M+H+)＝393。
140b.N-(5-(lH-咪唑-2-基)-2-甲基苯基)-4-氨基苯甲酰胺 在100mL的圓底燒瓶中，裝入磁力攪拌棒、4-(5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯基氨基甲酰)苯基氨基甲酸叔丁基酯(200mg，0.51mmol)、和HCl(4N)/二噁烷(5mL，144mmol)。將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后真空濃縮，得到鹽酸鹽的標(biāo)題化合物(147mg，88％)，為灰白色固體。1HNMR(DMSO-d6)δ15.01(br s，1H)9.98(s，1H)8.14(s，1H)7.99(d，1H)7.92(d，2H)7.77(s，2H)7.53(d，2H)7.04(br s，2H)2.32(s，3H)。MS(M+H+)＝293。
140c.N-(5-(lH-咪唑-2-基)-2-甲基苯基)-4-((5-嗎啉代吡啶-2-基)甲氨基)苯甲酰胺 在100mL的圓底燒瓶中，裝入磁力攪拌棒、N-(5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯基)-4-氨基苯甲酰胺鹽酸鹽(125mg，0.38mmol)、5-嗎啉代吡啶甲醛(73.1mg，0.38mmol)、和DCM(3.80mL)。加入三乙酰氧基硼氫化鈉(322mg，1.52mmol)，讓混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后真空濃縮。將獲得的固體溶于DMSO(～3mL)，經(jīng)Gilson HPLC(5-75％MeCN/0.1％TFA的水溶液)純化，得到純物質(zhì)，將其用4N HCl二噁烷溶液(5mL)處理，真空濃縮，得到鹽酸鹽的標(biāo)題化合物(75mg，39.1％)。1H NMR(DMSO-d6)δ10.05(s，1H)8.37(s，1H)8.13(s，1H)8.04(d，2H)7.80-7.74(m，3H)7.55(d，1H)7.18(d，2H)5.31(s，2H)3.75(t，4H)3.29(br s，4H)2.33(s，3H)。MS(M+H+)＝469。
實(shí)施例141 2-((4-(5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯基氨基甲酰)苯氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯 在50mL小瓶中，裝入磁力攪拌棒、N-(5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯基)-4-羥基苯甲酰胺(170mg，0.58mmol)、2-(溴甲基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(177mg，0.64mmol)、K2CO3(200mg，1.45mmol)、MeCN(2mL)，NaI(～25mg)和水(200μL)。將混合物在80℃加熱并攪拌72小時(shí)，然后讓其冷卻至室溫。將混合物用ISCO MPLC(20％MeOH/EtOAc)純化，得到灰白色固體的標(biāo)題化合物(179mg，63.0％)。1H NMR(DMSO-d6)δ12.44(s，1H)9.83(s，1H)7.98(d，2H)7.89(s，1H)7.70(d，1H)7.32(d，1H)7.06(d，2H)3.97-3.91(m，2H)2.90-2.88(m，1H)2.23(s，3H)1.98-1.62(m，4H)1.36(s，9H)0.99-0.82(m，4H)。MS(M+H+)＝491。
實(shí)施例142 N-(5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯基)-4-(哌啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺 在50mL的圓底燒瓶中，裝入磁力攪拌棒、2-((4-(5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯基氨基甲酰)苯氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(111mg，0.23mmol)、MeOH(5mL)、和HCl(4N，于二噁烷中，4mL，115.19mmol)。讓混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后真空濃縮，得到其鹽酸鹽的標(biāo)題化合物(91mg，94％)。1H NMR(DMSO-d6)δ14.91(br s，2H)10.04(s，1H)9.12(br s，1H)9.10(br s 1H)8.12-7.98(m，3H)7.77(s，2H)7.54(d，1H)7.09(d，2H)4.06-3.97(m，2H)3.93(d，1H)3.50-3.34(m，4H)2.77(t，2H)2.32(s，3H)1.86-1.67(m，4H)。MS(M+H+)＝391。
實(shí)施例143 N-(5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯基)-4-((1-甲基哌啶-2-基)甲氧基)苯甲酰胺 在50mL的圓底燒瓶中，裝入磁力攪拌棒、N-(5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯基)-4-(哌啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺鹽酸鹽(115mg，0.27mmol)、MeCN(1.5mL)、和甲醛溶液(0.5mL)(于水中)。讓混合物攪拌10分鐘，然后加入氰基硼氫化鈉(42.3mg，0.67mmol)，讓混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。真空濃縮混合物，經(jīng)ISCO MPLC(20％MeOH/DCM)純化，得到純物質(zhì)，將其溶于MeOH(5mL)，用4N HCl/二噁烷(5mL)處理，真空濃縮，得到鹽酸鹽的標(biāo)題化合物(101mg，79％)，為白色固體。1HNMR(DMSO-d6)δ15.12(br s，1H)11.07(s，1H)10.10(s，1H)8.16(s，1H)8.07-8.04(m，3H)7.75(s，2H)7.53(d，1H)7.08(d，2H)4.08-3.93(m，2H)3.58-3.48(m，4H)2.79-2.73(m，2H)2.72(s，3H)2.32(s，3H)1.88-1.85(m，2H)。MS(M+H+)＝405。
實(shí)施例144 N-(5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯基)-4-((3-羥基吡啶-2-基)甲氧基)苯甲酰胺 144a.3-(叔丁基二苯基甲硅氧基)-2-甲基吡啶 向2-甲基吡啶-3-醇(1g，9.16mmol)、叔丁基二苯基氯硅烷(tert-butylchlorodiphenylsilane)(3.52mL，13.75mmol)于DMF(10mL)中的混合物中，加入1H-咪唑(1.560g，22.91mmol)。將混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘，然后真空濃縮，剩余物經(jīng)ISCO MPLC(10-20％EtOAc/己烷)純化，得到無(wú)色油的標(biāo)題化合物，其在室溫靜置過(guò)夜后，變?yōu)榘咨腆w(2.33g，73.1％)。1H NMR(CDCl3)δ7.94(dd，1H)，7.55-7.67(m，4H)，7.34-7.42(m，2H)，7.25-7.34(m，4H)，6.59-6.71(m，1H)，6.49-6.59(m，1H)，2.58(s，3H)，1.05(s，9H)。MS(M+H+)＝348 144b.2-(溴甲基)-3-(叔丁基二苯基甲硅氧基)吡啶 將3-(叔丁基二苯基甲硅氧基)-2-甲基吡啶(2g，5.75mmol)，1-溴吡咯烷-2，5-二酮(1.178g，6.62mmol)、(E)-2，2′-(二氮烯-1，2-二基)雙(2-甲基丙腈)(0.189g，1.15mmol)于CCl4(20mL)中的混合物在80℃攪拌5小時(shí)。真空濃縮后，剩余物靜ISCO MPLC(20％EtOAc/己烷)純化，得到無(wú)色油的標(biāo)題化合物，其在室溫靜置2小時(shí)后，變?yōu)榘咨腆w(1.360g，55.4％)。1HNMR(CDCl3)δ8.03(dd，1H)，7.53-7.73(m，4H)，7.35-7.44(m，2H)，7.27-7.35(m，4H)，6.77(dd，1H)，6.62(d，1H)，4.76(s，2H)，1.08(s，9H)。MS(M+H+)＝428。
144c.N-(5-(lH-咪唑-2-基)-2-甲基苯基)-4-((3-羥基吡啶-2-基)甲氧基)苯甲酰胺 將2-(溴甲基)-3-(叔丁基二苯基甲硅氧基)吡啶(600mg，1.41mmol)、N-(5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯基)-4-羥基苯甲酰胺(413mg，1.41mmol)和K2CO3(778mg，5.63mmol)于乙腈(15mL)和水(0.50mL)中的混合物在80℃攪拌4小時(shí)。然后將反應(yīng)在60℃攪拌過(guò)夜。冷卻至室溫后，將反應(yīng)過(guò)濾，用甲醇洗滌，真空濃縮。剩余物經(jīng)Gilson HPLC(10-45％MeCN/10mMNH4OAc的水溶液)純化，得到白色固體的標(biāo)題化合物(130mg，23.07％)。1H NMR(DMSO-d6)δ9.63(s，1H)，7.88(dd，1H)，7.78(m，2H)，7.62(d，1H)，7.37(dd，1H)，7.24(d，1H)，7.13-7.20(m，1H)，7.06-7.13(m，1H)，7.04(s，1H)，6.88(s，1H)，6.79(m，2H)，5.23(s，2H)，2.18(s，3H)，1.78(s，2H)。MS(M+H+)＝401。
實(shí)施例145 N-[5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基-苯基]-6-苯氧基-吡啶-3-甲酰胺 145a.5-(lH-咪唑-2-基)-2-甲基苯胺 在10mL小瓶中，將2-溴-1H-咪唑(3.08g，20.95mmol)、2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)苯胺(3.0g，13.09mmol)、和K2CO3(3.85g，39.27mmol)加入二噁烷(6.0mL)中，得到無(wú)色混懸液。反應(yīng)混合物用水(1.5mL)稀釋。在通N2冒泡20分鐘后，加入Pd(PPh3)4(2.269g，1.96mmol)。反應(yīng)在110℃加熱50小時(shí)。在減壓下除去溶劑，剩余物經(jīng)ISCO MPLC(10％MeOH/DCM)純化，得到標(biāo)題化合物(0.68g，30％產(chǎn)率)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.07(s，3H)，4.91(br.s，2H)，6.98(m，3H)，7.21(s，1H)，7.65(s，1H)，12.13(br s br s，1H)。MS(M+H+)＝173。
145b.N-[5-(lH-咪唑-2-基)-2-甲基-苯基]-6-苯氧基-吡啶-3-甲酰胺 在20mL小瓶中，將5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯胺(0.07g，0.40mmol)加入吡啶(1.0mL)中，得到黃色混懸液。加入6-苯氧基煙酰氯(0.103g，0.44mmol)，將反應(yīng)在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。減壓濃縮后，溶液經(jīng)GilsonHPLC(MeCN/10mM NH4OAc的水溶液)純化，得到標(biāo)題化合物(0.011g，7.5％產(chǎn)率)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.25(s，4H)，7.00(s，1H)，7.20(d，3H)，7.27(t，1H)，7.35(d，1H)，7.47(t，2H)，7.74(dd，1H)，7.92(s，1H)，8.39(dd，1H)，8.77(d，1H)，10.07(s，1H)，12.47(br.s.，1H)。MS(M+H+)＝371。
應(yīng)用商業(yè)上可買到的起始原料，按照實(shí)施例145相似的方式制得以下的實(shí)施例146-154 應(yīng)用商業(yè)上可買到的起始原料，按照實(shí)施例139相似的方式制得以下的實(shí)施例155
應(yīng)用商業(yè)上可買到的起始原料，按照實(shí)施例1相似的方式制得以下的實(shí)施例156
實(shí)施例157 Hedgehog通路細(xì)胞分化測(cè)定 本發(fā)明化合物抑制Hedgehog通路的能力，可由下面的細(xì)胞分化實(shí)驗(yàn)確定。
在DMEM/10％FBS中將C3H10T1/2細(xì)胞以5000細(xì)胞/孔的濃度種入384孔板中。第二天將培養(yǎng)基更換為20％條件培養(yǎng)基(低血清培養(yǎng)基DMEM/2％FBS+Shh配體)。將化合物溶解在100％DMSO中，濃度為1OmM，然后在100％DMSO中連續(xù)稀釋3倍。細(xì)胞板中的最高濃度為30μM，最低為3nM。然后將這些化合物添加到細(xì)胞中。將細(xì)胞板與化合物一起孵育72小時(shí)，然后用pNp作為底物測(cè)定堿性磷酸酶的產(chǎn)量。簡(jiǎn)言之，在孵化72小時(shí)后，將培養(yǎng)基從細(xì)胞中吸出，并用30μl PBS洗滌。將PBS從細(xì)胞中吸出，向這些細(xì)胞中加入15μl of 1x RIPA細(xì)胞裂解緩沖液。然后將細(xì)胞板在-80℃孵育30分鐘，以確保適合細(xì)胞裂解。然后將板解凍回升至室溫。然后將在pH 9.8二乙醇胺緩沖液中的含有1mg/mLpNp的底物溶液加到裂解細(xì)胞上。將板在30℃孵育顯色，并在405nm讀吸收度。然后根據(jù)吸光度數(shù)據(jù)，應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)程序計(jì)算得到百分抑制和IC50值。
當(dāng)在上述實(shí)驗(yàn)中測(cè)試時(shí)，示范性化合物顯示了IC50值小于約30μM。例如，取得了如表2中所示的以下結(jié)果。
表2 根據(jù)上述實(shí)驗(yàn)，表3中給出了本文公開(kāi)的所有實(shí)施例在3μM時(shí)的百分抑制值。
表3 引入作為參考 本文引用的所有專利、公布的專利申請(qǐng)和其他參考文獻(xiàn)的全部?jī)?nèi)容，在此明確地引入其全文作為參考。
等同物 本領(lǐng)域的技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到或應(yīng)用不超過(guò)常規(guī)的實(shí)驗(yàn)?zāi)軌虼_定，本文所述具體操作的眾多等同物。這種等同物被認(rèn)為是在本發(fā)明的范圍內(nèi)，且被隨附權(quán)利要求書所涵蓋。在此引入遍及本申請(qǐng)所引用的所有參考文獻(xiàn)、出版的專利、和公布的專利申請(qǐng)的內(nèi)容，作為參考。
權(quán)利要求
1.式IA的化合物
其中
----代表單鍵或雙鍵；
代表單鍵、雙鍵、叁鍵，或當(dāng)X或Y為直接的鍵時(shí)
代表沒(méi)有鍵；
R1、R2、R3、和R4各自獨(dú)立地選自氫、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基、氰基、鹵代C1-6烷基、鹵素、羥基、磺?；?、硫化物、和硫氫基，
條件為R2或R3是Z；
各個(gè)W獨(dú)立地選自CR10、NR10、N、O、和S，其中R10選自氫、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基、脒基、酰氨基、氨基、芳基、甲酰氨基、氰基、鹵代C1-6烷基、鹵素、雜環(huán)基C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、羥基、羥基C1-6烷基、硝基、硫化物、磺酰氨基、和磺?；?br> 兩個(gè)鄰近的W原子可與其R10取代基一起形成稠合的另一環(huán)，其中另一環(huán)選自芳基、C3-8環(huán)烷基、5-或6-元的雜芳基、和5-或6-元的雜環(huán)基；
q為0或1，其中
如果q為0且兩個(gè)鄰近的W原子與其R10取代基一起形成選自苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、和噁唑并吡啶基的雙環(huán)時(shí)，則至少一個(gè)A為N，
如果q為1，兩個(gè)W為N，且兩個(gè)鄰近的W原子與其R10取代基一起形成喹喔啉基，則至少一個(gè)A為N，和
如果q為1，且各個(gè)W為CR10，則兩個(gè)鄰近的W原子與其R10取代基一起形成選自5-或6-元的雜芳基、和5-或6-元的雜環(huán)基的另一環(huán)；
R5選自烷基、鹵代C1-6烷基、和鹵素；
R6、R7、R8和R9各自獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基、氨基、C3-8環(huán)烷基、C1-6烷氧基、氰基、鹵代C1-6烷基、鹵素、硫化物、磺?；⒑突酋０被?；
當(dāng)經(jīng)單鍵相接時(shí)，X和Y各自獨(dú)立地選自O(shè)、S、SO2、NR11、和CR11R12，或X和Y之一可為直接的鍵，
當(dāng)經(jīng)雙鍵相接時(shí)，X和Y各自獨(dú)立地為CR11，和
當(dāng)經(jīng)叁鍵相接時(shí)，X和Y各自為C；
各個(gè)R11和R12各自獨(dú)立地選自氫、C1-6烷氧基、C1-6烷基、氨基、氰基、鹵代C1-6烷基、鹵素、和硫化物；
各個(gè)A選自CR13、CR13R13、NR13、N、O、和S；
各個(gè)R13選自氫、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基氨基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、脒基、酰氨基、氨基、氨基C1-6烷基氨基、芳基、芳氧基、甲酰氨基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烷基C1-6烷氧基、氰基、鹵代C1-6烷基、鹵素、雜環(huán)基、雜環(huán)基C1-6烷基、雜環(huán)基C1-6烷氧基、羥基、羥基C1-6烷基、羥基C1-6烷氧基、硝基、硫化物、磺酰氨基、和磺?；?；
p為0或1，其中
如果p為0，則兩個(gè)鄰近的A原子可與其R13取代基一起形成稠合的另一環(huán)，其中另一環(huán)選自芳基、6-元雜芳基、和6-元雜環(huán)基，和
如果p為1，則兩個(gè)鄰近的A原子可與其R13取代基一起形成稠合的另一環(huán)，其中另一環(huán)選自芳基、5-或6-元的雜芳基、和5-或6-元的雜環(huán)基；
或其藥學(xué)上可接受的鹽。
2.式II的化合物
其中
R1、R2、R3、和R4各自獨(dú)立地選自氫、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基、氰基、鹵代C1-6烷基、鹵素、羥基、磺?；?、硫化物、和硫氫基，
條件為R2或R3是Z；
各個(gè)W獨(dú)立地選自CR10、NR10、N、O、和S，其中R10選自氫、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基、脒基、酰氨基、氨基、芳基、甲酰氨基、氰基、鹵代C1-6烷基、鹵素、雜環(huán)基C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、羥基、羥基C1-6烷基、硝基、硫化物、磺酰氨基、和磺?；?，或
兩個(gè)鄰近的W原子可與其R10取代基一起形成稠合的另一環(huán)，其中另一環(huán)選自芳基、C3-8環(huán)烷基、5-或6-元的雜芳基、和5-或6-元的雜環(huán)基；
q為0或1，其中
如果q為0且兩個(gè)鄰近的W原子與其R10取代基一起形成選自苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、和噁唑并吡啶基的雙環(huán)時(shí)，則至少一個(gè)A為N，
如果q為1，兩個(gè)W為N，且兩個(gè)鄰近的W原子與其R10取代基一起形成喹喔啉基，則至少一個(gè)A為N，和
如果q為1，且各個(gè)W為CR10，則兩個(gè)鄰近的W原子與其R10取代基一起形成選自5-或6-元的雜芳基、和5-或6-元的雜環(huán)基的另一環(huán)；
R5選自烷基、鹵代C1-6烷基、和鹵素；
當(dāng)經(jīng)單鍵相接時(shí)，X和Y各自獨(dú)立地選自O(shè)、S、SO2、NR11、和CR11R12，或X和Y之一可為直接的鍵，
當(dāng)經(jīng)雙鍵相接時(shí)，X和Y各自獨(dú)立地為CR11，和
當(dāng)經(jīng)叁鍵相接時(shí)，X和Y各自為C；
各個(gè)R11和R12各自獨(dú)立地選自氫、C1-6烷氧基、C1-6烷基、氨基、氰基、鹵代C1-6烷基、鹵素、和硫化物；
各個(gè)A選自CR13、NR13、N、O、和S；
各個(gè)R13選自氫、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基、脒基、酰氨基、氨基、芳基、甲酰氨基、C3-8環(huán)烷基、氰基、鹵代C1-6烷基、鹵素、雜環(huán)基C1-6烷基、羥基、羥基C1-6烷基、硝基、硫化物、磺酰氨基、和磺?；?；
各個(gè)V獨(dú)立地選自CR14和N；
各個(gè)R14選自氫、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基、脒基、酰氨基、氨基、芳基、甲酰氨基、氰基、鹵代C1-6烷基、鹵素、雜環(huán)基C1-6烷基、羥基、羥基C1-6烷基、硝基、硫化物、磺酰氨基、和磺?；?；
p為0或1，其中
如果p為0，則兩個(gè)鄰近的A原子可與其R13取代基一起形成稠合的另一環(huán)，其中另一環(huán)選自芳基、6-元雜芳基、和6-元雜環(huán)基，和
如果p為1，則兩個(gè)鄰近的A原子可與其R13取代基一起形成稠合的另一環(huán)，其中另一環(huán)選自芳基、5-或6-元的雜芳基、和5-或6-元的雜環(huán)基，
或其藥學(xué)上可接受的鹽。
3.式III的化合物
其中
V為N或CH；
R2選自吡唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、吡啶基、三唑基、嘌呤基、和喹喔啉基，其中R2任選被一個(gè)或多個(gè)R15取代；
R15選自烷基、硝基、芳基、雜芳基，其中R15可任選被鹵素、烷基、烷氧基、烷硫基、芳基、和雜芳基取代；
R3選自氫和烷基；
R16選自芳基和雜環(huán)基，其中R16任選被R17取代；和
R17選自鹵素、烷基、烷氧基、烷硫基，其中R17任選被芳基或雜芳基取代，
或其藥學(xué)上可接受的鹽。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中R2或R3之一為咪唑基。
5.權(quán)利要求3的化合物，其中R16為吡啶基或苯基。
6.式IV的化合物
其中
R2選自噻唑-2-基、喹喔啉-2-基、苯基、苯并噻唑-2-基、7H-嘌呤-6-基、6-氨基噠嗪-3-基、6-氨基-2-吡啶基、5-硝基-1H-苯并咪唑-2-基、5-甲基-3H-咪唑-4-基、5-甲基-1H-咪唑-4-基、5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基、5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基、5-乙氧羰基-4-甲基-噻唑-2-基、5-氨基吡嗪-2-基、5-氨基-2-吡啶基、5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]噻唑-2-基、5，7-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-2，4，8，10-四烯-4-基、5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基、5-(吡唑-1-基甲基)噻唑-2-基、5-(嗎啉代甲基)噻唑-2-基、5-(羥基甲基)-1-甲基-咪唑-4-基、4-噻唑-2-基-1H-咪唑-2-基、4-硫雜-1，6-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛-2，5，7-三烯-7-基、4-叔丁基-1H-咪唑-2-基、4-吡啶基、4-苯基-1H-咪唑-2-基、4-甲基-3H-咪唑-2-基、4-甲基-1H-咪唑-2-基、4-乙基-1H-咪唑-2-基、4-環(huán)丙基-1H-咪唑-2-基、4，5-二甲基-1，2，4-三唑-3-基、4-(三氟甲基)-3H-咪唑-2-基、4-(羥基甲基)-1H-咪唑-2-基、4-(4-吡咯烷-1-基苯基)-1H-咪唑-2-基、4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-2-基、3-吡啶基，3-甲基咪唑-4-基、2-吡啶基、2-甲基吡唑-3-基、2-甲基-1H-咪唑-4-基、2，4-二甲基噻唑-5-基、2，3-二甲基咪唑-4-基、1-甲基吡唑-4-基、1-甲基咪唑-4-基、1-甲基咪唑-2-基、1-甲基-5-(甲氨基甲基)咪唑-4-基、1-異丁基吡唑-4-基、1H-三唑-4-基、1H-咪唑-4-基、1H-咪唑-2-基、1H-苯并咪唑-2-基、1-[(3-溴-2-吡啶基)甲基]咪唑-2-基、1，5-二甲基咪唑-2-基、1，4-二甲基咪唑-2-基、1，3，5-三甲基吡唑-4-基、1，2-二甲基咪唑-4-基；
R3選自氫、甲基、和1H-苯并咪唑-2-基；和
R16選自2-氰基苯基、2-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基-2-吡啶基、3，5-二甲氧基苯基、3-氰基苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-甲基磺酰基苯基、6-氯苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基、2-(三氟甲基)苯基、3-(2-嗎啉代乙氧基)苯基、4-(羥基甲基)苯基、和2-吡啶基，
或其藥學(xué)上可接受的鹽。
7.式V的化合物
其中
n為0、1、2、或3；
R3選自氫、鹵素、和烷基；
R15選自鹵素、羥基、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、亞磺?；?、磺?；?、氰基、環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基，其中各個(gè)R15任選被羥基、鹵素、氨基、硝基、烷基、磺?；⑶杌?、烷氧基或雜環(huán)基取代；
R16選自芳基和雜環(huán)基，其中R16任選被R17取代；和
R17選自鹵素、烷基、烷氧基、烷硫基，其中R17任選被芳基或雜芳基取代，
或其藥學(xué)上可接受的鹽。
8.權(quán)利要求7的化合物，其中R15為鹵素，任選取代的烷基、芳基、雜環(huán)基、或環(huán)烷基。
9.藥物組合物，其包含與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體一起配制的一種或多種根據(jù)權(quán)利要求1、2、3、6、或7的化合物。
10.抑制Hedgehog通路的方法，其包括給受試者施用治療有效量的一種或多種根據(jù)權(quán)利要求1、2、3、6、或7的化合物、或根據(jù)權(quán)利要求5的藥物組合物，使得Hedgehog通路得到抑制。
11.減少細(xì)胞增殖、分化和/或影響間質(zhì)微環(huán)境調(diào)節(jié)的方法，其包括給受試者施用治療有效量的一種或多種根據(jù)權(quán)利要求1、2、3、6、或7的化合物、或根據(jù)權(quán)利要求5的藥物組合物，從而在受試者中減少細(xì)胞增殖、分化和/或影響間質(zhì)微環(huán)境調(diào)節(jié)。
12.權(quán)利要求11的方法，其中細(xì)胞為間質(zhì)細(xì)胞。
13.權(quán)利要求11的方法，其中細(xì)胞為癌細(xì)胞。
14.權(quán)利要求11的方法，其中細(xì)胞為干細(xì)胞。
15.權(quán)利要求14的方法，其中干細(xì)胞為癌癥干細(xì)胞。
全文摘要
本公開(kāi)內(nèi)容涉及用于抑制Hedgehog通路的雜環(huán)酰胺化合物，和它們?cè)谥委焼为?dú)或部分由Hedgehog通路抑制介導(dǎo)的疾病或醫(yī)學(xué)狀況中的用途。還公開(kāi)了這些化合物的制備方法、包括這些化合物的藥物組合物、和這些化合物在制備用于治療受試者的這些疾病和醫(yī)學(xué)狀況的藥物中的用途。式(IA)的條件為R2或R3是(Z)。
文檔編號(hào)C07D213/40GK101835752SQ200880112906
公開(kāi)日2010年9月15日 申請(qǐng)日期2008年8月29日 優(yōu)先權(quán)日2007年8月31日
發(fā)明者L·達(dá)金, B·福伯, A·希爾德, J·簡(jiǎn)卡, D·J·拉塞爾, Q·蘇, B·楊, X·鄭 申請(qǐng)人:阿斯利康(瑞典)有限公司