在含活性成分的制劑中用作載體材料的堿式碳酸鎂的制作方法【專利說明】在含活性成分的制劑中用作載體材料的堿式碳酸鎂[0001]本發(fā)明涉及包含至少ー種多孔載體和一種或多種功能性物質(zhì)的固體制劑、及其用途。[0002]先有技術[0003]用于藥物給藥形式的活性成分（APIs)必須一方面具有可用于制藥實踐的加工性能以便活性成分對于藥物配方提供最終醫(yī)用形式是完全適宜的。另ー方面，即使處理起來有問題的活性成分也可通過適當選擇惰性藥物載體轉(zhuǎn)變?yōu)檫m合患者的制劑，例如，粉劑、顆粒、膠囊或片劑。用于此種目的的載體必須具有特定的物理或化學性質(zhì)（依賴于問題和活性成分），以彌補API的加工缺陷。[0004]在給藥以粉劑形式有利地進行、但活性成分特別細碎和/或必須以低劑量應用的情況下制劑科學家面臨具體的挑戰(zhàn)。在這種情況下，期望將活性成分與適宜的載體一起配制。由于它們的生物學特性，期望用粉狀載體稀釋特別是高活性、低溶解度的活性成分通過這樣的方式可使活性成分在給藥時以恒定的劑量利用。在第一種方法中，將活性成分與載體物質(zhì)混合將明顯簡單，其中載體物質(zhì)可按常規(guī)方法用于生產(chǎn)片劑以便能提供可分配量的粉劑。然而，載體材料和粉狀活性成分長期不得分離以求均一劑量在這方面是有問題的。如果活性成分為比載體材料顯著小的微粒形式，則這特別是在粉劑制劑的儲存和處理過程中起作用。在這種混合物中，以相對小的微粒形式存在的活性成分具有向下細流的傾向，同時相對大的載體微粒似乎向上迀移并保留在那里。為了防止分離效應，不久前試圖通過在適宜的溶劑存在下制粒來制備相應的制劑。然而，這涉及額外的操作步驟和増加的能量消耗。另外，此方法對于具有不穩(wěn)定性的活性成分也不適合，由于溶解步驟和干燥過程對它們的制備和進ー步加工是必要的。[0005]用于制備固體的、含活性成分的制劑的很多種載體和填充劑材料本身是已知的。[0006]通常使用微晶纖維素，其由木漿或粗纖維素通過與無機酸一起制備并隨后通過機械粉碎纖維素聚集物轉(zhuǎn)變?yōu)榧毼⒘Ｐ问?。這種纖維素在壓縮過程中表現(xiàn)出塑性流動并視為屬于粘弾性物質(zhì)。微晶纖維素在直接壓片中用作填充劑和干粘合剤。[0007]另ー種塑性載體和填充劑材料為淀粉，優(yōu)選水溶性的、可直接壓縮的淀粉，其既具有塑性的又具有彈性的（粘彈性的）變形行為。相應的淀粉產(chǎn)品作為填充劑和崩解劑用于直接壓片中。[0008]各種形式的乳糖尤其通常作為混合物、顆粒、硬明膠膠囊和片劑的載體使用。乳糖既可以以一水合物的形式又可以以無水的形式使用。另外，在具有無定形含量的某些情況下，它以多種改性形式存在，依賴于制備方法。因此，例如，噴霧干燥的乳糖，其具有高無定形含量，可用作可直接壓縮的壓片輔助劑。乳糖變體由多家供應商以很多種粒度和用于很多種應用的微粒形態(tài)提供。[0009]不久前，糖醇，如甘露醇、山梨醇、木糖醇，作為具有載體和填充劑材料功能的壓片助劑又變得越來越重要。作為噴霧干燥的、任選?；漠a(chǎn)品，它們可直接壓縮。[0010]然而，對每一種制劑使用有機的載體和填充劑材料，由于與活性成分不期望的相互作用或在使用者不耐受的情況下不是期望的。[0011]作為替代，因此試圖使用無機鹽用于壓片，優(yōu)選耐受良好且當以常規(guī)量應用時本身不顯示任何副作用的那些。[0012]因此，磷酸氫鈣二水合物以壓片輔助劑在商品名Di-Cafos?下出售。它通過氫氧化鈣與磷酸在低于40°C的溫度下反應來制備。生成單斜晶二水合物，其在自然界中以透I丐磷石（Brushit)的形式存在（GmelinsHandbuchderAnorganischenChemie，1961，8?Auil.Calcium,TeilB，27,Hrsg.DeutscheChemischeGesellschaft,VerLChemie-329)。它顯示脆性的-破裂變形特征，這與擠壓速率基本上無關(Rees,J.E.andP.,J.Rue；^Time-dependentdeformationofsomedirectcompressionexcipients"，J.ofPharmacyandPharmacology30(10):601-7.(1978))。初始粒子具有低弾性和高硬度。Di-Cafos_?在直接壓片中用作填充劑和干粘合劑，在膠囊處方中用作流動調(diào)節(jié)劑和在牙膏中用作研磨劑組分。[0013]不含結(jié)晶水的磷酸氫鈣以Fujicalin?的形式出售用于生產(chǎn)片劑。磷酸氫鈣在エ業(yè)上通過氫氧化鈣與磷酸在75°C以上的溫度下反應來制備（ToyA.D.F.，WalshE.N.in:Phosphoruschemistryineverdayliving,2ndEditionAmericanCnemicalSociety,Washington,D.C.(1987))。在壓片中，不含結(jié)晶水的磷酸氫1?通常用作填充劑和粘合劑，在礦物質(zhì)制劑中用作Ca2+補充劑或在牙齒護理組合物中用作研磨劑。在Flljicalinル，的合成制備中，晶體成長受到限制（TakamiK.,Machimura;H.，TakadoK.;InagakiM.；KawashimaY.;in"Novelpreparationoffreeflowingsphericallygranulateddibasiccalciumphosphateanhydrousfordirecttabletting"，Chem.Pharm.BulI.，44(4)，868-870(1996))并因此微晶的尺寸與其它制備方法相比較減小。此步驟之后通過噴霧干燥粒化（TakadoK.;MurakamiT.;日本專利申請KokaiNo.298505(1994)JakadoK.;MurakamiT.;日本專利申請KokaiNo.118005(1995))，得到幾乎球形的、非常多孔的顆粒。此產(chǎn)物具有27m2/g的比表面積，因子為90高于Di-Cafos?。[0014]令人感興趣的用于生產(chǎn)片劑的無機鹽尤其為碳酸鹽，其能在酸性物質(zhì)的存在下容易溶解于水中，使得活性成分能夠在起泡沫的飲料中可利用。泡騰片劑通常使用碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈣或相應的碳酸鉀、和作為酸組分的檸檬酸、酒石酸或還有抗壞血酸來制備。[0015]然而，在一定條件下，期望能提供相應的片劑，在其中使用含有鎂鹽而不是鈣、鈉或鉀鹽的無機鹽作為填充劑和載體材料。這不僅適用于所提及的泡騰制劑，而且適用于其它混合物、顆?；騻鹘y(tǒng)片劑。[0016]然而，常規(guī)的粉狀堿式碳酸鎂（Magnesiumhydroxidcarbonat)，由于其流動性差和由于缺乏可圧性，在沒有特定添加劑或特定預處理的情況下不能用作載體或直接壓片。這是堿性堿式碳酸鎂，化學組成為4MgC03xMg(OH)2x5H20。如果后者含有大量過剩的碳酸，則它只由含水溶液形成。碳酸鎂能與5、3和Imol的結(jié)晶水結(jié)晶且與水一起沸騰時逐漸分解為堿式碳酸鎂。相應的制備方法已經(jīng)是眾所周知很久了。[0017]仵各的確立[0018]本發(fā)明基于提供粉狀載體材料的任務，任選地也以容易可壓片的形式，其允許以簡單的、廉價的方式制備固體劑型，其中活性成分盡可能均勻分布并防止分離的傾向。[0019]此外本發(fā)明的目的是提供固體形式相應的制劑，其中活性成分，任選地為非常低的劑量或為非常細的微粒（微粉化）形式，均勻分布。另外，本發(fā)明的目的是提供可直接壓縮的、含有活性成分的產(chǎn)品，其具有良好的流動性允許制備具有均勻的活性成分分布的藥物給藥形式。[0020]仵各的解決[0021]根據(jù)本發(fā)明，所述目的令人驚奇地通過固體制劑來實現(xiàn)，其中固體制劑的特征在于它們[0022]a)包含至少ー種由堿式碳酸鎂構(gòu)成的多孔載體，和[0023]b)包含一種或多種功能性物質(zhì)。[0024]相應的制劑包含由50至99.9重量％的堿式碳酸鎂和50至0.1重量％的至少ー種微粉化的功能成分組成的有序混合物。所提供的堿式碳酸鎂優(yōu)選為BET表面積在25至70m2/g的范圍內(nèi)、優(yōu)選高于44m2/g、且堆密度在0?40至0?60g/ml的范圍內(nèi)、且振實密度在0.50至0.80g/ml的范圍內(nèi)的物料。其中存在粒徑（激光，D5tl)在10至60ym之間、優(yōu)選在20至60ym之間范圍內(nèi)的可直接壓縮的堿式碳酸鎂和具有1-20ym、特別是1-10ym粒度(激光，D5tl)的微粉化物質(zhì)形式的至少ー種功能性組分的制劑，具有令人驚奇好的性質(zhì)。[0025]根據(jù)本發(fā)明，相應的制劑可包含至少ー種選自藥物活性成分、診斷劑、食品增補劑、化妝品、除草剤、殺真菌劑、試劑、染料、礦物質(zhì)或催化劑、以及酶類或微生物范圍的功能性組分。[0026]這些制劑為令人驚奇有序的混合物，其由50至99.9重量％堿式碳酸鎂構(gòu)成，且以顯著的均質(zhì)性和穩(wěn)定性（即使在機械負荷下）為特征。根據(jù)本發(fā)明，這些制劑，除至少ー種功能性組分之外，可包含活性成分和選自流動改善劑、粘合剤、潤滑劑、甜味劑和聚合物的助劑。出人意料地，這些混合物可配制成粉劑或片劑。該有序的混合物作為粉劑是長期穩(wěn)定的且甚至在機械負荷例如運輸或在必要時其它的操作步驟之后仍保持其均勻的活性成分分布，即使藥物活性成分以低劑量存在于其中。[0027]根據(jù)本發(fā)明的制劑以以下事實為特征：多孔的堿式碳酸鎂與ー種或多種功能性物質(zhì)一起以載體的形式提供，ー種具有特別好的均質(zhì)性的穩(wěn)定有序的混合物，其具有特別低的分離傾向。[002當前第1頁1 2 3 4