專(zhuān)利名稱(chēng)：：二苯基脲衍生物的制作方法二苯基脲衍生物本發(fā)明涉及其中苯基環(huán)特別由三氟甲基和鹵素取代的新的1，3—二苯基脲，還涉及包含該化合物的藥物組合物，并涉及該化合物在治療和/或預(yù)防細(xì)菌感染中的用途。在現(xiàn)有技術(shù)中，某些l,3—二苯基脲由于其殺蟲(chóng)特性(美國(guó)專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)US2745874)或針對(duì)昆蟲(chóng)、真菌和寄生植物的一般殺滅活性(英國(guó)專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)GB1326481)申請(qǐng)了專(zhuān)利保護(hù)。在一個(gè)實(shí)例中，1，3—二苯基脲的殺蟲(chóng)特性側(cè)面顯示出可能的殺菌作用，例如已描述的抗金黃色葡萄球菌(S.加^船)和殺菌活性(美國(guó)專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)US2745874)。此外，某些1，3—二苯基脲己經(jīng)被描述成RNA—聚合酶細(xì)菌的抑制劑，且該特性通常轉(zhuǎn)化為抗有氧革蘭氏陽(yáng)性和革蘭氏陰性病原體的抗菌活性申請(qǐng)了專(zhuān)利保護(hù)，例如，抗金黃色葡萄球菌(S曹醋)和大腸細(xì)菌(TolC)(WO01/51456)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一小組新的具有獨(dú)立的鹵素/三氟甲基取代的1，3—二苯基脲特別的抗細(xì)菌活性，且?guī)缀鯖](méi)有抗真菌的活性，而且這些新的l，3—二苯基脲抗大量的有氧和無(wú)氧革蘭氏陽(yáng)性病原體非常有效，包括，尤其是多抗藥的葡萄球菌，例如金黃色葡萄球菌(S.m^ew)和表皮葡萄球菌(S.^W^7m^fe)、腸道球菌，例如糞腸球菌(￡./"ecato)、鏈球菌，例如肺炎鏈球菌(S./"ewwom'"e)、化膿性鏈球菌(S.p,ogew")、草綠色鏈球菌(S.WrWara)。這些特性使得這些化合物可以很好的用于治療人類(lèi)和動(dòng)物的革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌感染，和/或這些病原體在非集群位置上寄生，和/或預(yù)防在集群位置上細(xì)菌的傳播和可能引起的細(xì)菌感染。本發(fā)明優(yōu)選的應(yīng)用是有關(guān)的局部/定位治療人類(lèi)和動(dòng)物感染，以及任何非集群和/或預(yù)防任何集群位置上殺滅細(xì)菌，或該位置上的細(xì)菌接種量減少到防止細(xì)菌傳播到其他位置和引起感染。這些應(yīng)用的實(shí)例是治療皮膚、粘膜、眼睛、牙齒、胃腸道和上呼吸道感染，非集群和/或預(yù)防細(xì)菌集群，特別是皮膚、眼睛、鼻孔、口腔、粘膜、胃腸道、上呼吸道、假肢器官和表面，通常細(xì)菌可以在那里存活并復(fù)制，例如在外科實(shí)施以前和/或通常在任何情況下非集群和/或預(yù)防細(xì)菌(該細(xì)菌可以傳染和移植)蔓延到其他位置是必須的。因此，本發(fā)明涉及通式I的新型化合物式I<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中w和Fe獨(dú)立地表示氯和溴；X表示氧或硫；及其藥學(xué)上可接受的鹽。優(yōu)選的式I化合物中W表示氯。另外優(yōu)選的化合物中X表示氧。本發(fā)明最優(yōu)選的化合物是1—(3—氯一5—三氟甲基一苯基)一3—(4一氯一3—三氟甲基一苯基)一脲，l一(3—溴一5—三氟甲基一苯基)一3—(4—氯一3—三氟甲基一苯基)一脲，及其藥學(xué)上可接受的鹽。"藥學(xué)上可接受的鹽"包括與強(qiáng)堿的鹽，例如強(qiáng)堿或堿土堿，如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣等，或者例如膽堿等。由于本發(fā)明的化合物抑制有氧和無(wú)氧的革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌的能力，因此可以用于治療人類(lèi)和動(dòng)物的疾病，該疾病一般與一種或多種該病原體有關(guān)，和/或非集群和/或預(yù)防一種或多種該類(lèi)細(xì)菌的集群。這使得本發(fā)明的化合物成為重要的抗菌劑。所述的化合物可以按本領(lǐng)域熟知的途徑給藥，例如，包括口服、靜脈、局部、直腸給藥、陰道給藥、舌下給藥，通過(guò)吸入或任何局部投藥，該位置取決于作為傳播或感染因子的細(xì)菌的定位。應(yīng)用實(shí)例包括膠囊、片劑、口服懸浮液或溶劑、栓劑、注射液、滴眼液、膏劑、氣霧劑/噴霧劑或表面/局部給藥形式。局部形式的實(shí)例以及適合于局部投藥的形式可以有，特別是凝膠劑、乳膏、膏劑、糊劑、藥水、溶液、/噴霧劑、錠劑、片劑、膠囊、粉、懸浮液、栓劑、胚珠(ovules)、涂料(lacquers)、膠粘劑等，其取決于打算治療和/或到達(dá)和/或保護(hù)的集群，例如皮膚、粘膜、眼睛、耳朵、口腔、鼻孔、胃腸道部分、上呼吸道部分、假肢器官。該描述的化合物還可以并入膠粘劑和/或一部分假肢器官中，其可以釋放以阻止細(xì)菌集群。優(yōu)選的應(yīng)用是口服、局部和滴眼液。使用的劑量取決于特效活性成分的類(lèi)型、人類(lèi)或動(dòng)物、給藥方式，如果用于人類(lèi)，還取決于年齡和患者的條件。通常每天劑量在0.0150mg/kg體重，可以一次或每天分2—4劑服用。對(duì)于液體或半凝固制劑，例如溶液、膏劑、凝膠劑或乳膏，制劑適當(dāng)?shù)牧渴腔钚猿煞趾唾x形劑之間的比例為0.01%5%。該劑量?jī)?yōu)選應(yīng)每天等量服用14劑。通常，兒童應(yīng)當(dāng)接收適應(yīng)于他們的體重和年齡的較低劑量。制備式I的化合物可以包含惰性賦形劑或抗菌活性的賦形劑。片劑和顆粒，例如何以包含大量的粘合劑、填充賦形劑、載體物或稀釋劑。該上述組合物可以是經(jīng)腸道給藥、口服形式或局部形式，例如片劑、糖錠劑、凝膠膠囊、乳劑、溶液、乳膏、膏劑、或懸浮液，經(jīng)鼻給藥形式如噴霧劑、或者栓劑形式的直腸給藥形式。這些化合物還可以是非腸道、肌肉注射或靜脈形式給藥，例如血管注射劑溶液的形式。這些藥物組合物可以包含式I化合物以及它們的藥學(xué)上可接受的鹽與制藥工業(yè)中常見(jiàn)的無(wú)機(jī)和/或有機(jī)賦形劑，例如乳糖、玉米或其衍生物、硬脂酸或這些材料的鹽的組合。對(duì)于膠囊劑而言，可以使用植物袖、蠟、脂肪、液體或半液體多元醇等。對(duì)于溶液和糖漿制劑而言，使用例如水、多元醇、蔗糖、葡萄糖等。血管注射劑是使用例如水、多元醇、醇、甘油、植物油、卵磷脂、脂質(zhì)體等來(lái)制備的。栓劑是使用天然或氫化的油、蠟、脂肪酸(脂肪)、液體或半液體醇來(lái)制備的。用于表面和/或局部應(yīng)用的乳膏、凝膠劑、膏劑等是使用例如多元醇、油劑、洗滌劑、滲透增強(qiáng)劑、填充劑等根據(jù)本領(lǐng)域熟練的技術(shù)人員所熟知的方法來(lái)制備。該組合物另外還可包含防腐劑、穩(wěn)定性改性劑、粘度改善劑或調(diào)節(jié)劑、溶解度改善劑、甜味劑、染料、味道改善劑、用于改變?cè)摑B透壓的鹽、緩沖劑、抗氧化劑等。通式1的化合物還與一種或多種其他有療效的物質(zhì)組合使用，例如與其他抗感染類(lèi)試劑來(lái)增強(qiáng)/補(bǔ)充其抗感染作用的范圍，例如青霉素和頭孢菌素、糖肽、喹諾酮、四環(huán)素、氨基糖苷類(lèi)、大環(huán)內(nèi)酯、磺酰胺等，或抗真菌藥、抗原生動(dòng)物(antiprotozals)等。該發(fā)明的化合物還可以并入清潔劑和/或洗滌液和/或敷料和/或涂層和/或漆層和/或膠粘劑和/或一部分假肢器官用于非集群和/或預(yù)防細(xì)菌集群，在該位置上細(xì)菌可以存活最終復(fù)制并引起潛在的感染危險(xiǎn)。式I的化合物通?？梢酝ㄟ^(guò)下述的流程1進(jìn)行合成4一鹵素一5—(三氟甲基)一異氰酸苯酯或相應(yīng)的苯基一硫基異氰酸酯(IIa)與3—鹵素一5—三氟甲基一苯胺(IIIa)(參考實(shí)驗(yàn)部分)。另外，4一鹵素一5—(三氟甲基)一苯胺(lib)與3—鹵素一5—(三氟甲基)一異氰酸苯酯或3—鹵素一5—(三氟甲基)一苯基一硫基異氰酸酯(IIIb)合成得到通式I的衍生物。流程1:實(shí)施例縮寫(xiě)DMF:N，N—二甲基甲酰胺DMSO:二甲基亞砜EtOAc:乙酸乙酯MS:質(zhì)譜NMR:核磁共振譜TBME:叔丁基甲基醚THF:四氫呋喃環(huán)己烷環(huán)己烷sat.:飽和的It:室溫r.m.:反應(yīng)混合物實(shí)施例1l一(3—溴一5—三氟甲基一苯基)一3—(4一氯一3—三氟甲基一苯基)—脲在室溫下，向3—溴一5—三氟甲基一苯胺(743^，5.25mmol、1.05eq.)的干燥二氯甲垸(20ml)溶液中加入4一氯一3—(三氟甲基)一異氰酸苯酯(1.11g，5.0mmo1)并攪拌一整夜。然后將反應(yīng)混合物濃縮至原來(lái)體積的約1/3，并濾出沉淀物。在TBME/環(huán)己烷重結(jié)晶得到772mg白色粉末的純凈產(chǎn)物(33%)。MS(ES)460.8實(shí)施例2l一(3—氯一5—三氟甲基一苯基)一3—(4一氯基一3—三氟甲基一苯基)一脲向3—氯一5—三氟甲基一苯胺(425)^1，3.1mmo1、1.03叫.)的干燥THF(15ml)溶液中加入4一氯一3—(三氟甲基)一異氰酸苯酯(665mg，3.0mmo1)。在室溫下攪拌一整夜后，用環(huán)己垸(100ml)稀釋混合物，用2NHC1洗滌兩次，用飽和的NaHC03和鹽水(各100ml)洗滌1次，并在真空中吸附于硅藻土上。在二氧化硅和環(huán)己烷/TBME(4:12:1)上層析純化得到952mg白色粉末的產(chǎn)物(76%)。'HNMR(DMSO)59.43(s，2H)，8.10(d，J=2.5Hz，1H)，7.84(m，第72H),7.69(dd，J=9.0，2.5Hz，1H)，7.64(d，J=9.0Hz，1H)，7.45(s).MS(ES-):414.9。l一(3一溴一5一三氟甲基一苯基)一3一(4一氯一3一三氟甲基一苯基)_硫脲根據(jù)實(shí)施例2使用的步驟，用3—溴一5—(三氟甲基)一苯胺和4一氯一3—(三氟甲基)一異硫氰酸苯酯合成標(biāo)題化合物。產(chǎn)量..86mg(36%)。MS(ES'):474.8，476.8。實(shí)施例4生物結(jié)果根據(jù)臨床和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會(huì)(CLSI)進(jìn)行抗菌敏感性測(cè)試。臨床和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會(huì)(CLSI;從前是NCCLS):針對(duì)有氧成長(zhǎng)細(xì)菌的稀釋抗菌敏感性測(cè)試方法；許可標(biāo)準(zhǔn)一第七版(2006)。臨床和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會(huì)文件M7—A7。根據(jù)CLSI的方法測(cè)試鏈球菌(肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌、草綠色鏈球菌)但ToddHewittBroth中沒(méi)有使用血液。根據(jù)CLSI(從前是NCCLS)指南測(cè)試厭氧菌(痤瘡丙酸桿菌尸.ac"M、吉氏類(lèi)桿菌及^stosomi)但在WilkinsChalgrenBroth中使用microbroth稀釋。美國(guó)國(guó)家實(shí)驗(yàn)室安全委員會(huì)(NCCLS)。厭氧菌的抗菌敏感性測(cè)試方法；許可標(biāo)準(zhǔn)一第六版(2004)。NCCLS文件Mll一A6。實(shí)施例3A)化合物抗代表性病原體鼻集群的抗菌活性實(shí)驗(yàn)(最低抑菌濃度(MIC)微克/毫升)<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>B)化合物抗代表性病原體眼睛感染的抗菌活性實(shí)驗(yàn)(最低抑菌濃度(MIC)微克/毫升)<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>c)化合物抗代表性病原體皮膚感染的抗菌活性實(shí)驗(yàn)(最低抑菌濃度(MIC)微克/毫升)<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>D)化合物抗代表性病原體胃腸*或牙齒**感染的抗菌活性實(shí)驗(yàn)(最低抑菌濃度(MIC)微克/毫升)<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>權(quán)利要求1、通式I的化合物式I其中R1和R2獨(dú)立地表示氯和溴；X表示氧或硫；及其藥學(xué)上可接受的鹽。2、根據(jù)權(quán)利要求1的式I的化合物，其中W表示氯。3、根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中X表示氧。4、根據(jù)權(quán)利要求13任一項(xiàng)的化合物1_(3—氯一5—三氟甲基一苯基)一3_(4—氯一3—三氟甲基一苯基)—脲，l一(3—溴一5—三氟甲基一苯基)一3—(4_氯一3—三氟甲基一苯基)一脲，及其藥學(xué)上可接受的鹽。5、用于治療感染的藥物組合物，包含如權(quán)利要求14任一項(xiàng)所述的化合物以及常見(jiàn)的載體材料和輔助劑。6、用于治療由有氧和無(wú)氧革蘭氏陽(yáng)性和無(wú)氧革蘭氏陰性病原體感染的藥物組合物，包含如權(quán)利要求14任一項(xiàng)所述的化合物以及常見(jiàn)的載體材料和輔助劑。7、如權(quán)利要求14任一項(xiàng)所述的化合物用作藥物治療感染的用途。8、如權(quán)利要求14任一項(xiàng)所述的化合物用作藥物治療由有氧和無(wú)氧革蘭氏陽(yáng)性和無(wú)氧革蘭氏陰性病原體感染的用途。9、如權(quán)利要求14任一項(xiàng)所述的一種或多種化合物作為活性成分來(lái)制備用于治療感染的藥物組合物的用途。10、如權(quán)利要求14任一項(xiàng)所述的一種或多種化合物作為活性成分來(lái)制備用于治療由有氧和無(wú)氧革蘭氏陽(yáng)性和無(wú)氧革蘭氏陰性病原體感染的藥物組合物的用途。11、如權(quán)利要求14任一項(xiàng)所述的一種或多種化合物作為活性成分用于治療細(xì)菌引起的鼻、眼睛、牙齒、胃腸或皮膚感染的用途。12、如權(quán)利要求14任一項(xiàng)所述的一種或多種化合物作為活性成分來(lái)制備藥物組合物的用途，該藥物組合物用于殺菌、衛(wèi)生、抗菌、消毒、非集群或預(yù)防皮膚、胃腸道或鼻、眼睛或牙齒部位或任何類(lèi)型的假肢器官的集群。13、用于制備治療感染的藥物組合物的方法，該組合物包含一種或多種如權(quán)利要求14任一項(xiàng)所述的化合物作為活性成分，該方法包括一種或多種活性成分與藥學(xué)上可接受的賦形劑使用本身已知的方式混合。14、用于制備治療由有氧和無(wú)氧革蘭氏陽(yáng)性和無(wú)氧革蘭氏陰性病原體感染的藥物組合物的方法，該組合物包含一種或多種如權(quán)利要求14任一項(xiàng)所述的化合物作為活性成分，該方法包括一種或多種活性成分與藥學(xué)上可接受的賦形劑使用本身已知的方式混合。全文摘要本發(fā)明涉及新的特別由三氟甲基和鹵素取代的1，3-二苯基脲，以及它們?cè)谒幬锝M合物的制備中作為活性成分的用途。本發(fā)明還涉及該化合物制備方法、含一種或多種所述化合物的藥物組合物，并特別涉及它們作為抗感染藥物的用途。文檔編號(hào)C07C335/00GK101326156SQ200680046644公開(kāi)日2008年12月17日申請(qǐng)日期2006年12月8日優(yōu)先權(quán)日2005年12月13日發(fā)明者勞倫特·施米特,塞吉奧·蘇科尤羅,拉爾夫·洛維,斯蒂芬·豪塞爾申請(qǐng)人:阿皮德公開(kāi)股份有限公司