約 1. 3 μ g至1. 7 μ g，并且是以約10L/min至約17L/min的吸氣流速噴射。在具體實(shí)施方案中， 氣溶膠至少在有效噴霧期間（即不是吸氣期中不噴射氣溶膠的任一時(shí)間部分）是以〇.4mL/ min或更高，如約0. 5至I. 5mL/min、或甚至高于I. 5mL/min的輸出速率噴射的。在另一優(yōu) 選實(shí)施方案中，其是以該速率噴射，從而使得遞送至吸入裝置管嘴的約2 μ g至約6 μ g (尤 其2. 5 μ g或5 μ g)有效劑量是在不超過(guò)4次呼吸（或吸入）動(dòng)作期間，或甚至在不超過(guò)兩 次呼吸動(dòng)作過(guò)程中被吸入。
[0060] 此外，如上所述，在噴射氣溶膠后優(yōu)選噴射預(yù)定體積的無(wú)氣溶膠空氣。例如，氣溶 膠的體積可經(jīng)選擇以占呼吸動(dòng)作期間的總吸入體積的20至50%，或其可是一次呼吸動(dòng)作 期間的總吸入體積的85%或更少，剩余的體積由無(wú)氣溶膠空氣表示。因此，氣溶膠體積與無(wú) 氣溶膠空氣體積的比例將分別介于50:50與80:20之間，或其可為85:15或更小。在另一 優(yōu)選實(shí)施方案中，該比例為約75:25或更小。
[0061] 組合物應(yīng)以無(wú)菌形式提供并包含任何所需的無(wú)活性成分，以確?？山邮艹潭鹊姆€(wěn) 定性、性能和生理耐受性。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，組合物呈伊洛前列素的水溶液形式，如 果使用噴霧器或軟霧吸入器作為吸入裝置，則其是優(yōu)選的制劑設(shè)計(jì)。由于伊洛前列素的水 溶性相當(dāng)?shù)?，因此期望的是包含增溶賦形劑（例如有機(jī)共溶劑）、PH調(diào)節(jié)劑或表面活性劑。 適于吸入（至少在相當(dāng)?shù)蜐舛认拢┑纳韺W(xué)上可接受的共溶劑的實(shí)例是乙醇、甘油、丙二醇 和聚乙二醇。其中，乙醇是優(yōu)選的。組合物應(yīng)仍主要包含水作為溶劑，例如共計(jì)液體成分的 至少 80wt. -%。
[0062] 可能適宜的表面活性劑的實(shí)例尤其包括磷脂質(zhì)。磷脂質(zhì)可定義為含有磷的兩性脂 質(zhì)。其也稱為磷脂（phosphatides)，其在自然界具有重要作用，尤其作為生物膜中形成雙層 的成分?；瘜W(xué)衍生自磷脂酸的磷脂質(zhì)廣泛存在并且也常用于醫(yī)藥目的。適宜的磷脂質(zhì)也是 那些因其生理性質(zhì)而適于通過(guò)吸入給予的磷脂質(zhì)。這些磷脂質(zhì)尤其包含自天然來(lái)源如大豆 或蛋黃提取的卵磷脂形式的磷脂質(zhì)混合物，優(yōu)選呈氫化形式和/或純化形式、富集形式或 部分合成方式制備的磷脂，優(yōu)選具有飽和脂肪酸酯。
[0063] 任選地，所述組合物可包含其他藥學(xué)上可接受的賦形劑，例如等滲劑，尤其無(wú)機(jī) 鹽；用于調(diào)節(jié)或緩沖PH的賦形劑，例如有機(jī)或無(wú)機(jī)鹽、酸和堿；糖和糖醇，例如蔗糖、乳糖、 甘露醇、山梨醇、木糖醇和其他糖醇；穩(wěn)定劑和抗氧化劑，例如維生素 E或維生素 E衍生 物，或抗壞血酸；以及遮味劑、甜味劑和矯味劑。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，將一種或多種等 滲劑（例如氯化鈉）納入組合物中以將重量克分子滲透濃度（osmolality)調(diào)節(jié)為在約 200m0smol/kg 至約 400m0smol/kg 范圍內(nèi)的值。
[0064] 為了調(diào)節(jié)和任選緩沖pH，可使用生理學(xué)上可接受的酸、堿、鹽及其組合。用于降低 PH值或用作緩沖系統(tǒng)的酸性組份的適宜賦形劑是礦物酸，尤其是硫酸或鹽酸。此外，可使用 中等濃度的無(wú)機(jī)和有機(jī)酸以及酸式鹽，例如磷酸或檸檬酸。適于提高PH值或作為緩沖系統(tǒng) 的堿性組份的尤其是礦物堿，例如氫氧化鈉或其他堿金屬和堿土金屬氫氧化物和氧化物， 或氨丁三醇。
[0065] 任選地，所述組合物進(jìn)一步包含穩(wěn)定劑，例如抗氧化劑?？寡趸瘎┦欠乐够蜃钄嗷?性劑氧化的天然或合成物質(zhì)。這些抗氧化劑主要是自身可氧化或用作還原劑的佐劑，例如， 生育酚乙酸酯、番茄紅素、還原型谷胱甘肽、過(guò)氧化氫酶、過(guò)氧化物歧化酶。協(xié)同物質(zhì)是例如 那些在氧化過(guò)程中不直接用作抗劑（reactance)，但通過(guò)間接機(jī)制抵抗氧化的物質(zhì)，該間接 機(jī)制為例如絡(luò)合在氧化中起催化作用的金屬離子，例如EDTA衍生物（EDTA :乙二胺四乙酸） 即屬于該情形。其他可能適宜的抗氧化劑包括抗壞血酸、抗壞血酸鈉以及抗壞血酸的其他 鹽和酯（例如，抗壞血酸棕櫚酸酯）。
[0066] 本文所述的組合物用于吸入療法，即用于肺部給予至需要其的患者。可受益于 該組合物的患者包括那些患有各種形式的肺性高血壓（PH)，例如肺動(dòng)脈高血壓（PAH)的 患者。例如，其可用于定義為WHO I類的患有肺性高血壓的患者的患者（Dana Point; Cal ifornia，US，2008)。該類別包括患有由各種因素引起的PAH的患者，包括原發(fā)性 (IPAH)、遺傳性（HPAH)以及與其他疾?。ɡ缃Y(jié)締組織疾病、HIV感染、門靜脈高血壓、先 天性心臟病、血吸蟲(chóng)病、慢性溶血性貧血、藥物和毒素、新生兒持續(xù)性肺性高血壓或其他疾 病或障礙）相關(guān)的患者（APAH)。此外，其可用于患有以下的患者：門脈性肺動(dòng)脈高血壓 (portopulmonary arterial hypertension)、血栓栓塞性動(dòng)脈高血壓、慢性血栓栓塞性動(dòng) 脈高血壓（CTEPH)以及其他形式的肺性高血壓。
[0067] 根據(jù)另一選擇，組合物可用于治療患有以下的患者：處于疾病的中度或重度階段 的原發(fā)性肺性高血壓或由于結(jié)締組織疾病或藥物誘導(dǎo)所致的繼發(fā)性肺性高血壓；以及由于 慢性肺部血栓栓塞所致的中度或重度繼發(fā)性肺性高血壓，其中不可能進(jìn)行手術(shù)。
[0068] 具體而言，將產(chǎn)物用于表現(xiàn)出符合紐約心臟協(xié)會(huì)（New York Heart Association， NYHA)的功能性分類的II類、III類或IV類（存在一些國(guó)家特異性差異）心血管癥狀的患 者。根據(jù)該方案，III類癥狀描述為僅在休息時(shí)感到舒適的患者，并且由于癥狀而使活動(dòng)受 到顯著限制，即使在低于日常普通活動(dòng)（less-than-ordinary activity)，例如短距離行走 (20 - 100m)期間也是如此。IV類是指受到嚴(yán)重限制的大部分時(shí)間臥床的患者，其即使在休 息時(shí)也出現(xiàn)癥狀。
[0069] 人們也相信，本發(fā)明可用于治療其他形式的肺性高血壓（PH)，例如但不限于 BMPR2、ALK1、內(nèi)皮糖蛋白（endoglin)(伴隨或不伴隨遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥）、不 明原因的PH或PAH、肺靜脈閉塞性疾病（PVOD)和/或肺毛細(xì)管血管瘤?。≒CH);由于左 心疾病所致的PH，例如收縮功能障礙、舒張功能障礙和/或心瓣膜?。挥捎诜尾『?或 缺氧所致的PH，例如慢性阻塞性肺病、間質(zhì)性肺病、具有混合型限制性和阻塞性模式的其 他肺病、睡眠障礙性呼吸、肺泡換氣不足癥、長(zhǎng)期暴露于高海拔和/或發(fā)育異常；具有不 明確多因素機(jī)制的PH，例如血液病癥，如骨髓增生性病癥、脾切除術(shù)；或全身性病癥，例如 結(jié)節(jié)病（sarcoidosis)、肺朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥（pulmonary Langerhans cell histiocytosis)、淋巴管平滑肌增多癥、神經(jīng)纖維瘤病、脈管炎；或代謝病癥，例如糖原貯積 病、戈謝病（Gaucher disease)、甲狀腺病癥；或其他疾病，例如腫瘤性阻塞、纖維性縱隔炎 或依賴于透析的慢性腎衰竭。
[0070] 盡可能經(jīng)常地使用組合物來(lái)控制癥狀，但須顧及耐受性的限制。通常，每天給予若 干次劑量，例如分別分2至12次給予（或給藥），且更優(yōu)選分3至9次給予，或分6至9次 給予。
[0071] 另一方面，本發(fā)明提供試劑盒，其包括上述組合物以及適于提供呈氣溶膠化形式 的含有效單一劑量活性成分量的該組合物的吸入器，用于在2分鐘或更短時(shí)間內(nèi)吸入。組 合物優(yōu)選在無(wú)菌容器中提供，該容器各自容納給予單一劑量的伊洛前列素所需的量。由于 通常每天使用若干次產(chǎn)品，因此所述試劑盒可包含多個(gè)包含組合物的單一劑量容器。吸入 器可為上文所述可用于給予組合物的任一類型的吸入器，其適于在2分鐘或更短時(shí)間內(nèi)噴 射呈氣溶膠化形式的組合物，如上文所解釋。優(yōu)選地，試劑盒中的吸入器是高效噴霧器，例 如振動(dòng)網(wǎng)格式噴霧器。
[0072] 除了包含該噴霧器以外，試劑盒也可包含電子數(shù)據(jù)儲(chǔ)存裝置或用該電子數(shù)據(jù)儲(chǔ)存 裝置代替噴霧器，該裝置能夠以如下方式控制吸入器的運(yùn)行，所述方式為提供呈氣溶膠化 形式的含有效單一劑量活性成分量的組合物，用于本發(fā)明的吸入。換言之，一些可能適宜的 噴霧器可經(jīng)調(diào)適、配置和/或控制以遞送各種類型的氣溶膠，并且以允許本發(fā)明的給藥方 案實(shí)施的方式調(diào)適、配置和/或控制該噴霧器將至關(guān)重要。這可以手動(dòng)或電動(dòng)方式來(lái)進(jìn)行。 在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，使用電子數(shù)據(jù)儲(chǔ)存裝置如可編程的芯片卡來(lái)達(dá)到該目的，并因此 可將其納入試劑盒中。
[0073] 此外，本發(fā)明提供治療患有肺動(dòng)脈高血壓的患者的方法。該方法包括以下步驟： (a)提供藥物組合物，其包含選自伊洛前列素及其鹽的活性成分；(b)提供吸入器，其適于 遞送呈氣溶膠化形式的含有效單一劑量活性成分量的組合物，用于在多于13次呼吸中并 在2分鐘或更短時(shí)間內(nèi)吸入；和（c)通過(guò)使用吸入器將該組合物以氣溶膠形式給予患者。 對(duì)于組合物和吸入器，參照上述特征，其也適用于所要求保護(hù)的方法的背景中。
[0074] 通過(guò)以下實(shí)施例進(jìn)一步闡釋本發(fā)明，該實(shí)施例不應(yīng)誤解為意欲限制所要求保護(hù)的 主題的范圍。 實(shí)施例
[0075] 實(shí)施例1
[0076] 在體外噴霧研宄中，對(duì)將氣溶膠化的單一劑量的2. 5 μ g和5 μ g伊洛前列素遞送 至噴霧器管嘴的可行性進(jìn)行評(píng)估。噴霧器系統(tǒng)包含電子振動(dòng)網(wǎng)格式噴霧器（由PARI GmbH 生產(chǎn)，合并了 Touchspray Technology?;與PARI's eFlQW?噴霧器有一定相似性）和用于 控制