5 In:單克隆抗體和癌治療（Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy), Alan R. Liss, Inc.，77-96頁）可被利用和可被制備。
[0072] 此外，人抗體也可使用另外的技術(shù)(其包括噬菌體展示文庫）而制備。（參見 Hoogenboom 和 Winter, J. Mol. Biol.，227:381 (1991) ;Marks 等人，J. Mol. Biol.， 222:581 (1991))。類似地，人抗體可通過將人免疫球蛋白基因座引入轉(zhuǎn)基因動(dòng)物(例如，其 中內(nèi)源免疫球蛋白基因被部分地或完全地失活的小鼠）制得。在激發(fā)時(shí)，觀察到人抗體產(chǎn) 生，其與在人中包括基因重排、裝配和抗體庫（antibody repertoire)的所有方面中觀察 到的密切相似。此方法在例如，美國專利號(hào)5, 545, 807、5, 545, 806、5, 569, 825、5, 625, 126、 5,633,425、5,661，016和]\&^1^等人，81〇八6(*11〇1(^7 10，779-783 (1992)山〇1*6邙等 人，Nature 368 856-859(1994) ;Morrison, Nature 368， 812-13(1994) ;Fishwild 等 人，Nature Biotechnology 14, 845-51 (1996) ；Neuberger, Nature Biotechnology 14, 826 (1996);以及 Lonberg 和 Huszar, Intern. Rev. Immunol. 13 65-93(1995)中描述。
[0073] 人抗體可另外使用轉(zhuǎn)基因非人動(dòng)物而制備，所述動(dòng)物被修飾以便在響應(yīng)抗原的激 發(fā)時(shí)產(chǎn)生全人抗體而非該動(dòng)物的內(nèi)源抗體。（參見PCT公開W094/02602)。在非人宿主中 編碼重和輕免疫球蛋白鏈的內(nèi)源基因已經(jīng)被失能，并且編碼人重鏈和輕鏈免疫球蛋白的活 性的基因座被插入宿主的基因組。人基因例如使用含所需人DNA片段的酵母人工染色體而 被摻入。隨后通過將中間轉(zhuǎn)基因動(dòng)物(其含有少于全部修飾補(bǔ)充）雜交作為子代獲得提供 全部所需修飾的動(dòng)物。這類非人動(dòng)物的優(yōu)選實(shí)施方案是小鼠，并被稱為Xenomouse? (如在 PCT公布WO 96/33735和WO 96/34096中公開）。此動(dòng)物產(chǎn)生分泌全人免疫球蛋白的B細(xì) 胞?？贵w可在用目的免疫源免疫之后直接從動(dòng)物(例如，作為多克隆抗體的制備）或備選地 從來源于該動(dòng)物的永生化的B細(xì)胞（例如產(chǎn)生單克隆抗體的雜交瘤）獲得。另外，編碼具 有人可變區(qū)的免疫球蛋白的基因可被回收并表達(dá)以直接獲得抗體，或可被進(jìn)一步修飾以獲 得抗體的類似物，例如，單鏈Fv (scFv)分子。
[0074] 產(chǎn)生缺乏內(nèi)源免疫球蛋白重鏈的表達(dá)的非人宿主(例如小鼠）的方法的實(shí)例在美 國專利號(hào)5, 939, 598中公開。它可以通過以下方法獲得，所述方法包括：從胚胎干細(xì)胞中的 至少一個(gè)內(nèi)源重鏈基因座中刪除J片段基因以阻止基因座的重排和阻止重排的免疫球蛋 白重鏈基因座的轉(zhuǎn)錄物的形成，所述刪除通過含編碼可選擇標(biāo)志物的基因的靶向載體而實(shí) 現(xiàn)；和從胚胎干細(xì)胞產(chǎn)生轉(zhuǎn)基因小鼠，其體細(xì)胞和生殖細(xì)胞含有編碼可選擇標(biāo)志物的基因。
[0075] 用于制備目的抗體(例如人抗體)的一種方法在美國專利號(hào)5, 916, 771中公開。此 方法包括將含有編碼重鏈的核苷酸序列的表達(dá)載體引入培養(yǎng)中的一種哺乳動(dòng)物宿主細(xì)胞 中，將含編碼輕鏈的核苷酸序列的表達(dá)載體引入另一哺乳動(dòng)物宿主細(xì)胞，并將兩種細(xì)胞融 合以形成雜交細(xì)胞。該雜交細(xì)胞表達(dá)含重鏈和輕鏈的抗體。
[0076] 在對(duì)此方法的進(jìn)一步改進(jìn)中，用于鑒定免疫源上的臨床相關(guān)表位的方法和用于選 擇以高親和力免疫特異性地結(jié)合至相關(guān)表位的抗體的相關(guān)方法在PCT公布WO 99/53049中 公開。
[0077] 抗體可通過含編碼上面描述的單鏈抗體的DNA片段的載體表達(dá)。
[0078] 這些可包括載體、脂質(zhì)體、裸DNA、佐劑-輔助的DNA、基因槍、導(dǎo)管等。載體包括例 如在WO 93/64701中描述的化學(xué)綴合物(其具有靶向部分（例如，細(xì)胞表面受體的配體）和 核酸結(jié)合部分（例如，多聚賴氨酸））、病毒載體（例如DNA或RNA病毒載體）、在例如PCT/ US 95/02140 (W0 95/22618)中描述的融合蛋白（其為含靶向部分（例如對(duì)靶細(xì)胞特異的 抗體）和核酸結(jié)合部分（例如魚精蛋白））、質(zhì)粒、噬菌體等。所述載體可為染色體的、非染 色體的或人造的。
[0079] 優(yōu)選的載體包括病毒載體、融合蛋白和化學(xué)綴合物。逆轉(zhuǎn)錄病毒載體包括莫洛尼 氏鼠白血病病毒。DNA病毒載體是優(yōu)選的。這些載體包括痘載體例如正痘或禽痘載體、皰 疹病毒載體例如單純皰疹病毒I (HSV)載體（參見Geller，A. I.等人，J. Neurochem， 64:487 (1995) ;Lim, F.等人，in DNA Cloning: Mammalian Systems (在DNA克隆中：哺 乳動(dòng)物系統(tǒng)），D. Glover編輯（Oxford Univ. Press, Oxford England) (1995); Geller， A. I.等人，Proc Natl. Acad. Sci·: U.S.A. 90:7603 (1993); Geller, A. I.等人， Proc Natl. Acad. Sci USA 87:1149 (1990))、腺病毒載體（參見 LeGal LaSalle 等人， Science, 259:988 (1993); Davidson 等人，Nat. Genet 3:219 (1993); Yang 等人，J. Virol. 69:2004 (1995))和腺相關(guān)病毒載體（參見 Kaplitt, M. G.等人，Nat. Genet. 8:148 (1994))。
[0080] 痘病毒載體將基因引入細(xì)胞胞質(zhì)。禽痘病毒載體僅導(dǎo)致核酸的短期表達(dá)。腺病毒 載體、腺相關(guān)病毒載體和單純皰疹病毒（HSV)載體對(duì)于將核酸引入神經(jīng)細(xì)胞是優(yōu)選的。腺 病毒載體（約2個(gè)月）導(dǎo)致與腺相關(guān)病毒（約4個(gè)月）相比更短期限的表達(dá)，所述腺相關(guān) 病毒又比HSV載體的表達(dá)期限更短。選擇的具體載體將取決于靶細(xì)胞和被處理的條件。所 述引入可通過標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)，例如感染、轉(zhuǎn)染、轉(zhuǎn)導(dǎo)或轉(zhuǎn)化進(jìn)行。基因轉(zhuǎn)移的模式的實(shí)例包括例 如，裸DNA、CaPO 4沉淀、DEAE葡聚糖、電穿孔、原生質(zhì)體融合、脂質(zhì)轉(zhuǎn)染法、細(xì)胞顯微注射和 病毒載體。
[0081] 可使用載體以靶向基本上任何所需的靶細(xì)胞。例如，立體定位注射可用于將載體 (例如腺病毒，HSV)指引至所需位置。另外，顆?？赏ㄟ^腦室內(nèi)（icv)灌注使用微泵灌注 系統(tǒng)(例如SynchroMed灌注系統(tǒng)）遞送?；诳傮w流動(dòng)（bulk flow)的方法(被稱為對(duì)流 (convection))也被證明在遞送大分子至腦的擴(kuò)展區(qū)域的情況下是有效的，并可在遞送載 體至靶細(xì)胞中是有用的。（參見Bobo等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91:2076-2080 (1994); Morrison 等人，Am. J. Physiol. 266:292-305 (1994))。可使用的其它方法包 括導(dǎo)管、靜脈內(nèi)、腸胃外、腹膜內(nèi)和皮下注射，以及口服或其它已知的給予途徑。
[0082] 這些載體可用于表達(dá)大量的抗體，其可以多種方式使用。例如，在樣品中檢測 PD-LI的存在?？贵w也可用于嘗試結(jié)合并干擾ro-Ll活性。
[0083] 可修改技術(shù)以制備對(duì)本發(fā)明的抗原蛋白特異的單鏈抗體（參見例如，美國專利號(hào) 4,946,778)。此外，可修改方法以構(gòu)建F ab表達(dá)文庫（參見例如，Huse等人，1989 Science 246: 1275-1281)，以允許快速和有效鑒定對(duì)蛋白或其衍生物、片段、類似物或同系物具有 所需特異性的單克隆Fab片段。含針對(duì)蛋白抗原的獨(dú)特型的抗體片段可通過本領(lǐng)域已知的 技術(shù)制備，其包括但不限于：（i)通過胃蛋白酶消化抗體分子制備的F (ab，)2片段；（ii)通過 將F(ab，)2片段的二硫鍵還原產(chǎn)生的F ab片段；（iii)通過用木瓜蛋白酶和還原劑處理抗體分 子而產(chǎn)生的Fab片段和（iv) Fv片段。
[0084] 雜綴合物抗體也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。雜綴合物抗體由兩個(gè)共價(jià)連接的抗體組 成。這類抗體已例如被提議將免疫系統(tǒng)細(xì)胞靶向至不需要的細(xì)胞（參見美國專利號(hào) 4,676,980)和用于 HIV 感染的治療（參見 TO 91/00360 ;TO 92/200373 ;EP 03089)。預(yù)期 所述抗體可使用合成蛋白化學(xué)中的已知方法(包括包含交聯(lián)劑的那些）在體外制備。例如， 免疫毒素可使用二硫化物交換反應(yīng)（disulfide exchange reaction)或通過形成硫醚鍵而 構(gòu)建。針對(duì)此目的的合適試劑的實(shí)例包括亞氨基硫醇酯（iminothiolate)和甲基-4-巰基 丁酰亞胺酸酯和例如在美國專利號(hào)4, 676, 980中公開的那些。
[0085] 對(duì)于效應(yīng)子功能，為了增強(qiáng)例如抗體在治療癌癥中的效果，修飾本發(fā)明的抗體可 能為合乎需要的。例如，可將半胱氨酸殘基引入Fe區(qū)，由此允許在此區(qū)中鏈間二硫鍵的 形成。由此生成的同源二聚抗體可增強(qiáng)內(nèi)化能力和/或增加補(bǔ)體-介導(dǎo)的細(xì)胞殺傷和抗 體-依賴性細(xì)胞的細(xì)胞毒性（ADCC)。（參見Caron等人，J. Exp Med.，176: 1191-1195 (1992)和 Shopes, J. Immunol·, 148: 2918-2922 (1992))。備選地，抗體可經(jīng)工程改造 以具有雙Fc區(qū)，并且可由此具有增強(qiáng)的補(bǔ)體裂解和ADCC能力。（參見Stevenson等人， Anti-Caner Drug Design(抗癌藥物設(shè)計(jì)），3: 219-230 (1989))。
[0086] 本發(fā)明還涉及免疫綴合物，其包含與細(xì)胞毒性劑例如毒素（例如，細(xì)菌、真菌、植 物或動(dòng)物源的酶活性毒素，或其片段）或放射性同位素（即，放射性綴合物）綴合的抗體。 [0087] 可使用的酶活性毒素及其片段包括白喉A鏈、白喉毒素的非結(jié)合活性片段、外毒 素 A鏈（來自銅綠假單胞菌（Aewi/offlmas aerwgifliosa))、菌麻毒素 A鏈、相思豆毒蛋白A 鏈、蒴蓮根毒素 A鏈、α-八疊球菌（α-sarcin)、油桐（Aleurites fordii)蛋白、石竹素蛋 白、美國商陸蛋白（Phytolaca americana proteins) (PAPI、PAPII 和 PAP-S)、苦瓜抑制因 子、瀉果素、巴豆毒素、石堿草抑制因子、白樹毒素、絲林霉素、局限曲霉素（restrictocin)、 酚霉素（phenomycin)、依諾霉素（neomycin)和單端孢霉烯族毒素類（tricothecenes)。多 種放射性核素對(duì)于制備放射性綴合抗體是可利用的。實(shí)例包括 212Bi、131I、131In、9°Y和186Re。
[0088] 抗體和細(xì)胞毒性劑的綴合物使用多種雙功能蛋白-偶聯(lián)劑例如N-琥珀酰亞胺 基-3-(2-吡啶基二硫醇）丙酸酯（STOP)、亞胺基硫代環(huán)戊烷（IT)、亞胺酯的雙功能衍生 物（例如己二亞胺酸二甲酯鹽酸鹽）、活性酯（例如辛二酸二琥珀酰亞胺酯）、醛（例如 戊二醛）、雙疊氮化合物（例如雙（對(duì)-疊氮苯甲酰）己二胺）、雙-重氮衍生物（例如 雙-(對(duì)-重氮苯甲酰）-乙二胺）、二異氰酸酯（例如甲苯基2, 6-二異氰酸酯）和雙-活 性氟化合物（例如1，5-二氟代-2, 4-二硝基苯）制造。例如，蓖麻毒素免疫毒素可按在 Vitetta等人，Science 238: 1098 (1987)中描述而制備。碳-14-標(biāo)記的1-異硫氰?；?芐基-3-甲基二乙烯三胺五乙酸（MX-DTPA)是用于將放射核苷酸綴合至抗體的范例性的螯 合劑。（參見 W094/11026)。
[0089] 本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，種類繁多的可能的部分可偶聯(lián)至所得抗體或本 發(fā)明的其它分子。（參見，例如，〃Conjugate Vaccins〃，Contributions to Microbiology and Immunology ("綴合物疫苗"，對(duì)微生物和免疫學(xué)的貢獻(xiàn)），J. M. Cruse和R. E. Lewis, Jr (編輯），Carger Press, New York, (1989),其全部內(nèi)容通過引用并入本文）。
[0090] 偶聯(lián)可通過任何化學(xué)反應(yīng)實(shí)施，所述化學(xué)反應(yīng)結(jié)合兩個(gè)分子，只要抗體和其它部 分保持它們各自的活性。此連接可包括許多化學(xué)機(jī)制，例如共價(jià)結(jié)合、親和結(jié)合、插層、配 位結(jié)合和絡(luò)合。然而，優(yōu)選的結(jié)合是共價(jià)結(jié)合。共價(jià)結(jié)合可通過存在的側(cè)鏈的直接縮合或 通過外部的橋接分子的摻入而完成。許多二價(jià)的或多價(jià)的連接劑在將蛋白分子(例如本 發(fā)明的抗體）偶聯(lián)至其它分子中是有用的。例如，代表性的偶聯(lián)劑可包括有機(jī)化合物例如 硫酯、碳二亞胺、琥拍酰亞胺酯、二異氰酸酯、戊二醒、重氮苯和環(huán)己二胺（hexamethylene diamines)。該列表不意圖為本領(lǐng)域已知多種種類的偶聯(lián)劑的窮舉，而是較常見的偶聯(lián)劑 的范例。（參見 Killen 和 Lindstrom, Jour. Tmmun. 133:1335-2549 (1984) ;Jansen 等 人，Immunological Reviews 62:185-216 (1982);和 Vitetta 等人，Science 238:1098 (1987))。優(yōu)選的連接物在以下文獻(xiàn)中描述（參見，例如，Ramakrishnan, S.等人，Cancer Res. 44:201-208 (1984)，其描述MBS (Μ-馬來亞胺基苯甲酰-N-羥基琥珀酰亞胺酯）的 使用）。還參見，美國專利號(hào)5, 030, 719,其描述通過寡肽連接物的方式偶聯(lián)至抗體的鹵 化乙?；ｋ卵苌锏氖褂?。特別優(yōu)選的連接物包括：（i) EDC (1-乙基-3-(3-二甲氨 基-丙基）碳二亞胺鹽酸鹽；（ii) SMPT (4-琥珀酰亞胺基氧基羰基-α -甲基-α - (2-吡 啶基二硫代）-甲苯（?丨61^6〇^111.(：〇.，〇3七（215586);(丨^)3?0?(琥珀酰亞胺基-6 [3-(2-批陡基二硫代）丙酰氨基]己酸酯（Pierce Chem. Co.，Cat #21651G) ;(iv)磺 基-LC-SPDP (磺基琥珀酰亞胺基6 [3-(2-吡啶基二硫代）-丙酰胺]己酸酯（Pierce Chem. Co. Cat. #2165-G);和（V)綴合至EDC的磺基-NHS (N-羥基磺基-琥珀酰亞胺：Pierce Chem. Co.，Cat. #24510)。
[0091] 上面描述的連接物含有具有不同性質(zhì)的組分，由此導(dǎo)致具有不同生理化學(xué)特性的 綴合物。例如，烷基羧酸酯的磺基-NHS酯與芳香羧酸酯的磺基-NHS酯相比為更穩(wěn)定的。 含連接物的NHS-酯與磺基-NHS酯相比為更不可溶的。另外，連接物SMPT含空間阻礙性二 硫鍵并可形成具有增加的穩(wěn)定性的綴合物。二硫鍵通常與其它鍵相比更不穩(wěn)定，因?yàn)槎?鍵在體外被裂解開，導(dǎo)致可獲得較少的綴合物?；腔?NHS尤其可增強(qiáng)碳二亞胺偶聯(lián)的穩(wěn)定 性。碳二亞胺偶聯(lián)（例如EDC)，當(dāng)聯(lián)合磺基-NHS使用時(shí)，比單獨(dú)的碳二亞胺偶聯(lián)反應(yīng)，形成 對(duì)水解更有抗性的酯。
[0092] 本文公開的抗體還可配制為免疫脂質(zhì)體。含抗體的脂質(zhì)體通過本領(lǐng)域已知的方法 (例如在 Epstein 等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 82: 3688 (1985) ;Hwang 等人， Proc. Natl Acad. Sci. USA, 77: 4030 (1980);和美國專利號(hào) 4, 485, 045 和 4, 544, 545 中描述）制備。具有增加的循環(huán)時(shí)間的脂質(zhì)體在美國專利號(hào)5, 013, 556中公開。
[0093] 特別有用的脂質(zhì)體可通過反相蒸發(fā)法用包含磷脂酰膽堿、膽固醇和PEG-衍生的 磷酯酰乙醇胺（PEG-PE)的脂質(zhì)組合物生成。將脂質(zhì)體擠壓通過確定的孔徑的濾器以產(chǎn)生 具有所需直徑的脂質(zhì)體。本發(fā)明抗體的Fab'片段可如在Martin等人，J. Biol. Chem.， 257: 286-288 (1982)中描述通過二硫互換反應(yīng)綴合至脂質(zhì)體。
[0094] 抗PD-Ll的抗體的用涂 本發(fā)明的特異性結(jié)合ro-Li蛋白的抗體或其片段可被給予用于癌癥或其它增殖性病 癥的治療。許多癌癥過量表達(dá)ro-Li和ro-Li的增量調(diào)節(jié)與高風(fēng)險(xiǎn)預(yù)后因子相關(guān)。在腫瘤 細(xì)胞中ro-Li的過量表達(dá)也可指示腫瘤細(xì)胞逃避抗-腫瘤免疫的機(jī)制，例如通過誘導(dǎo)τ細(xì) 胞衰竭。這類癌癥包括腎細(xì)胞癌和乳腺癌。其它范例性的癌癥是與τ細(xì)胞衰竭相關(guān)或利用 τ細(xì)胞衰竭以逃避抗-腫瘤τ細(xì)胞活性的那些癌癥。本發(fā)明抗體的使用可增強(qiáng)在響應(yīng)用腫 瘤抗原肽刺激時(shí)腫瘤抗原-特異性τ細(xì)胞增殖和產(chǎn)生細(xì)胞因子的能力，由此提高τ細(xì)胞活 性或抗-腫瘤免疫應(yīng)答。
[0095] 本發(fā)明的特異性結(jié)合ro-Li蛋白的抗體或其片段可被給予用于慢性感染的治療。 這類慢性感染包括，例如，病毒感染、細(xì)菌感染和寄生蟲感染。范例性的慢性病毒感染是 HIV。在慢性HIV感染期間，HIV-特異性⑶8+ T細(xì)胞功能上被損害，表現(xiàn)出產(chǎn)生細(xì)胞因子 和效應(yīng)子分子的能力降低和增殖能力減弱。ro-Ι在HIV感染個(gè)體的HIV-特異性CD8+ T細(xì) 胞上高表達(dá)。本發(fā)明抗體的使用可增強(qiáng)在響應(yīng)用HIV肽刺激時(shí)HIV-特異性T細(xì)胞增殖和 產(chǎn)生細(xì)胞因子的能力，由此提高T細(xì)胞活性或抗-病毒免疫應(yīng)答。
[0096] 可將本發(fā)明的抗體(其包括雙特異性、多克隆、單克隆、人源化和全人抗體）用作治 療劑。這些藥劑可通常用于在受試者中治療或預(yù)防癌癥，增加疫苗功效或提高天然免疫應(yīng) 答。將抗體制劑(優(yōu)選地對(duì)其靶抗原具有高特異性和高親和力的抗體制劑)給予受試者并且 通常因其與靶標(biāo)的結(jié)合而具有效果?？贵w的給予可消除或抑制或干擾ro-Li蛋白的活性。
[0097] 本發(fā)明的抗體能夠誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。細(xì)胞死亡通過直接或間接的機(jī)制誘導(dǎo)。例如， PD-Ll被huro-Ll抗體結(jié)合可導(dǎo)致補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性（⑶C)。備選地，huPD-Ll抗體結(jié)合 ro-Li，并導(dǎo)致第二細(xì)胞類型的募集，其會(huì)殺傷TO-L14-表達(dá)的靶細(xì)胞。范例性的機(jī)制(依據(jù) 該機(jī)制huro-Li抗體通過第二細(xì)胞類型的募集介導(dǎo)細(xì)胞死亡）包括但不限于抗體-依賴性 細(xì)胞毒性（ADCC)和抗體依賴性細(xì)胞吞噬（ADCP)。靶ro-Ll-表達(dá)的細(xì)胞類型包括腫瘤細(xì)胞 和T細(xì)胞，例如，活化的T細(xì)胞。
[0098] 本發(fā)明的特異性結(jié)合ro-Ll蛋白的抗體或其片段可以藥物組合物的形式給予用 于癌癥或慢性感染的治療。涉及制備治療組合物(其包含抗體）的原理和考慮，以及選擇 組分的指南提供于例如 Remington: The Science And Practice Of Pharmacy 第 19 版 (Alfonso R. Gennaro等人編著）Mack Pub. Co·, Easton, Pa.，1995; Drug Absorption Enhancement: Concepts, Possibilities, Limitations, And Trends (藥物吸收促進(jìn)： 概念、可能性、限制和趨勢），Harwood Academic Publishers, Langhorne, Pa.，1994;和 Peptide And protein Drug Delivery (膚和蛋白藥物遞送）（Advances In Parenteral Sciences, Vol. 4)，1991，M. Dekker，New York 中。
[0099] 本發(fā)明抗體的治療上有效的量通常涉及實(shí)現(xiàn)治療目標(biāo)所需的量。如上指出，這可 以是抗體和它的靶抗原之間的結(jié)合相互作用，在某些情況下，這干擾靶的機(jī)能。此外，給予 所需量取決于抗體對(duì)它的特異性抗原的結(jié)合親和力，并也取決于給予的抗體從給予了該抗 體的自由體積的其它受試者中耗盡的速率。本發(fā)明抗體或抗體片段的治療上有效的劑量給 藥的常用范圍（以非限制實(shí)例的方式）可為約0.1 mg/kg體重-約50 mg/kg體重。常用給 藥頻率可在例如從每天兩次至一周一次的范圍內(nèi)。
[0100] 在使用抗體片段的情況下，特異性結(jié)合至靶蛋白的結(jié)合結(jié)構(gòu)域的最小的抑制性片 段是優(yōu)選的。例如，基于抗體的可變區(qū)序列，可設(shè)計(jì)肽分子，其保持結(jié)合靶蛋白序列的能 力。這類肽可化學(xué)合成和/或通過重組DNA技術(shù)制備。（參見，例如,Marasco等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA，90: 7889-7893 (1993))。制劑還可根據(jù)治療的特定適應(yīng)癥的需 要而含有超過一種活性化合物，優(yōu)選相互間無不利影響的具有互補(bǔ)活性的那些。備選地