托吡酯的快速分散劑型的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種托吡酯（topiramate)的掩味的快速分散（口分散）固體口服劑 型。特別地，當(dāng)置于個(gè)體的口中時(shí)，所述劑型在小于約15秒的時(shí)間段內(nèi)分散，并且托吡酯保 持其掩味。本發(fā)明還涉及所述劑型用于治療對(duì)托吡酯治療上應(yīng)答的疾病、病癥或疾病狀況 的使用方法。本發(fā)明還提供一種用于制備所述劑型的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 包含托吡酯（TOP ;2, 3:4, 5-雙-0-(1-甲基亞乙基）-0-D-吡喃果糖氨基磺酸酯； 公開(kāi)于EP 138441)的固體口服劑型是已知的（FDA Electronic Orange Book)。托吡酯是一 種抗驚厥藥，用于治療癲癇中的部分發(fā)作或原發(fā)性全身性強(qiáng)直陣攣，用于Lennox-Gaustat 綜合征的輔助療法和用于治療偏頭痛。其還用于治療雙相情感障礙，治療邊緣型人格障礙， 用作抗精神病藥的輔助藥物，治療創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙，治療抗精神病藥引起的體重增加，以及 治療相關(guān)領(lǐng)域認(rèn)可的其他疾病狀況。
[0003] 托吡酯對(duì)熱和水分敏感。托吡酯的降解容易通過(guò)物理外觀的改變（即變色為棕色 或黑色）以及形成硫酸根離子來(lái)檢測(cè)，這可以通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)來(lái)測(cè)量。解決這一問(wèn)題的常規(guī) 方案是通過(guò)施加包衣以保護(hù)藥物，這減少外部環(huán)境與活性成分的接觸，以及在施加包衣時(shí) 使用揮發(fā)性有機(jī)溶劑。
[0004] TOP以諸如400mg/天（兩個(gè)200mg劑量）的高水平劑量給藥來(lái)治療癲癇。這樣較 高的劑量通過(guò)在6周的時(shí)間段內(nèi)的劑量提高來(lái)實(shí)現(xiàn)。然而，年幼和年長(zhǎng)患者通常難以吞咽 包含如此之高劑量的固體口服劑型，特別是由于已知?jiǎng)┬椭邪拇罅抠x形劑。吞咽困難 導(dǎo)致較差的患者依從性。解決這一問(wèn)題的嘗試使得開(kāi)發(fā)口服液體和可注射制劑。然而，這 樣的劑型仍然存在穩(wěn)定性、污染和不精確的劑量給藥問(wèn)題，并且目前為止美國(guó)僅批準(zhǔn)了片 劑或膠囊劑（包括撒布膠囊）。
[0005] 考慮到每片要求的高劑量的T0P，難以配制具有適合于存儲(chǔ)和操作的足夠硬度和 脆性的快速分散固體口服劑型。公開(kāi)了解決這樣的問(wèn)題的嘗試。
[0006] 口分散劑型在口中的最少量唾液或水中分散或崩解。這樣的劑型容易吞咽，能 夠精確地劑量給藥并且治療作用起效快。Fu et al.的U.S. 7, 749, 533公開(kāi)的劑型包 含顆粒，其含有藥物、多孔塑性物質(zhì)、水滲透增強(qiáng)劑、粘合劑和藥物。顆粒必須進(jìn)行壓制 以產(chǎn)生劑型。Gregory et al?的U.S. 4, 371，516和U.S. 5, 738, 875公開(kāi)了冷凍干燥劑 型。Wehling et al.的U.S. 5, 178, 878公開(kāi)了軟壓制口分散劑型。不溶性微粒的泡騰 劑型和快速釋放包衣描述于U. S. 5, 578, 322和5, 607, 697。冷凍干燥泡沫和液體描述 于 U. S. 4, 642, 903 和 U. S. 5, 631，023。熔紡劑型描述于 U. S. 4, 855, 326、5, 380, 473 和 5, 518, 730。U. S. 20070218129公開(kāi)了速釋可分散和口分散固體藥物組合物，其具有分散入 水時(shí)大小小于710 ym的顆粒的形式，其中所述制劑通過(guò)濕法制粒來(lái)制備，但是崩解時(shí)間為 53-60 秒。U. S. 6, 471，992、U. S. 2012-0207929 和 U. S. 2003-0133975 公開(kāi)了三維打印的快 速分散劑型。
[0007] 托吡酯已知為具有非?？嗟奈兜溃@對(duì)于口分散劑型是不利的。任何此類(lèi)固體形 式的主要要求是其必須可口以減少患者忽視服用藥物的風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)活性成分的味道非常難以 接受并且有些不穩(wěn)定時(shí)，難以制備這樣的固體形式，并且還表現(xiàn)出良好的穩(wěn)定性和生物利 用度。
[0008] 對(duì)于味道不好的藥物已經(jīng)開(kāi)發(fā)了掩味的劑型。Ulrich的U.S. 6, 767, 557提及 了一種可復(fù)原粉末，其包含水不溶性腸溶包衣中封裝的藥物。Yu的U. S. 6, 586, 012和 U. S. 6, 482, 823公開(kāi)了一種液體制劑，其包含封裝于酸溶性包衣中的托吡酯。General的 U. S. 20120207836提及了一種膜薄片制劑，其包含封裝于陽(yáng)離子聚丙烯酸酯包衣中的藥物 顆粒。Kolter的U. S. 20120076858提及了一種快速分散制劑，其包含封裝于陽(yáng)離子聚丙 烯酸酯包衣中的藥物顆粒。Koizumi的U. S. 20120040001提及了一種快速分散壓制劑型， 其包含藥物、淀粉、粘合劑和成形劑。Venkatesh的U. S. 20110212171公開(kāi)了一種口分散 劑型，其包含用水不溶性聚合物包衣的托吡酯顆粒。Sanghvi的U. S. 20100285130提及 了一種膜制劑，其包含用可吸收聚合包衣的藥物和離子交換樹(shù)脂的復(fù)合物。Tengler的 U. S. 20100278901和U. S. 20070092553提及了一種快速分散壓制劑型，其包含與樹(shù)脂復(fù)合 的藥物。Arti的U. S. 20070154550公開(kāi)了一種丙烯酸酯或乙基纖維素包衣的托吡酯的粉 末形式。Wu的U. S. 20060182796公開(kāi)了一種丙烯酸酯和腸溶聚合物包衣的托吡酯的粉末 形式。Gandhi的U. S. 20060159758公開(kāi)了一種掩味的制劑，其包含丙烯酸酯聚合物聯(lián)合其 他聚合物。U. S. Pat. No. 6, 106, 861公開(kāi)了一種快速崩解的多顆粒片劑，其在口中于小于 40秒的時(shí)間內(nèi)崩解并且包含選自崩解劑、粘合劑的賦形劑以及活性成分?；钚猿煞譃橛醚?味包衣包覆的微晶體形式，所述包衣包含聚甲基丙烯酸酯和纖維素聚合物如羥丙基甲基纖 維素、羥丙基纖維素和纖維素乙?；彵蕉姿狨?。U. S. Pat. No. 6, 136, 347描述了遮味 藥物組合物，其包含用水不溶性中性甲基丙烯酸酯共聚物和檸檬酸三乙酯包衣的微膠囊。 PCT申請(qǐng)WO 99/44581公開(kāi)了一種通過(guò)用掩味包衣混合物包衣核心來(lái)掩蓋托吡酯的味道的 方法。掩味混合物包含纖維素乙酸酯、纖維素乙酸丁酯、甲基纖維素、乙基纖維素或尤特奇 (Eudragit)以及崩解劑。Kumaraperumal的U. S. 20060127479公開(kāi)了 一種用丙稀酸酯聚合 物包衣的掩味藥物。Murpani的U. S. 20060039981公開(kāi)了一種用丙烯酸酯聚合物包衣的掩 味藥物。
[0009] 口分散劑型中可接受的掩味難以實(shí)現(xiàn)，特別是對(duì)于諸如TOP的藥物，因?yàn)槠涓y 以掩蓋這樣的劑型中高劑量藥物的味道?，F(xiàn)有技術(shù)無(wú)法預(yù)期TOP的何種掩味形式會(huì)適合用 于口分散劑型，因?yàn)橛糜谥苽渌隹诜稚┬偷姆椒ê徒M分很可能會(huì)改變掩味的T0P，從而 在劑型的制備期間形成未掩味的TOP。而且，現(xiàn)有技術(shù)無(wú)法預(yù)期托吡酯的特定掩味形式是否 會(huì)在并入三維打印劑型中時(shí)保持其掩味，因?yàn)榇蛴∑陂g會(huì)使用各種成分并且在干燥期間會(huì) 進(jìn)行加熱。
[0010] 以上都沒(méi)有公開(kāi)本文所述的包含TOP的掩味快速溶解固體口服劑型。應(yīng)當(dāng)有利地 提供包含TOP的掩味快速分散口分散固體口服劑型，其表現(xiàn)出足夠低的脆性和足夠的硬度 以經(jīng)受存儲(chǔ)和處理，同時(shí)表現(xiàn)出非常快的崩解速率和可接受的味道；然而現(xiàn)有技術(shù)中并沒(méi) 有公開(kāi)這樣的包含TOP的合適劑型。特別地，沒(méi)有公開(kāi)這樣的三維打印的劑型。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 本發(fā)明意圖克服現(xiàn)有技術(shù)中存在的一些或所有不足。如文本所述，本發(fā)明提供一 種口分散固體劑型，其包含托吡酯作為主要或唯一活性成分，其中所述劑型包含結(jié)合基質(zhì)， 所述基質(zhì)在15ml或更少體積的水或唾液中，于2min或更短的時(shí)間內(nèi)分散/崩解，并且即使 所述劑型在個(gè)體的口中分散后，所述托吡酯保持掩味。所述基質(zhì)在給藥的個(gè)體的口中分散， 從而促進(jìn)吞咽和給藥。在一些實(shí)施方案中，崩解時(shí)間根據(jù)USP〈701>確定。
[0012] 在一些方面，本發(fā)明提供一種掩味的快速分散（即口分散）劑型及其給藥，用于治 療對(duì)托吡酯治療上應(yīng)答的疾病、疾病狀況或病癥。所述快速分散固體劑型包含三維打印的 基質(zhì)，所述基質(zhì)包含TOP和松散材料（bulk material)?；|(zhì)通過(guò)將打印流體沉積在粉末上 形成，其中所述粉末的顆粒由粘合劑結(jié)合?；|(zhì)是多孔的，具有限定的整體體密度、含水流 體中的崩解（分散）時(shí)間、含水流體中的溶解時(shí)間以及水分含量。基質(zhì)提供改善的味道、足 夠的硬度、低脆性和小體積含水液體中的合適分散時(shí)間的平衡。
[0013] 托吡酯以掩味顆粒的形式包含在基質(zhì)和松散材料中，所述掩味顆粒包含托吡酯和 至少一種含蠟材料。通常，托吡酯的重量百分比不超過(guò)含蠟材料的總重量百分比。托吡酯比 總含蠟材料的重量比通常為約50:50-約20:80、約50:50-約30:70或約50:50-約40:60。
[0014] 在一些實(shí)施方案中，在用含蠟材料包衣之前，托吡酯（TOP)顆粒的平均或中間粒 徑通常為約30-50微米（體積平均直徑，VMD)，和/或D90小于約200微米、D90小于約150 微米、D90小于約125微米、D90小于約100微米、D90小于65微米、D90為約50-約70微 米，和/或D50小于約100微米、D50小于約75微米、D50小于約60微米、D50小于約50微 米、D50小于約40微米、D50為約30-約50微米，和/或DlO小于約50微米、DlO小于約 40微米、DlO小于約30微米、DlO小于約20微米、DlO為約5-約10微米。用含蠟材料包 衣后，包衣顆粒的平均或中間粒徑通常為約60-約250微米，和/或D90小于150微米、D90 小于125微米、D90小于110微米，和/或D50小于120微米、D50小于100微米、D50小于 75微米，和/或DlO小于75微米、DlO小于50微米、DlO小于40微米。TOP可以作為兩種 或更多種原始（native)藥物粉末的混合物形式存在，所述粉末各自具有其自身的原始粒 徑分布和/或制備方法。
[0015] 掩味顆粒的平均、中間或中值粒徑為約50-約400微米、約50-約300微米、約 50-約250微米、約60-約250微米、約60-約100微米或約75-約250微米。掩味顆粒的 DlO可以為5-20微米、D50可以為30-60微米，和/或D90可以為90-120微米。掩味顆粒 可以作為兩種或更多種不同粉末的混合物存在，所述粉末各自具有其自身的有效粒徑分布 和/或制備方法。
[0016] 在一些實(shí)施方案中，托吡酯以包衣顆粒中的晶體形式存在，涵蓋托吡酯所有的多 晶型物。在包衣前，其還可以以晶體形式存在。托吡酯或任何其他材料的結(jié)晶性可以通過(guò) 差示掃描量熱（DSC)確定來(lái)確定無(wú)定形材料的存在。在一些實(shí)施方案中，托吡酯以包衣顆 粒中的無(wú)定形形式存在。
[0017] 本發(fā)明還提供一種掩味的口分散劑型，其包含三維打印的基質(zhì)，所述基質(zhì)包含蠟 包衣的托吡酯的結(jié)合顆粒、甜味劑、粘合劑和表面活性劑，其中所述顆粒由粘合劑結(jié)合。形 成基質(zhì)的顆粒不被托吡酯結(jié)合。在三維打印過(guò)程中，打印流體基本上不溶解托吡酯。基質(zhì) 任選地還包含崩解劑。
[0018] 本發(fā)明的一方面提供一種掩味的口分散三維打印基質(zhì)，其包含：
[0019] 掩味的蠟包衣的托吡酯的結(jié)合顆粒、至少一種甜味劑、至少一種粘合劑以及任選 存在的至少一種崩解劑；
[0020] 至少一種表面活性劑和至少一種助流劑；
[0021] 其中
[0022] 所述顆粒由粘合劑結(jié)合；
[0023] 所述基質(zhì)是多孔的并且未被壓制；
[0024] 所述基質(zhì)在15ml體積的含水流體中，于小于90秒（sec)的時(shí)間內(nèi)分散；并且
[0025] 所述顆粒中托吡酯與蠟的重量比為20:80-50:50。
[0026] 本發(fā)明的一些實(shí)施方案包括這樣的實(shí)施方案，其中：a)蠟包衣的托吡酯顆粒通過(guò) 噴霧冷凝包含熔融蠟和托吡酯顆粒的混合物來(lái)制備；b)蠟不是離子型聚合物或共聚物、丙 烯酸酯聚合物或共聚物、甲