包含托吡酯的藥物組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種包含托吡酯的藥物組合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 癲癇是一種神經(jīng)系統(tǒng)疾病，通常是腦病變?cè)斐赡X細(xì)胞突然異常的過(guò)度放電引發(fā)的 腦功能失調(diào)，據(jù)估計(jì)癲癇在全球不同人群中的發(fā)病率約為〇. 3%至0. 5%，患病率約為每 1000人中5至10人，癲癇病嚴(yán)重威脅著人們的健康，影響人們的日常生活。
[0003] 托吡酯，是一個(gè)由氨基磺酸酯取代單糖的新型抗癲癇藥物，由美國(guó)強(qiáng)生制藥公司 (Johnson&Johnson)開(kāi)發(fā)，于1995年以商品名Topamax在英國(guó)上市。在對(duì)體外培養(yǎng)的神經(jīng) 細(xì)胞元進(jìn)行電生理和生化研究中發(fā)現(xiàn)托吡酯的抗癲癇作用有三個(gè)機(jī)制：1.托吡酯可阻斷 神經(jīng)元持續(xù)去極化導(dǎo)致的反復(fù)電位發(fā)放，表明托吡酯可以阻斷鈉通道；2.托吡酯可以增加 Y-氨基丁酸（GABA)激活GABA受體的頻率，加強(qiáng)氯離子內(nèi)流，表明托吡酯可增強(qiáng)抑制性中 樞神經(jīng)遞質(zhì)的作用；3.托吡酯可降低谷氨酸AMPA受體的活性，表明托吡酯可降低興奮性中 樞神經(jīng)遞質(zhì)的作用。
[0004] 托批酯（topiramate)，其中文化學(xué)名稱(chēng)為：2, 3:4, 5-二-0-(1-甲基亞乙 基）-β -D-批喃果糖氨基磺酸酯，英文化學(xué)名稱(chēng)為：2, 3:4, 5-Di-〇-isopropylidene-0 -D-fructopyranose sulfamate，分子式 C12H21NO8S,分子量 339. 4,其化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：
[0005]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種固體藥物組合物，其中包括：巧化醋、纖維素衍生物、脂類(lèi)物質(zhì)和任選的藥用輔 料。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的固體藥物組合物，其特征在于： 巧化醋與纖維素衍生物的重量比為100 ;1〇?100,例如100 ;15?75,例如100 ;20? 50 ； 所述的纖維素衍生物選自：甲基纖維素、己基纖維素、駿甲基纖維素軸、輕丙基纖維素、 輕己基纖維素、輕丙基甲基纖維素及其組合； 巧化醋與脂類(lèi)物質(zhì)的重量比為100 ; 10?100,例如100 ; 15?75,例如100 ;20?50 ; 所述的脂類(lèi)物質(zhì)是指一種親脂性強(qiáng)的物質(zhì)，其包括但不限于；C16-C22脂肪酸、己西蹤 擱蠟、C16-C22脂肪酸甘油醋、C16-C22焼基醇、蜂蠟、合成蠟、氨化植物油及其混合物； 所述巧化醋占該固體藥物組合物總重量的1?99%，例如2?75%，例如5?50% ; 所述藥用輔料是選自下列的一種或者多種：填充劑、崩解劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑； 所述填充劑包括但不限于：淀粉或其衍生物例如玉米淀粉、預(yù)膠化淀粉、改良淀粉等； 纖維素或其衍生物例如微晶纖維素、己基纖維素、甲基纖維素等；糖類(lèi)例如葡萄糖、藏糖、乳 糖、甘露醇、山梨醇；呈中性的礦物質(zhì)例如碳酸巧、磯酸氨巧等及其組合； 所述崩解劑包括但不限于：交聯(lián)聚己帰聚化咯焼麗、淀粉輕基己酸軸、交聯(lián)駿甲基纖維 素軸、低取代輕丙基纖維素等及其組合； 所述粘合劑包括但不限于：聚己二醇、淀粉、聚己帰化咯焼麗、輕丙基甲基纖維素等及 其組合；和/或 所述潤(rùn)滑劑的實(shí)例包括但不限于：硬脂酸鎮(zhèn)、硬脂酸巧、滑石粉、淀粉、硬脂酸、膠體二 氧化娃、聚己二醇等。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1的固體藥物組合物，其特征在于： 其是呈選自下列的藥物劑型：片劑、膠囊劑、微片膠囊劑等； 其是未包衣的或用包衣材料包衣的片劑； 其是包衣的片劑；進(jìn)一步地，該包衣片劑包括相對(duì)于片劑總重量1%至6%、2%至5% 的包衣材料； 所述的包衣材料選自己基纖維素、輕丙基甲基纖維素和甲基丙帰酸-焼基丙帰酸醋共 聚物； 所述的包衣材料是輕丙基甲基纖維素含水分散體； 所述的包衣材料是Opadxy?，Opadxy?是居丙基甲基纖維素含水分散體；和/或 包衣材料選 自 〇padry'S:S5F2()694、Opadiy化85F32004、Opadry底S5F23452 和 OpadryS 85F18422,
4. 根據(jù)權(quán)利要求1的固體藥物組合物，其特征在于： 其包含；巧化醋100重量份、纖維素衍生物10?100重量份、脂類(lèi)物質(zhì)10?100重量 份、藥用輔料0?500重量份； 或者，其包含：巧化醋100重量份、纖維素衍生物15?75重量份、脂類(lèi)物質(zhì)15?75重 量份、藥用輔料0?250重量份； 或者，其包含；巧化醋100重量份、纖維素衍生物20?50重量份、脂類(lèi)物質(zhì)20?50重 量份、藥用輔料0?200重量份。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1的固體藥物組合物，其在4(TC溫度下放置5個(gè)月，其中雜質(zhì) 2, 3:4, 5-二-0-(l-甲基亞己基）-目-D-化喃果糖在經(jīng)高溫處理前后的增量（％ )小于 100%，特別是小于80%，特別是小于70%，例如為40?100%，例如為40?80%，例如為 40 ?70%。
6. 制備權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述固體藥物組合物的方法，其包括W下步驟： (1) 將各物料分別粉碎至可通過(guò)60目篩，將處方量的巧化醋與纖維素衍生物和脂類(lèi)物 質(zhì)充分混合均勻，得混合粉末物料； (2) 按常規(guī)固體藥物制劑的方法，使經(jīng)步驟（1)處理的混合粉末物料與任選的藥用輔 料混合，制備成呈固體藥物制劑形式的固體藥物組合物，即得；進(jìn)一步地，其如本發(fā)明第二 方面任一實(shí)施方案所述。
7. 抑制巧化醋的固體藥物組合物中雜質(zhì)2, 3:4, 5-二-0-(l-甲基亞己基）-目-D-化喃 果糖增長(zhǎng)的方法，該方法包括使巧化醋與纖維素衍生物、脂類(lèi)物質(zhì)一起制備包含巧化醋的 固體藥物組合物。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其特征在于： 所述固體藥物組合物中包括：巧化醋、纖維素衍生物、脂類(lèi)物質(zhì)和任選的藥用輔料； 所述固體藥物組合物中巧化醋與纖維素衍生物的重量比為100 ;1〇?100,例如100 ; 15 ?75,例如 100 ;20 ?50 ; 所述固體藥物組合物中所述的纖維素衍生物選自：甲基纖維素、己基纖維素、駿甲基纖 維素軸、輕丙基纖維素、輕己基纖維素、輕丙基甲基纖維素及其組合； 所述固體藥物組合物中巧化醋與脂類(lèi)物質(zhì)的重量比為100 ;1〇?100,例如100 ;15? 75,例如 100 ;20 ?50 ; 所述固體藥物組合物中所述的脂類(lèi)物質(zhì)是指一種親脂性強(qiáng)的物質(zhì)，其包括但不限于： C16-C22脂肪酸、己西蹤擱蠟、C16-C22脂肪酸甘油醋、C16-C22焼基醇、蜂蠟、合成蠟、氨化 植物油及其混合物； 所述固體藥物組合物中所述巧化醋占該固體藥物組合物總重量的1?99%，例如2? 75%，例如5?50% ; 所述固體藥物組合物中所述藥用輔料是選自下列的一種或者多種：填充劑、崩解劑、粘 合劑、潤(rùn)滑劑； 所述固體藥物組合物中所述填充劑（通常亦可稱(chēng)為稀釋劑）包括但不限于：淀粉或其 衍生物例如玉米淀粉、預(yù)膠化淀粉、改良淀粉等；纖維素或其衍生物例如微晶纖維素、己基 纖維素、甲基纖維素等；糖類(lèi)例如葡萄糖、藏糖、乳糖、甘露醇、山梨醇；呈中性的礦物質(zhì)例 如碳酸巧、磯酸氨巧等及其組合； 所述崩解劑包括但不限于；交聯(lián)聚己帰聚化咯焼麗、淀粉輕基己酸軸、交聯(lián)駿甲基纖維 素軸、低取代輕丙基纖維素等及其組合； 所述粘合劑包括但不限于；聚己二醇、淀粉、聚己帰化咯焼麗、輕丙基甲基纖維素等及 其組合； 潤(rùn)滑劑的實(shí)例包括但不限于：硬脂酸鎮(zhèn)、硬脂酸巧、滑石粉、淀粉、硬脂酸、膠體二氧化 娃、聚己二醇等； 所述固體藥物組合物是呈選自下列的藥物劑型：片劑、膠囊劑、微片膠囊劑等； 所述固體藥物組合物是未包衣的或用包衣材料包衣的片劑； 所述固體藥物組合物是包衣的片劑，該包衣片劑包括相對(duì)于片劑總重量1 %至6%、 2%至5%的包衣材料； 所述固體藥物組合物中包含；巧化醋100重量份、纖維素衍生物10?100重量份、脂類(lèi) 物質(zhì)10?100重量份、藥用輔料0?500重量份； 所述固體藥物組合物中包含；巧化醋100重量份、纖維素衍生物15?75重量份、脂類(lèi) 物質(zhì)15?75重量份、藥用輔料0?250重量份； 所述固體藥物組合物中包含；巧化醋100重量份、纖維素衍生物20?50重量份、脂類(lèi) 物質(zhì)20?50重量份、藥用輔料0?200重量份；和/或 所述固體藥物組合物在4(TC溫度下放置5個(gè)月，其中雜質(zhì)2, 3:4, 5-二-0-(l-甲基亞 己基）-目-D-化喃果糖在經(jīng)高溫處理前后的增量（％ )小于100%，特別是小于80%，特別 是小于70%，例如為40?100%，例如為40?80%，例如為40?70%。
9. 一種固體藥劑，其包括在物理空間上相互獨(dú)立的第一藥劑部分和第二藥劑部分，其 中：所述第一藥劑部分為本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案所述的固體藥物組合物；所述第二 藥劑部分使用900ml水為釋放介質(zhì)，W獎(jiǎng)法每分鐘50轉(zhuǎn)進(jìn)行藥物溶出度測(cè)定，在45分鐘時(shí) 藥物溶出量大于該第二藥劑部分中所含藥物量的70%。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9固體藥劑，其特征在于： 所述第二藥劑部分包括10?90%的巧化醋和10?90%的藥用輔料； 所述第一藥劑部分與第二藥劑部分中，巧化醋的重量比為1?5 ;1 ;和/或 所述第一藥劑部分和第二藥劑部分各自獨(dú)立地是W雙層片劑、微片膠囊劑或微丸膠囊 劑的形式存在于所述固體藥劑中。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及包含托吡酯的藥物組合物，具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及一種固體藥物組合物，其中包括：托吡酯、纖維素衍生物、脂類(lèi)物質(zhì)和任選的藥用輔料，其中托吡酯與纖維素衍生物的重量比為100：10～100。本發(fā)明的包含托吡酯的藥物組合物具有如優(yōu)異的制劑性能。本發(fā)明的包含托吡酯的藥物組合物可用于初診為癲癇的患者的單藥治療或曾經(jīng)合并用藥現(xiàn)轉(zhuǎn)為單藥治療的癲癇患者還可用于成人及2-16歲兒童部分性癲癇發(fā)作的加用治療。
【IPC分類(lèi)】A61K47-10, A61K47-38, A61P25-08, A61K47-14, A61K47-12, A61K31-7048, A61K47-44
【公開(kāi)號(hào)】CN104586871
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410832203
【發(fā)明人】魏世峰, 汪鶴齡
【申請(qǐng)人】北京羅諾強(qiáng)施醫(yī)藥技術(shù)研發(fā)中心有限公司
【公開(kāi)日】2015年5月6日
【申請(qǐng)日】2014年12月27日