約5重量％至約30重量％， 如粉末共混物/片劑的約10重量％至約20重量％的水平存在。在一個實施例中，粉末共 混物/片劑含有至少1重量％，如至少5重量％，如至少10重量％的可熔性粘合劑。
[0052] 含水材料
[0053] 在一個實施例中，本發(fā)明的粉末共混物/片劑包含至少一種含水材料。含水材 料的例子包括但不限于：其中水化學(xué)結(jié)合至其上的材料（例如，水合鹽）、其中水被吸附或 吸收至其上的材料（例如，諸如硅石和微海綿之類的多孔材料）和將水包封于其中的材 料（例如，液體填充的膠囊）。這種材料的例子包括但不限于：熱解二氧化硅；膠態(tài)硅石 如膠態(tài)二氧化硅；硅酸鹽如硅酸鈣、硅酸鋁、偏硅酸鎂鋁（如來自FujiChemicalLtd的 NEUSILIN，US-2)和硅酸鎂；粘土；沸石；和膠體硅酸鎂鋁。
[0054] 在一個實施例中，該粉末共混物/片劑含有至少一種水合鹽。水合鹽的例子包括 但不限于：硫酸鈉水合物、碳酸鈉水合物、氯化鈣水合物、磷酸氫二鈉水合物以及它們的混 合物。在一個實施例中，該水合鹽的分子量為約150至約400道爾頓，如約200至約350道 爾頓。
[0055] 在一個實施例中，該粉末共混物/片劑含有至少一粒液體填充的膠囊。在另一個 實施例中，一旦膠囊破裂水即從其中釋放出來，其中這種破裂通過添加能量引起。
[0056] 所述含水材料可以粉末共混物/片劑的約0. 01 %至約70 %，如約％ 1至約50 %， 如約％ 1至約30 %，如粉末共混物/片劑的約2 %至約10 %的水平存在。
[0057] 水活化件粘合材料
[0058] 在一個實施例中，本發(fā)明的粉末共混物/片劑包含至少一種水活化性粘合材料。 水活化性粘合材料所意指的是在與水（例如，在添加能量后從含水材料釋放出來的水）接 觸時會活化或發(fā)生水合并有助于將所述粉末共混物粘合/融合成片劑的材料。這類材料的 例子包括但不限于水解蛋白、水解聚合物和水解膠體。合適的水解蛋白包括但不限于水解 膠原蛋白。合適的水解聚合物包括但不限于：淀粉、改性淀粉、甲基纖維素、羥丙基纖維素和 羥丙基纖維素。合適的水膠體包括但不限于：明膠、結(jié)冷膠、角叉菜膠和果膠。
[0059] 增稠劑
[0060] 在一個實施例中，粉末共混物含有至少一種增稠劑，其使得片劑在與含水液體接 觸后能轉(zhuǎn)化成無定形物質(zhì)，并且其便于吞咽。這類增稠劑的例子包括但不限于：水膠體（在 本文中也稱為膠凝聚合物）、膠凝淀粉、可結(jié)晶碳水化物和聚環(huán)氧乙烷。合適的水膠體的例 子包括但不限于：海藻酸鹽、瓊脂、瓜耳膠、刺槐豆膠、角叉菜膠、塔拉膠、阿拉伯樹膠、黃蓍 膠、果膠、黃原膠、結(jié)冷膠、明膠、麥芽糖糊精、半乳甘露聚糖、石耳素、昆布多糖、小核菌葡聚 糖、阿拉伯樹膠、菊粉、果膠、威蘭膠、鼠李膠、菌膠團(tuán)、甲蘭膠、幾丁質(zhì)、環(huán)糊精和殼聚糖。合 適的粘土的例子包括但不限于蒙脫石類如膨潤土、高嶺土和合成鋰皂石（laponite);三硅 酸鎂及硅酸鎂鋁。合適的膠凝淀粉的例子包括但不限于酸解淀粉?？山Y(jié)晶碳水化合物的例 子包括但不限于：單糖如己醛糖（例如阿洛糖、阿卓糖、葡萄糖、甘露糖、古洛糖、艾杜糖、半 乳糖和塔羅糖的D和L異構(gòu)體）和己酮糖（例如果糖和山梨糖的D和L異構(gòu)體）以及它們 的氫化類似物（例如山梨醇和甘露糖醇）。
[0061 ] 增稠劑可以粉末共混物/片劑的約0. 1 %至約25 %，如粉末共混物/片劑的約2 % 至約15 %或約4%至約10%的水平存在。
[0062] 藥物活件劑
[0063] 本發(fā)明的粉末共混物/片劑包含至少一種藥物活性劑。所謂"藥物活性劑"其 意指經(jīng)美國食品與藥物管理局（U.S.FoodandDrugAdministration)、歐洲藥品管理局 (EuropeanMedicinesAgency)或它們的任何繼承實體許可或批準(zhǔn)的用于口服治療病癥或 疾病的制劑（如化合物）。合適的藥物活性劑包括但不限于：鎮(zhèn)痛劑、抗炎劑、解熱劑、抗組 胺劑、抗生素（例如，抗菌劑、抗病毒劑和抗真菌劑）、抗抑郁藥、抗糖尿病劑、解痙藥、食欲 抑制劑、支氣管擴(kuò)張劑、心血管治療劑（例如他汀類藥物）、中樞神經(jīng)系統(tǒng)治療劑、鎮(zhèn)咳劑、 減充血劑、利尿劑、祛痰劑、胃腸治療劑、麻醉劑、黏液溶解劑、肌肉松弛劑、骨質(zhì)疏松治療 劑、興奮劑、尼古丁以及鎮(zhèn)靜劑。
[0064] 合適的胃腸治療劑的例子包括但不限于：抗酸劑，如含鋁的藥物活性劑（例如，碳 酸鋁、氫氧化鋁、碳酸二羥鋁鈉和磷酸鋁）、含碳酸氫鹽的藥物活性劑、含鉍的藥物活性劑 (例如，鋁酸鉍、碳酸鉍、堿式碳酸鉍、堿式?jīng)]食子酸鉍以及堿式硝酸鉍）、含鈣的藥物活性 劑（例如碳酸鈣）、甘氨酸、含鎂的藥物活性劑（例如，水化鋁酸鎂、硅酸鋁鎂、碳酸鎂、甘氨 酸鎂、氫氧化鎂、氧化鎂和三硅酸鎂）、含磷酸鹽的藥物活性劑（例如，磷酸鋁和磷酸鈣）、 含鉀的藥物活性劑（例如碳酸氫鉀）、含鈉的藥物活性劑（例如碳酸氫鈉）以及硅酸鹽；瀉 藥，如軟便劑（例如多庫酯）和刺激性瀉藥（例如比沙可啶）；H2受體拮抗劑，如法莫替丁、 雷尼替丁、西咪替丁和尼扎替丁；質(zhì)子栗抑制劑，如奧美拉唑、右蘭索拉唑、艾美拉唑、泮托 拉唑、雷貝拉唑和蘭索拉唑；胃腸細(xì)胞保護(hù)劑，如硫糖鋁和米索前列醇；胃腸促動藥，如普 卡必利；針對幽門螺旋桿菌（H.pylori)的抗生素，如克拉霉素、阿莫西林、四環(huán)素以及甲硝 唑；止瀉藥，如堿式水楊酸鉍、高嶺土、地芬諾酯和洛派丁胺；甘羅溴銨；鎮(zhèn)痛劑，如美沙胺； 止吐藥，如昂丹司瓊、賽克力嗪、苯海拉明、茶苯海明、氯苯甲嗪、異丙嗪和羥嗪；益生菌，包 括但不限于乳酸桿菌（lactobacilli);乳糖酶；消旋卡多曲；和排氣劑，如聚二甲基硅氧烷 (如二甲硅油和西甲硅油，包括美國專利No. 4, 906, 478、No. 5, 275, 822以及No. 6, 103, 260 中公開的那些）；它們的異構(gòu)體；以及它們的可藥用鹽和前藥（如酯）。
[0065] 合適的止痛劑、抗炎劑和解熱劑的例子包括但不限于：非留體抗炎藥（NSAID)，如 丙酸衍生物（例如，布洛芬、萘普生、酮洛芬、氟比洛芬、芬布芬、非諾洛芬、吲哚洛芬、酮洛 芬、氟洛芬、比丙芬、卡洛芬、噁丙嗪、普拉洛芬和舒洛芬）和C0X抑制劑，如塞來考昔；對乙 酰氨基酚；乙酰水楊酸；乙酸衍生物，如吲哚美辛、雙氯芬酸、舒林酸和托美丁；芬那酸衍生 物，如甲芬那酸、甲氯芬那酸和氟芬那酸；聯(lián)苯羧酸衍生物，如二氟尼柳和氟苯柳；和昔康 類，如吡羅昔康、舒多昔康、伊索昔康和美洛昔康；它們的異構(gòu)體；以及它們的可藥用鹽和 前藥。
[0066] 抗組胺藥和減充血劑的例子包括但不限于溴苯那敏、氯環(huán)嗪、右溴苯那敏、溴己 新、苯茚胺、非尼拉敏、美吡拉敏、松齊拉敏、pripolidine、麻黃堿、去氧腎上腺素、偽麻黃 堿、苯丙醇胺、撲爾敏、右美沙芬、苯海拉明、多西拉敏、阿司咪唑、特非那丁、非索非那丁、萘 甲唑林、羥甲唑啉、孟魯斯特、丙已君、苯丙烯啶、克立馬丁、阿伐斯汀、普魯米近、奧索馬嗪、 美喹他嗪、布克力嗪、溴已新、酮替芬、特非那丁、依巴斯汀、苯咪唑嗪、賽洛唑啉、氯雷他定、 脫羧氯雷他定以及西替利嗪；它們的異構(gòu)體；以及它們的可藥用鹽和酯。
[0067] 止咳劑和祛痰劑的例子包括但不限于：苯海拉明、右美沙芬、諾斯卡品、氯苯達(dá)諾、 薄荷醇、苯佐那酯、乙基嗎啡、可待因、乙酰半胱氨酸、羧甲半胱胺酸、氨溴索、顛茄生物堿、 索布瑞醇、愈瘡木酚和愈創(chuàng)木酚甘油醚；它們的異構(gòu)體；以及它們的可藥用鹽和前藥。
[0068] 肌肉松弛劑的例子包括但不限于：環(huán)苯扎林和氯唑沙宗、美他沙酮、奧芬那君和美 索巴莫；它們的異構(gòu)體；以及它們的可藥用鹽和前藥。
[0069] 興奮劑的例子包括但不限于咖啡因。
[0070] 鎮(zhèn)靜劑的例子包括但不限于：睡眠助劑，如抗組胺藥（例如苯海拉明）、艾司佐匹 克隆和唑吡旦，以及它們的可藥用鹽和前藥。
[0071] 食欲抑制劑的例子包括但不限于：苯丙醇胺、芬特明和二乙基卡西酮以及它們的 可藥用鹽和前藥。
[0072] 麻醉劑（如用于治療咽喉痛）的例子包括但不限于：達(dá)克羅寧、苯佐卡因和果膠以 及它們的可藥用鹽和前藥。
[0073] 合適的他汀類藥物的例子包括但不限于：阿托伐他汀、羅蘇伐他汀、氟伐他汀、洛 伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀以及它們的可藥用鹽和前藥。
[0074] 在一個實施例中，片劑內(nèi)的藥物活性劑選自對乙酰氨基酚、抗酸劑、維生素、二甲 雙胍及其可藥用鹽。
[0075] 如上所討論的，本發(fā)明的藥物活性劑還可以以可藥用鹽如酸式/陰離子鹽或堿式 /陽離子鹽的形式存在?？伤幱盟崾?陰離子鹽包括但不限于：乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸 鹽、碳酸氫鹽、酒石酸氫鹽、溴化物、依地酸鈣、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、二鹽 酸鹽、依地酸鹽、乙二磺酸鹽、丙酸酯十二烷基硫酸鹽（estolate)、乙磺酸酯、延胡索酸鹽、 葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、a_羥乙酰氨基苯砷酸、己基間苯二酚鹽、海巴明、氫溴酸 鹽、鹽酸鹽、羥萘酸鹽、碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁 桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、粘液酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、雙 羥萘酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、堿式乙酸鹽、 琥珀酸鹽、硫酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽、甲苯磺酸鹽以及三乙基碘?？伤幱脡A式/ 陽離子鹽包括但不限于：鋁、芐星、鈣、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、鋰、鎂、葡甲胺、 鉀、普魯卡因、鈉和鋅。
[0076] 如上所述，本發(fā)明的藥物活性劑還可以以藥物活性劑的前藥形式存在。通常，此 類前藥將是藥物活性劑的官能衍生物，該官能衍生物在體內(nèi)可易于轉(zhuǎn)化成所需的藥物活性 劑。例如，在"DesignofProdrugs"，H.Bundgaard(編輯），Elsevier, 1985 中描述了用于 選擇和制備合適的前藥衍生物的常規(guī)程序。除了鹽外，本發(fā)明還提供所述化合物的酯、酰胺 以及其他受保護(hù)的或衍生的形式。
[0077] 如果根據(jù)本發(fā)明的藥物活性劑具有至少一個手性中心，則它們可作為對映體存 在。如果藥物活性劑具有兩個或更多個手性中心，則它們還可作為非對映體存在。應(yīng)當(dāng)理 解，所有的這類異構(gòu)體及其混合物涵蓋在本發(fā)明的范圍內(nèi)。此外，藥物活性劑的某些晶體形 式可作為多晶型物存在，并且此類多晶形物同樣旨在包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。另外，某些藥 物活性劑可以與水形成溶劑化物（如水合物）或與普通有機(jī)溶劑形成溶劑化物，并且這些 溶劑化物也旨在包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
[0078] 在一個實施例中，藥物活性劑以治療有效量存在于片劑中，治療有效量為口服后 能產(chǎn)生所需治療響應(yīng)的量，可容易由本領(lǐng)域的技術(shù)人員確定。在確定該量時，如本領(lǐng)域已知 的，必須考慮所施用的具體藥物活性劑、藥物活性劑的生物利用率特性、給藥方案、患者的 年齡和體重以及其他因素。
[0079] 藥物活性劑可以多種形式存在。例如，藥物活性劑可以在片劑內(nèi)在分子水平上分 散（如熔融），或者可以為粒子形式，繼而可對粒子進(jìn)行包衣或不進(jìn)行包衣。如果藥物活性 劑為粒子形式，則粒子（不管是否包衣的還是未包衣的）的平均粒度通常為約1至約2000 微米。在一個實施例中，這類粒子為具有約1至約300微米的平均粒度的晶體。在另一個 實施例中，粒子為顆?；蛲枇＃淦骄６葹榧s50至約2000微米，如約50至約1000微米， 如約100至約800微米。
[0080] 在添加掩味包衣之前，藥物活性劑可以純晶體形式存在，或以顆粒狀形式存在?？?將制粒技術(shù)用于改善藥物活性劑的流動特性或粒度以使得其更適用于壓實或隨后的包衣。 適用于制粒的粘合劑包括但不限于：淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸酯、羥丙基甲 基纖維素和羥丙基纖維素。包含藥物活性劑的粒子可用本領(lǐng)域已知的任何制粒方法通過將 藥物活性劑與合適的基材粒子共同制粒而成。這種制粒方法的例子包括但不限于高剪切濕 法制粒和流化床制粒，如旋轉(zhuǎn)流化床制粒。
[0081] 由于劑型旨在用于在不咀嚼的情況下吞咽，在一個實施例中，藥物活性劑可以未 包衣粒子的形式（例如結(jié)晶形式）存在。采用未包衣粒子的優(yōu)勢在于可減少與藥物活性劑 和粒子粒度（例如砂性）相關(guān)的成本。
[0082] 如本領(lǐng)域所知，如果藥物活性劑味道不好，則可以用掩味包衣包覆藥物活性劑。 合適的掩味包衣的例子在美國專利No. 4, 851，226、美國專利No. 5, 075, 114以及美國專利 No. 5, 489, 436中有描述。也可采用可商購獲得的經(jīng)掩味處理的藥物活性劑。例如，通過凝 聚法用乙基纖維素或其他聚合物包封的對乙酰氨基酚粒子可用于本發(fā)明。凝聚包封的對乙 酰氨基酸可從EurandAmerica,Inc. (Vandalia,Ohio)或從CircaInc. (Dayton,Ohi