一種靈芝總?cè)平M合物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及靈芝三萜的利用領(lǐng)域，具體涉及一種靈芝總?cè)平M合物及其制備方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] 靈芝三萜類化合物是靈芝藥材中抗腫瘤作用的主要活性成分，它可以抑制腫瘤細(xì) 胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的死亡，改善機(jī)體免疫水平等作用。
[0003] 然而，靈芝三萜在水中的溶解度較小，若直接將其做成口服制劑，三萜成分的溶出 將很困難，導(dǎo)致靈芝三萜的應(yīng)用受限。
[0004] 目前，針對(duì)如何提高靈芝三萜溶出度以及相關(guān)靈芝三萜高溶出度制劑穩(wěn)定性的研 究十分有限，關(guān)于如何將溶出度提升至90%左右甚至以上沒(méi)有可以依循的明確指導(dǎo)，對(duì)于 如何達(dá)到如此溶出度并長(zhǎng)時(shí)間的保持，更是無(wú)從得知。
[0005] 鑒于靈芝三萜在醫(yī)學(xué)上有著巨大應(yīng)用前景，而相關(guān)組合物及制劑的研究卻十分滯 后，因此亟需開(kāi)發(fā)一種適于做成藥劑的靈芝三萜組合物及其制備方法。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0006] 針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)，本發(fā)明的目的之一在于提供一種靈芝總?cè)平M合物，該組 合物包括： 靈芝總?cè)平喾酆洼d體材料； 所述載體材料包括聚維酮K30、共聚維酮、羥丙基甲基纖維素、PEG6000、十二烷基磺酸 鈉、精氨酸、泊洛沙姆188中的至少一種； 所述靈芝總?cè)平喾叟c載體材料的重量比為1 :〇. 05-3。
[0007] 本發(fā)明能提高組合物在水中的分散性，由此，不僅顯著提高靈芝總?cè)瞥煞謴慕M 合物到水中的溶出率，還能顯著提高靈芝總?cè)圃谒杏山M合物溶出一定時(shí)間后所達(dá)到的 溶度。本發(fā)明組合物在由口服途徑給藥時(shí)較單用靈芝總?cè)瓶诜o藥能提高靈芝總?cè)频?口服吸收度。
[0008] 如本發(fā)明一個(gè)實(shí)施例所示，本發(fā)明組合物中靈芝酸A的溶出度為88. 25%以上。
[0009] 本發(fā)明的發(fā)明人通過(guò)長(zhǎng)時(shí)間實(shí)驗(yàn)摸索驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)，靈芝總?cè)婆c指定比例的聚維酮 K30、共聚維酮、羥丙基甲基纖維素、PEG6000、十二烷基磺酸鈉、精氨酸、泊洛沙姆188中的 至少一種混合制備藥劑時(shí)，由于氫鍵作用或絡(luò)合作用或黏度增大而抑制藥物晶核的形成及 成長(zhǎng)，使藥物形成具有較高能量的非結(jié)晶性無(wú)定形物，從而提高藥物的溶出速率。
[0010] 迄今為止，已知有許多方法用來(lái)掩蔽或減少藥物制劑的苦味，例如，包衣或加入矯 味掩苦劑，這些方法不但步驟較為復(fù)雜而且不足以有效地掩蔽苦味。因此，人們?nèi)匀黄惹行?要提供一種新的更加有效的方法來(lái)解決苦味問(wèn)題適當(dāng)使藥物苦味減少或減少到病人可以 接受的程度。本發(fā)明在獲得優(yōu)異的藥物溶出度的同時(shí)，還發(fā)現(xiàn)本發(fā)明組合物的苦澀味非常 弱，無(wú)需進(jìn)行額外的矯味處理，易于制備和服用。
[0011] 優(yōu)選的，所述靈芝總?cè)平喾叟c載體材料的重量比為1 :〇. 1-1. 5。在此優(yōu)選方 案中，靈芝酸A的溶出度更佳。
[0012] 優(yōu)選的，所述組合物還包括崩解劑和/或賦形劑，所述崩解劑包括羧甲基淀粉 鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈣、低取代羥丙基纖維素、 部分預(yù)交化淀粉、碳酸氫鈉和檸檬酸中的至少一種，所述賦形劑包括蔗糖、乳糖、D-甘 露糖醇、淀粉、木糖醇、D-山梨糖醇、微晶纖維素、微晶纖維素-羧甲基纖維素鈉復(fù)合物 (Avicel?RC-591)中的至少一種；崩解劑重量不超過(guò)靈芝總?cè)h浸膏粉和載體材料重量之 和的8%，賦形劑的重量不超過(guò)靈芝總?cè)平喾?、載體材料、崩解劑重量之和的60%。
[0013]崩解劑的加入能使得藥物吸收度更佳，如本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例所示，本發(fā)明可以 實(shí)現(xiàn)非常優(yōu)秀的崩解效果。賦形劑的加入可以使得所得藥劑分散性以及制備過(guò)程更易受控 制。
[0014] 優(yōu)選的，所述組合物還包括潤(rùn)滑劑，所述潤(rùn)滑劑包括微粉硅膠、硬脂酸鎂、硬脂富 馬酸鈉中的一種；潤(rùn)滑劑重量不超過(guò)靈芝總?cè)平喾?、載體材料和崩解劑重量之和的 2%〇
[0015] 優(yōu)選的，所述組合物還包括任何藥學(xué)意義上的添加劑，包括粘合劑、甜味劑、香料、 潤(rùn)滑劑、助流劑、防腐劑、矯味劑、著色劑中的至少一種。
[0016] 如本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例所示，潤(rùn)滑劑的加入能改善本發(fā)明所得制劑的潤(rùn)滑性和流 動(dòng)性。
[0017] 值得指出的是本發(fā)明的組合物適合于任何藥學(xué)意義上口服制劑的制備，包括片劑 (分散片和泡騰片口崩片等)、顆粒劑、干混懸劑、膠囊劑和口服液體制劑。
[0018] 對(duì)于片劑而言，將本發(fā)明組合物制成崩解片劑更優(yōu)。
[0019] 本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供靈芝總?cè)平M合物的制備方法，為如下方法中的一 種： 方法一，包括如下步驟： 1) 取靈芝三萜浸膏粉，加入乙醇適量溶解，靈芝總?cè)平喾叟c乙醇的重量比為1 : 5-30 ； 2) 加入載體材料，攪拌使其充分溶解，減壓濃縮干燥，粉碎，過(guò)40-100目篩，即得； 所述載體材料包括聚維酮K30、共聚維酮、羥丙基甲基纖維素、PEG6000、十二烷基磺酸 鈉、精氨酸、泊洛沙姆188中的至少一種； 所述靈芝總?cè)平喾叟c載體材料的重量比為1 :〇. 05-3,優(yōu)選為1: 0. 1-2 ; 方法二，包括如下步驟： 取靈芝三砲浸膏粉，以等量多次方式加入載體材料，研磨或放入粉碎機(jī)里粉碎混合，反 復(fù)多次后過(guò)80-120目篩，即得； 所述載體材料包括聚維酮K30、共聚維酮、羥丙基甲基纖維素、PEG6000、十二烷基磺酸 鈉、精氨酸、泊洛沙姆188中的至少一種； 所述靈芝總?cè)平喾叟c載體材料的重量比為1 :〇. 05-3,優(yōu)選為1: 0. 1-2。
[0020] 優(yōu)選的，所述方法一還包括在步驟2)中加入交聯(lián)聚維酮XL-10,并壓制成片；靈芝 總?cè)平喾叟c交聯(lián)聚維酮XL-10的重量比為1: 0. 1-2,優(yōu)選為1:0. 3-1 ;所述方法二中， 載體材料為十二烷基磺酸鈉或精氨酸，通過(guò)常規(guī)濕法制粒后制成口服制劑。
[0021] 優(yōu)選的，所述方法還包括在步驟中加入崩解劑和/或賦形劑，所述崩解劑包括羧 甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈣、低取代羥丙 基纖維素、部分預(yù)交化淀粉、碳酸氫鈉和檸檬酸中的至少一種，所述賦形劑包括蔗糖、乳 糖、甘露醇、淀粉、木糖醇、山梨糖醇、微晶纖維素、微晶纖維素-羧甲基纖維素鈉復(fù)合物 (Avicel?RC-591)中的至少一種；崩解劑重量不超過(guò)靈芝總?cè)h浸膏粉和載體材料重量之 和的8%，賦形劑的重量不超過(guò)靈芝總?cè)平喾?、載體材料、崩解劑重量之和的60%。
[0022] 優(yōu)選的，所述方法還包括加入任何藥學(xué)意義上的添加劑，所述添加劑包括粘合劑、 甜味劑、香料、潤(rùn)滑劑、助流劑、防腐劑、矯味劑、著色劑中的至少一種；所述潤(rùn)滑劑包括微粉 硅膠、硬脂酸鎂、硬脂富馬酸鈉中的一種；潤(rùn)滑劑重量不超過(guò)靈芝總?cè)平喾?、載體材料 和崩解劑重量之和的2%。
[0023] 本發(fā)明的有益效果： 1) 本發(fā)明能顯著的提高靈芝總?cè)朴行С煞值娜艹龆?，便于制成藥物制劑?2) 本發(fā)明還可以顯著的提高制劑的穩(wěn)定性； 3) 本發(fā)明的制備工藝簡(jiǎn)單，易于產(chǎn)業(yè)化推廣。
【附圖說(shuō)明】
[0024] 圖1為實(shí)施例14中7組組合物的溶出曲線圖； 圖2為實(shí)施例14中第4組的加速試驗(yàn)溶出曲線圖； 圖3為實(shí)施例14中第7組的加速試驗(yàn)溶出曲線圖。
【具體實(shí)施方式】
[0025] 下面通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行具體描述，有必要在此指出的是以下實(shí)施例只是用 于對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步的說(shuō)明，不能理解為對(duì)本發(fā)明保護(hù)范圍的限制，該領(lǐng)域的技術(shù)熟練 人員根據(jù)上述
【發(fā)明內(nèi)容】
所做出的一些非本質(zhì)的改進(jìn)和調(diào)整，仍屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。
[0026] 實(shí)施例1 向靈芝總?cè)平喾奂尤胍掖歼m量溶解，再加入載體材料攪拌溶解，減壓濃縮干燥，粉 碎，過(guò)80目篩，按常規(guī)方法壓制成片劑；載體材料為聚維酮K30,靈芝總?cè)平喾叟c載體 材料的重量比為1 :1 ;崩解劑為羧甲基淀粉鈉；賦形劑為微晶纖維素。
[0027] 實(shí)施例2 向靈芝總?cè)平喾奂尤胍掖歼m量溶解，再加入載體材料攪拌溶解，減壓濃縮干燥，粉 碎，過(guò)60目篩，按常規(guī)方法制備成膠囊劑；載體材料為共聚維酮，靈芝總?cè)平喾叟c載體 材料的重量比為1 :〇. 05 ;賦形劑為淀粉。
[0028] 實(shí)施例3 向靈芝總?cè)h浸膏粉以等量多次方式加入載體材料，放入粉碎機(jī)里粉碎混合，反復(fù)多 次后過(guò)100目篩，按濕法制粒方法制備顆粒劑。
[0029] 設(shè)置三個(gè)實(shí)驗(yàn)組，1組中載體材料為十二烷基磺酸鈉，靈芝總?cè)平喾叟c十二烷 基磺酸鈉的重量比為1:0. 05 ;2組中載體材料為精氨酸，靈芝總?cè)平喾叟c精氨酸的重 量比為1:3 ;3組中載體材料為十二烷基磺酸鈉與精氨酸的混合物（1:1w/w)，靈芝總?cè)?浸膏粉與載體材料的重量比為1:1 ;粘合劑：羥丙基甲基纖維素（E3)水溶液；賦形劑為乳糖 和微晶纖維素。
[0030] 實(shí)施例4 向靈芝總?cè)平喾奂尤胍掖歼m量溶解，再加入載體材料攪拌溶解，減壓濃縮干燥，粉 碎，過(guò)100目篩，按常規(guī)方法制備成口崩片；載體材料為羥丙基甲基纖維素，靈芝總?cè)平?膏粉與載體材料的重量比為1 :〇. 1 ;崩解劑為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；賦形劑為甘露醇。
[0031] 實(shí)施例5 向靈芝總?cè)平喾奂尤胍掖歼m量溶解，再加入載體材料攪拌溶解，減壓濃縮干燥，粉 碎，過(guò)100目篩，按常規(guī)方法制備成口服液；載體材料為PEG6000,靈芝總?cè)平喾叟c載體 材料的重量比為1 :1. 5。助懸劑為