瞬時(shí)連接于聚合物載體的干生長(zhǎng)激素組合物的制作方法
【專利說(shuō)明】
[0001] 本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2010年12月15日、發(fā)明名稱為"瞬時(shí)連接于聚合物載體的干 生長(zhǎng)激素組合物"的中國(guó)專利申請(qǐng)201080057256. 6的分案申請(qǐng)。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明涉及rhGH聚合物前體藥物的干組合物、其制備方法以及包含所述組合物 的容器和試劑盒。
【背景技術(shù)】
[0003] 生長(zhǎng)激素（GH)是在人類和其他動(dòng)物中刺激生長(zhǎng)和細(xì)胞繁殖的激素。其是在垂體 前葉的側(cè)翼內(nèi)通過(guò)促生長(zhǎng)激素細(xì)胞合成、儲(chǔ)存和分泌的具有191個(gè)氨基酸的單鏈多肽激 素。當(dāng)提及由重組DNA技術(shù)產(chǎn)生的人類生長(zhǎng)激素（hGH)時(shí)，該激素也通稱為促生長(zhǎng)素，并簡(jiǎn) 稱為 "rhGH"。
[0004] 生長(zhǎng)激素在體內(nèi)具有多種功能，最顯著的功能是在幼年期間增加高度，并且通過(guò) GH的治療性使用可以治療幾種疾病。
[0005] 由于生長(zhǎng)激素產(chǎn)生不足引起的生長(zhǎng)激素缺乏造成了多種負(fù)面影響。在嬰兒期和幼 年期，最突出的特征是生長(zhǎng)不足，導(dǎo)致身材矮小，而在成年期，其會(huì)造成瘦體重降低、骨密度 減少以及其他物理和生理影響。生長(zhǎng)激素缺乏的標(biāo)準(zhǔn)治療是在皮下或者肌肉中每日注射重 組人類生長(zhǎng)激素（rhGH)。
[0006] 為了使兒科患者群體免于每日注射的負(fù)擔(dān)，意圖提供長(zhǎng)效生長(zhǎng)激素組合物，以在 幼年期治療生長(zhǎng)激素缺乏。描述了長(zhǎng)效的或者持續(xù)釋放人類生長(zhǎng)激素的多種組合物。第 一代生長(zhǎng)激素長(zhǎng)效藥劑基于高度黏性液體如蔗糖醋酸異丁酸酯（W0 01/78683, Genentech) 或生物可降解PLGA(聚交酯/聚乙醇酸交酯）凝膠中的人類生長(zhǎng)激素的緩慢釋放組合物。 在US 5, 645, 010中，Alkermes描述了鋅復(fù)合hGH在PLGA中的組合物。對(duì)應(yīng)的市售產(chǎn)品 (Nutropin Depot)提供為單劑量可注射的組合物。出于多種原因 ，Nutropin Depot并沒(méi)有 顯示出明顯的市場(chǎng)占有，并且已經(jīng)停售。
[0007] 最新的基于聚合物的組合物使用透明質(zhì)酸代替PLGA(US 2008/0063727, LG Life Sciences)。其他研發(fā)集中于生長(zhǎng)激素的PEG綴合物，以延長(zhǎng)注射后經(jīng)由皮下組織的吸收 期以及循環(huán)綴合物的終末半衰期二者（US 4, 179, 337描述了聚乙二醇化的促生長(zhǎng)素，如WO 03/044056, Pharmacia 和 TO 06/102659, Nektar)為目的。
[0008] 然而，對(duì)于如何配制聚乙二醇化的生長(zhǎng)激素，僅可得到很少的詳細(xì)說(shuō)明。由于PEG 自身為高黏性物質(zhì)，與未修飾的蛋白質(zhì)比較，攜帶高分子量PEG鏈的相應(yīng)蛋白質(zhì)綴合物也 表現(xiàn)出強(qiáng)烈增強(qiáng)的黏性。由于期望以比每日劑量更低的頻率提供充足物質(zhì)而同時(shí)尋求最小 化注射體積，該情況更為明顯。因此，長(zhǎng)效聚乙二醇化生長(zhǎng)激素的組合物比現(xiàn)存的未修飾生 長(zhǎng)激素的每日一次組合物更濃而且更黏稠。
[0009] Ambrx的WO 2006/071840中詳述了摻入非天然氨基酸的聚乙二醇化生長(zhǎng)激素變 體的組合物。Novo的WO 2007/025988描述了通過(guò)肟鍵含有生長(zhǎng)激素和PEG的組合物。Novo 的US 26/257479詳述了 PLGA中PEG生長(zhǎng)激素綴合物的組合物。最近，通過(guò)在前體藥物方 法中使用可逆的連接體，引入了聚乙二醇化范圍的擴(kuò)展。hGH的聚乙二醇化前體藥物表現(xiàn)出 聚乙二醇化綴合物顯著降低的生物活性，但釋放自該綴合物的游離的生長(zhǎng)激素表現(xiàn)出完全 未受影響的生物學(xué)活性。
[0010] 此類hGH前體藥物的組合物，不僅僅需要考慮通過(guò)PEG組分引入的黏性，還必須提 供足夠的前體藥物穩(wěn)定性，以避免儲(chǔ)存期間過(guò)早的hGH釋放。如果PEG部分與藥物之間的 可逆連接在儲(chǔ)存期間降解，那么則增加了立即可用的藥物濃度，其導(dǎo)致了超劑量的風(fēng)險(xiǎn)。此 外，在儲(chǔ)存期間釋放的任一藥物在施用給患者后都經(jīng)歷快速的腎臟清除，因此，降低了長(zhǎng)效 組合物提供藥物的治療相關(guān)量的時(shí)間。這造成了不滿足醫(yī)療需求的風(fēng)險(xiǎn)。
[0011] 此外，已知rhGH在儲(chǔ)存條件下會(huì)經(jīng)歷分解反應(yīng)，其會(huì)產(chǎn)生相應(yīng)組分的雜質(zhì)。因此， 應(yīng)當(dāng)強(qiáng)制鑒定合適的rhGH聚合物前體藥物組合物，其中rhGH應(yīng)當(dāng)顯示出可接受的雜質(zhì)譜。
[0012] 因此，首先需要研發(fā)hGH聚合物前體藥物的組合物，其確保了 rhGH聚合物前體藥 物化合物的穩(wěn)定性。
[0013] 此外，期望提供此類hGH聚合物前體藥物的單劑量以及多劑量組合物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0014] 因此，本發(fā)明的目的是提供此類組合物。
[0015] 該目的通過(guò)包含治療有效量的rhGH聚合物前體藥物和一種或者多種凍干保護(hù)劑 和任選地一種或多種可藥用賦形劑的干組合物實(shí)現(xiàn)，其中生長(zhǎng)激素與聚合物載體瞬時(shí)連 接。
[0016] 在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語(yǔ)和短語(yǔ)使用如下。
[0017] 因?yàn)橹亟M人類GH在序列上與天然人類GH相同，所以在本文中，術(shù)語(yǔ)重組人類生長(zhǎng) 激素（rhGH)也涉及所謂的生物起源等同物。因此，在本發(fā)明的含義內(nèi)，術(shù)語(yǔ)rhGH和hGH可 以同義使用。
[0018] 如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知，對(duì)所關(guān)注的生物學(xué)物質(zhì)（在本文中為GH)做出例如輕微 氨基酸改變而不顯著影響生物學(xué)物質(zhì)的活性，是目前的一項(xiàng)常規(guī)工作。
[0019] 除重組的人類生長(zhǎng)激素和生物起源生長(zhǎng)激素外，在本文中術(shù)語(yǔ)重組人類生長(zhǎng)激素 還涉及全部可能的rhGH多肽。
[0020] 可能的rhGH多肽的精確描述給自于Pharmacia公司的W0-A2005/079838第15頁(yè) 第0043段一直到并且包括第0053段中。
[0021] 術(shù)語(yǔ)"hGH多肽或hGH蛋白質(zhì)"當(dāng)在本文中使用時(shí)，包括優(yōu)選來(lái)自哺乳動(dòng)物物 種、更優(yōu)選來(lái)自人類和鼠類物種的全部hGH多肽，以及它們的變體、類似物、直向同系物 (orthologs)、同系物和衍生物及其片段，其特征在于在生長(zhǎng)期促進(jìn)生長(zhǎng)并維持正常的身體 組成、合成代謝和脂類代謝。任選地，術(shù)語(yǔ)"hGH多肽或hGH蛋白質(zhì)"進(jìn)一步包括與天然存在 的hGH變體比較具有一個(gè)或多個(gè)其他氨基酸殘基的hGH，其中這些其他氨基酸殘基可以在 氨末端、C-末端和/或內(nèi)部。應(yīng)當(dāng)理解，術(shù)語(yǔ)"hGH多肽或hGH蛋白質(zhì)"還指具有添加的、缺 失的或者交換的氨基酸殘基的任意組合的hGH變體。
[0022] 優(yōu)選地，術(shù)語(yǔ)"hGH多肽或hGH蛋白質(zhì)"當(dāng)在本文中使用時(shí)，包括優(yōu)選來(lái)自哺乳動(dòng)物 物種、更優(yōu)選來(lái)自人類和鼠類物種的全部hGH多肽，以及它們的變體、類似物、直向同系物、 同系物和衍生物及其片段，其特征在于在生長(zhǎng)期促進(jìn)生長(zhǎng)并維持正常的身體組成、合成代 謝和脂類代謝。
[0023] 更優(yōu)選地，hGH多肽或hGH蛋白質(zhì)與以下給出的使用根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的 IUPAC-IUB的氨基酸單字母碼序列具有至少95%的同一性。
[0024] FPTIPLSRLFDNAMLRAHRLHQLAFDTYQEFEEAYIPKEQKYSFLQNPQTSLCFSESIPTPSNREETQQ KSNLELLRISLLLIQSWLEPVQFLRSVFANSLVYGASDSNVYDLLKDLEEGIQTLMGRLEDGSPRTGQIFKQTYSKF DTNSHNDDALLKNYGLLYCFRKDMDKVETFLRIVQCRSVEGSCGF
[0025] 術(shù)語(yǔ)"hGH多肽或hGH蛋白質(zhì)"優(yōu)選指具有如A. L. Grigorian等人，Protein Science(2005) 14,902-913中公開(kāi)的序列的22kDa hGH多肽，以及表現(xiàn)出基本上相同的生 物學(xué)活性（在生長(zhǎng)期促進(jìn)生長(zhǎng)并維持正常的身體組成、合成代謝和脂類代謝）的其變體、同 系物和衍生物。更優(yōu)選地，術(shù)語(yǔ)"hGH多肽或hGH蛋白質(zhì)"指正好具有上述序列的多肽。
[0026] 如本文中所用的術(shù)語(yǔ)"hGH多肽或hGH蛋白質(zhì)"指來(lái)自同一物種但不同于參考hGH 多肽的多肽。通常，差異是有限的，以使參考和變體的氨基酸序列在整體上是非常類似的， 并且在許多區(qū)域是相同的。優(yōu)選地，hGH多肽與參考hGH多肽具有至少70%、80%、90%、 95%、96%、97%、98%或99%的同一性，優(yōu)選地，1^!1多肽具有如4丄.648〇4&11等人， Protein Science (2005)，14,902-913中所示的序列。就與查詢氨基酸序列具有至少例如 95% "同一性"的氨基酸序列的多肽而言，其指除所指多肽序列可以包括查詢氨基酸序列的 每一百個(gè)氨基酸中至多5個(gè)氨基酸改變外，所指多肽的氨基酸序列與查詢序列是相同的。 參考序列的這些改變可以發(fā)生在參考氨基酸序列的氨基端或羧基端位置，或者這些末端位 置之間的任何位置、個(gè)別地分散在參考序列的殘基之間或者分散在參考序列內(nèi)一個(gè)或多個(gè) 鄰近的群組中。查詢序列可以是參考序列的整個(gè)氨基酸序列或者如本文所述的任一特定片 段。
[0027] 此類hGH多肽變體可以是天然存在的變體，例如由占據(jù)生物體染色體上給定位置 的一個(gè)或幾個(gè)交替形式的hGH編碼的天然存在的等位變體、或者由來(lái)源于單個(gè)初級(jí)轉(zhuǎn)錄物 的天然存在的剪接變體編碼的同種型。備選地，hGH多肽變體可以是這樣的變體，其是已知 并不天然存在的并可以使用本領(lǐng)域已知的誘變技術(shù)制備的變體。
[0028] 本領(lǐng)域已知，在沒(méi)有實(shí)質(zhì)上丟失生物功能的情況下，可以從生物活性肽或蛋白質(zhì) 的N-末端或C-末端中缺失一個(gè)或多個(gè)氨基酸（參見(jiàn)例如Ron等人，（1993)，Biol. Chem.， 2682984-2988,所述公開(kāi)在此處以其整體引入作為參考）。
[0029] 本領(lǐng)域技術(shù)人員還公認(rèn)，在沒(méi)有顯著影響蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)或功能的情況下，可以改 變hGH多肽的一些氨基酸序列。此類突變包括根據(jù)本領(lǐng)域已知的一般規(guī)則選擇的缺失、 插入、倒位、重復(fù)和取代，而幾乎對(duì)活性不產(chǎn)生影響。例如，在Bowie等人（1990)，Science 247 :1306-1310中提供了有關(guān)如何制備表型沉默氨基酸取代的指導(dǎo)，在此以其整體引入作 為參考，其中作者指出：存在兩種主要用于研究氨基酸序列耐受改變的方法。
[0030] 第一種方法依賴于進(jìn)化的過(guò)程，其中通過(guò)自然選擇接受或者拒絕突變。第二種方 法使用基因工程在克隆的hGH的特定位置引入氨基酸改變，并選擇或篩選以鑒定維持功能 的序列。這些研究已經(jīng)顯示，蛋白質(zhì)可以出乎意料地耐受氨基酸取代。作者進(jìn)一步表明，在 蛋白質(zhì)的某些位置處，什么樣的氨基酸改變可能是許可的。例如，大多數(shù)掩藏的氨基酸殘基 需要非極性側(cè)鏈，而表面?zhèn)孺湹臉O少數(shù)特征一般是保守的。其他此類表型沉默取代描述于 上述Bowie等人，（1990)，以及其中所引用的參考文獻(xiàn)中。
[0031] 通常認(rèn)為保守的取代是在脂肪族氨基酸Ala、Val、Leu和Phe間，用一個(gè)取代另一 個(gè)，互換羥基殘基Ser和Thr、交換酸性殘基Asp和Glu、在酰胺殘基Asn和Gln之間取代、交 換堿性殘基Lys和Arg，以及在芳香族殘基Phe、Tyr之間取代。此外，以下氨基酸群組通常 代表等效改變：（I) Ala、Pro、Gly、Glu、Asp、Gin、Asn、Ser、Thr ; (2) Cys、Ser、Tyr、Thr ; (3) Val、lie、Leu、Met、Ala、Phe ; (4) Lys、Arg、His ; (5) Phe、Tyr、Trp、His〇
[0032] 術(shù)語(yǔ)hGH多肽還包括由hGH類似物、直向同系物和/物種同系物編碼的所有hGH多 肽。如本文中所用的術(shù)語(yǔ)"hGH類似物"指不同的和不相關(guān)的生物的hGH，其在各個(gè)生物中 執(zhí)行相同的功能，但其并非來(lái)源于生物祖先所共有的祖先結(jié)構(gòu)。相反，類似的hGH獨(dú)立地產(chǎn) 生，然后進(jìn)化以執(zhí)行相同的功能（或者類似的功能）。換言之，類似的hGH多肽是具有非常 不同的氨基酸序列但執(zhí)行相同的生物學(xué)活性即在生長(zhǎng)期促進(jìn)生長(zhǎng)并維持正常的身體組成、 合成代謝和脂類代謝的多肽。如本文中所用的術(shù)語(yǔ)"hGH直向同系物"指兩種不同物種內(nèi) 的hGH，其序列通過(guò)祖先物種中共同的同系hGH相互關(guān)聯(lián)，但已經(jīng)進(jìn)化變得相互不同。如本 文中所用的術(shù)語(yǔ)"hGH同系物"指不同生物的hGH，其在各個(gè)生物中執(zhí)行相同的功能，并來(lái)源 于生物祖先所共有的祖先結(jié)構(gòu)。換言之，同系hGH多肽是具有非常類似的氨基酸序列的多 肽，其執(zhí)行相同的生物學(xué)活性，即在生長(zhǎng)期促進(jìn)生長(zhǎng)并維持正常的身體組成、合成代謝和脂 類代謝。優(yōu)選地，可以將hGH多肽同系物定義為顯示出與參考hGH多肽、優(yōu)選具有如上所述 序列的 hGH 多肽具有至少 40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98% 或 99% 的同一"性的多肽。
[0033] 因此，hGH多肽可以是例如：（i)其中一個(gè)或多個(gè)氨基酸殘基用保守的或者非保守 的氨基酸殘基（優(yōu)選地保守氨基酸殘基）取代的hGH多肽，并且該取代的氨基酸殘基可以 是或者可以不是由遺傳密碼編碼的：或者（ii)其中一個(gè)或多個(gè)氨基酸殘基包含取代基的 hGH多肽：或者（iii)其中hGH多肽與另一化合物、例如增加多肽半衰期的化合物（例如聚 乙二醇）融合的hGH多肽：或者（iv)其中其他的氨基酸與上述形式的多肽融合的hGH多 肽，例如IgG Fc融合區(qū)肽，或者前導(dǎo)序列或分泌序列或者用于純化上述形式的多肽的序列 或原蛋白序列。
[0034] hGH多肽可以是單體或者多聚體。多聚體可以是二聚體、三聚體、四聚體或者包含 至少5個(gè)單聚多肽單元的多聚體。多聚體還可以是同源二聚體或者異源二聚體。多聚體可 以是疏水、親水、離子和/或共價(jià)結(jié)合的結(jié)果和/或可以通過(guò)例如脂質(zhì)體形成間接連接。在 一個(gè)實(shí)例中，共價(jià)結(jié)合在含hGH多肽或其片段的融合蛋白質(zhì)所含的異源序列之間（參見(jiàn)例 如美國(guó)專利號(hào)5, 478, 925,其公開(kāi)在此處以其整體引入作為參考）。在另一實(shí)例中，hGH多 肽或其片段通過(guò)肽連接體例如US. 5, 073, 627 (在此處引用作為參考）中所述那些與一個(gè)或 多個(gè)可以為hGH多肽或者異源多肽的多肽連接。
[0035] 用于制備多聚體hGH多肽的另一方法涉及使用與已知促進(jìn)蛋白質(zhì)多聚化的亮氨 酸拉鏈或異亮氨酸拉鏈多肽序列融合的hGH多肽，其中發(fā)現(xiàn)使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技 術(shù)，包括WO 94/10308的教導(dǎo)。在另一實(shí)例中，hGH多肽可以通過(guò)在含F(xiàn)lag?多肽序列的 融合hGH多肽中所含的Fkg_#肽序列之間的相互作用結(jié)合。還可以使用本領(lǐng)域已知的 化學(xué)技術(shù)產(chǎn)生hGH多聚體，例如使用本領(lǐng)域已知的連接體分子和連接體分子長(zhǎng)度優(yōu)化技術(shù) 的交聯(lián)（參見(jiàn)例如US 5, 478, 925)、本領(lǐng)域已知在位于（期望含在多聚體內(nèi)的）多肽序列內(nèi) 的半胱氨酸殘基之間形成一個(gè)或多個(gè)分子間交聯(lián)的技術(shù)（參見(jiàn)例如US 5, 478, 925)、將半 胱氨酸或者生物素添加到hGH多肽的C-末端或N-末端，以及產(chǎn)生含有一個(gè)或多個(gè)以上這 些修飾多肽的技術(shù)（參見(jiàn)例如US 5, 478, 925)或者產(chǎn)生含hGH多聚體的脂質(zhì)體的30種技 術(shù)的任意一種（參見(jiàn)例如美國(guó)專利號(hào)5, 478, 925)，所述公開(kāi)以其整體引用作為參考。
[0036] 如本文中所用的術(shù)語(yǔ)"hGH多肽片段"指包含hGH多肽、優(yōu)選具有上述序列的多肽 的臨近跨度的一部分氨基酸序列的任意肽或者多肽，即其指與天然存在的變體比較，在N 末端、C末端和/或內(nèi)部具有至少一個(gè)氨基酸殘基的一個(gè)或多個(gè)缺失的hGH多肽。
[0037] 眾所周知，rhGH或其變體、綴合物或者衍生物可能經(jīng)歷分解反應(yīng)，其會(huì)產(chǎn)生雜質(zhì)， 例如：
[0038] ?琥珀酰亞胺和異天冬氨酸降解產(chǎn)物（雜質(zhì)）：異天冬氨酰肽鍵的形成是肽和蛋白 質(zhì)在溫和條件下非酶促降解的最常見(jiàn)形式之一。對(duì)于hGH，琥珀酰亞胺形成和隨后水解成異 天冬氨酸和天冬氨酸的主要位點(diǎn)是ASP130。
[0039] ?由于脫酰胺作用產(chǎn)生的降解產(chǎn)物（雜質(zhì)）：在溫和條件下，hGH的主要脫酰胺位 點(diǎn)是 ASN149 和 ASN152。
[0040] ?由于氧化作用產(chǎn)生的降解產(chǎn)物（雜質(zhì)）：在溫和條件下，hGH的主要氧化位點(diǎn)是 MET14〇
[0041] 為了增強(qiáng)藥物如rhGH的體內(nèi)物理化學(xué)或者藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，可以將該藥物與載 體綴合。如果藥物與載體和/或連接體瞬時(shí)結(jié)合，通常將此類系統(tǒng)指定為載體-連接的前 體藥物。根據(jù) IUPAC 提供的定義（如在 http://www. chem. qmul. ac. uk/iupac. medchem 給 出，在2009年7月22日獲?。d體連接的前體藥物是含有給定活性物質(zhì)與瞬時(shí)載體基團(tuán) 的暫時(shí)連接的前體藥物，其產(chǎn)生改善的物理化學(xué)或者藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，并且通常通過(guò)水解 切割可以在體內(nèi)容易地去除。
[0042] 在載體連接的前體藥物中使用的連接體是瞬時(shí)的，意為在生理學(xué)條件（pH7. 4， 37°C的含水緩沖液）下，其是非酶促水解可降解的（可切割的），半衰期范圍為例如1小時(shí) 至3個(gè)月。術(shù)語(yǔ)"瞬時(shí)的"和"可逆的"可同義使用。
[0043] 本領(lǐng)域技術(shù)人員明白，hGH聚合物前體藥物是共價(jià)綴合物，意為hGH部分通過(guò)可逆 的連接體部分與聚合物共價(jià)連接。
[0044] 優(yōu)選地，在hGH聚合物前體藥物中使用的連接體是無(wú)痕跡的，意為它們將hGH以其 游離形式釋放。
[0045] 合適的載體是聚合物，并可以與連接體直接綴合或者通過(guò)不可切割的間隔區(qū)與連 接體綴合。術(shù)語(yǔ)"hGH聚合物前體藥物"指hGH的載體連接的前體藥物，其中載體是聚合物。
[0046] 術(shù)語(yǔ)聚合物描述了由通過(guò)化學(xué)鍵、以線性、環(huán)狀、分枝狀、交聯(lián)或者樹(shù)狀聚體 (dendrimeric)方式或它們的組合連接的重復(fù)結(jié)構(gòu)單元組成的分子，其可以是合成來(lái)源或 者生物來(lái)源或者二者的組合。通常，聚合物具有至少IkDa的分子量。
[0047] 聚合物優(yōu)選地選自例如2-異丁烯酰基-氧乙基磷?；憠A、水凝膠、基于PEG的 水凝膠、聚（丙烯酸）、聚（丙烯酸酯）、聚（丙烯酰胺）、聚（烷氧基）聚合物、聚（酰胺）、 聚（酰胺基胺）（P〇ly(amid〇amineS))、聚（氨基酸）、聚（酐）、聚（天冬酰胺）、聚（丁酸）、 聚（羥基乙酸）、聚對(duì)苯二甲酸丁二醇酯、聚（己內(nèi)酯）、聚（碳酸酯）、聚（氰丙烯酸酯）、 聚（二甲基丙烯酰胺）、聚（酯）、聚（乙烯）、聚（乙二醇）、聚（環(huán)氧乙烷）、聚（磷酸三乙 酯）（poly (ethyl phosphates))、聚（乙基5農(nóng)唑啉）、聚（羥基乙酸）、聚（丙稀酸輕乙酯）、 聚（羥基乙基3惡唑啉）、聚（羥基甲基丙烯酸脂）、聚（羥丙基甲基丙烯酰胺）、聚（甲基 丙烯酸羥丙脂