隆漠錠和布地奈德）、（格隆漠錠和環(huán)索奈德）、（格隆漠 錠和慷酸氣替卡松）、（格隆漠錠和丙酸氣替卡松）、（嚷托漠錠和慷酸莫米松）、（嚷托漠錠 和布地奈德）、（嚷托漠錠和環(huán)索奈德）、（嚷托漠錠和慷酸氣替卡松）、（嚷托漠錠和丙酸氣 替卡松）、（憲地漠錠和慷酸莫米松）、（憲地漠錠和布地奈德）、（憲地漠錠和環(huán)索奈德）、 (憲地漠錠和慷酸氣替卡松）、（憲地漠錠和丙酸氣替卡松）；或雙重0 2-激動劑-毒葦堿 括抗劑和皮質(zhì)類固醇，例如（班巧酸GSK-961081和慷酸莫米松）、（班巧酸GSK-961081和 慷酸莫米松一水合物）和（班巧酸GSK-961081和環(huán)索奈德）。應(yīng)注意幾乎任何組合都可 能，包括括號所示活性劑與其它物質(zhì)的組合。
[01巧]本發(fā)明的一些實(shí)施方式包括含3種活性劑（S重組合）的噴霧干燥顆粒。
[01%] 本發(fā)明實(shí)施方式包括諸如含0 2-激動劑、皮質(zhì)類固醇和毒葦堿括抗劑的=重組 合，例如（富馬酸福莫特羅、丙酸氣替卡松和嚷托漠錠）、（富馬酸福莫特羅、環(huán)索奈德和嚷 托漠錠）、（富馬酸福莫特羅、布地奈德和格隆漠錠）和（富馬酸福莫特羅、倍氯米松和格隆 漠錠）、（昔糞酸沙美特羅、丙酸氣替卡松和嚷托漠錠）、（昔糞酸沙美特羅、丙酸氣替卡松和 格隆漠錠）、（馬來酸巧達(dá)特羅、慷酸莫米松和格隆漠錠）、（乙酸巧達(dá)特羅、慷酸莫米松和格 隆漠錠）、（昔糞酸巧達(dá)特羅、慷酸莫米松和格隆漠錠）、（馬來酸巧達(dá)特羅、慷酸莫米松和嚷 托漠錠）、（乙酸巧達(dá)特羅、慷酸莫米松和嚷托漠錠）、（昔糞酸巧達(dá)特羅、慷酸莫米松和嚷托 漠錠）、（馬來酸巧達(dá)特羅、布地奈德和格隆漠錠）、（乙酸巧達(dá)特羅、布地奈德和格隆漠錠）、 (昔糞酸巧達(dá)特羅、布地奈德和格隆漠錠）、（馬來酸巧達(dá)特羅、布地奈德和嚷托漠錠）、（乙 酸巧達(dá)特羅、布地奈德和嚷托漠錠）、（昔糞酸巧達(dá)特羅、布地奈德和嚷托漠錠）、（=苯乙酸 維蘭特羅、慷酸氣替卡松和憲地漠錠）、（=苯乙酸維蘭特羅、慷酸氣替卡松和格隆漠錠）、 (=苯乙酸維蘭特羅、慷酸氣替卡松和嚷托漠錠）、（=苯乙酸維蘭特羅、慷酸氣替卡松和憲 地漠錠）、（=苯乙酸維蘭特羅、慷酸莫米松和格隆漠錠）、（=苯乙酸維蘭特羅、慷酸莫米松 和嚷托漠錠）、（鹽酸奧達(dá)特羅、慷酸莫米松和嚷托漠錠）、（鹽酸奧達(dá)特羅、慷酸莫米松和 格隆漠錠）、（鹽酸奧達(dá)特羅、環(huán)索奈德和嚷托漠錠）和（鹽酸奧達(dá)特羅、環(huán)索奈德和格隆漠 錠）。 陽127]可吸入團(tuán)聚物
[0128] 在本發(fā)明實(shí)施方式中，含可吸入團(tuán)聚物的散裝干粉被設(shè)計成儲存穩(wěn)定時間延長， 從被動和主動、單劑量或多劑量的干粉吸入器中簡便高效分散，有效遞送到肺或肺系祀?yún)^(qū) 域。
[0129] 在本發(fā)明實(shí)施方式中，含可吸入團(tuán)聚物的散裝干粉被設(shè)計成減少團(tuán)聚體間力，如 通過在載體顆粒表面納入孔或粗糖，和/或通過在載體顆粒表面富集疏水賦形劑。
[0130] 在本發(fā)明實(shí)施方式中，藥物和載體的可吸入團(tuán)聚物包括小于10微米的質(zhì)量中位 直徑（MMD)，如1-5微米的MMD，示例性實(shí)施方式的MMD為約2-3。在本發(fā)明實(shí)施方式中，粉 末團(tuán)聚物的總氣體動力學(xué)中位數(shù)直徑（MMAD)是約1-5微米，示例性實(shí)施方式的MMAD是約 2-4微米。在本發(fā)明實(shí)施方式中，理想A化eda口喉中的可吸入團(tuán)聚物沉積小于50%，如小 于35%或沉積小于20%。因此，本發(fā)明實(shí)施方式向肺部祀?yún)^(qū)域提供大于約40%的一種或多 種藥物可吸入部分遞送，如大于50 %或60 %或70 %或80%。 陽131]在本發(fā)明實(shí)施方式中，含可吸入團(tuán)聚物的粉末的振實(shí)密度小于約0.5g/cm3,如小 于 0. 3g/cm3或小于 0.Ig/cm3O
[0132]本發(fā)明粉末制劑的實(shí)施方式可包括0. 1% -30%w/w的活性成分，如0. 5% -20%w/w或 5% -15%w/w。
[0133] 本發(fā)明實(shí)施方式用于改造含活性成分的顆粒，每劑量的粉末質(zhì)量低，如小于約50 毫克，或者小于15或5或2或1毫克/劑。
[0134] 本發(fā)明實(shí)施方式用于改造含高效活性成分的可吸入團(tuán)聚物，活性藥物的名義劑量 為約100納克（ng)至5mg。
[0135] 本發(fā)明實(shí)施方式用于改造含可吸入團(tuán)聚物的噴霧干燥顆粒，所述團(tuán)聚物包括一種 或多種有效活性成分，其中所述一種或多種活性成分的特征是在待噴霧干燥的原料中的溶 解度有限，且其中所述工藝和制劑維持活性劑在所得干燥藥品中的結(jié)晶度。
[0136] 在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明干粉的可吸入團(tuán)聚物具有大于1.5的皺度，例如 1.5-20、3-15 或 5-10。
[0137] 在一些實(shí)施方式中，含本發(fā)明可吸入團(tuán)聚物的干粉制劑具有細(xì)顆粒部分，表示為 名義劑量<3. 3ym(FPFasJ的百分比大于約40%，如大于約50%，或大于約60%。
[0138] 在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，含本發(fā)明可吸入團(tuán)聚物的干粉制劑具有細(xì)顆粒部 分，表示為名義劑量小于4. 7ym(即FPF<4.7um)的百分比大于約50%，如大于約60%，或大 于約70%。
[0139] 在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，含本發(fā)明可吸入團(tuán)聚物的干粉制劑具有細(xì)顆粒部 分，表示為階段4到濾器名義劑量（FPFs4p)的百分比是至少40%的名義劑量，如大于50% 或60 %的名義劑量。
[0140] 在含可吸入團(tuán)聚物的本發(fā)明干粉制劑的一些實(shí)施方式中，肺沉積為至少40-80% 的名義劑量。在一些實(shí)施方式中，肺沉積的患者間變異性最小化，如小于約20%或10%。 陽141] 含本發(fā)明可吸入團(tuán)聚物的干粉制劑實(shí)施方式提供從被動干粉吸入器遞送可吸入 團(tuán)聚物，所用方式基本獨(dú)立于患者最大吸氣流率（PIF)。 陽142]本發(fā)明實(shí)施方式產(chǎn)生可吸入團(tuán)聚粒子，當(dāng)其配制成單一產(chǎn)品或與其它活性劑形成 固定劑量組合時，顯示活性劑的空氣動力學(xué)粒徑分布良好相關(guān)。APSD的等價性通過比較不 同階段分組來評價。本發(fā)明實(shí)施方式產(chǎn)生的大粒劑量（階段0到階段2)變化在25%W內(nèi)， 就多種mono和combo產(chǎn)品而言優(yōu)選15%或10%W內(nèi)。在一些實(shí)施方式中，細(xì)顆粒劑量（階 段3到濾器）變化在15%W內(nèi)，優(yōu)選10%或5%W內(nèi)。另外或替代地，在一些實(shí)施方式中， 極細(xì)顆粒部分變化（階段4到濾器）在15%W內(nèi)，優(yōu)選10%或5%W內(nèi)。 陽143]本發(fā)明改造的粉末會提供不同測量間噴射量或噴射粉末質(zhì)量的極佳均勻性。在一 些實(shí)施方式中，抑A草案指南內(nèi)的可變性規(guī)定90 %的測量應(yīng)在標(biāo)示量20 %偏差內(nèi)，且無大 于25偏差％。在一些實(shí)施方式中，90%的測量在標(biāo)示量15%偏差內(nèi)，或在標(biāo)示量10%偏差 內(nèi)。
[0144]在含可吸入團(tuán)聚物的本發(fā)明干粉制劑的一個或多個實(shí)施方式中，所述干粉制劑可 額外包括添加劑，所述添加劑可進(jìn)一步提高制劑的穩(wěn)定性、生物相容性或患者接受度。例 如，考慮多種鹽、緩沖液、馨合劑、膨脹劑、共同離子、玻璃形成賦形劑和掩味劑。運(yùn)類任選的 試劑能納入散裝干粉，或直接與載體顆粒一起。
[0145] 在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明的干粉制劑包含藥學(xué)上可接受賦形劑，例如疏水賦形 劑。 陽146] 工藝
[0147] 在一些實(shí)施方式中，所述載體顆粒在含噴霧干燥步驟的工藝和含亞微滴全氣化液 體的乳液基原料中形成，通過單層長鏈憐脂和多價金屬離子如氯化巧穩(wěn)定。在噴霧干燥中， 緩慢擴(kuò)散的乳滴在蒸發(fā)霧滴的后退表面濃縮。隨著干燥過程持續(xù)和連續(xù)水相蒸發(fā)，憐脂在 顆粒表面形成薄層。最終，全氣化液體除氣，留下具有海綿樣顆粒形態(tài)的干粉顆粒。載體粉 末顆粒通常多孔，一般振實(shí)密度小于0. 5g/cm3,更常為0.Ig/cm3級別或更小。通過控制乳 液中全氣油的體積分?jǐn)?shù)，能控制振實(shí)密度?；ヂ?lián)孔的復(fù)雜形態(tài)為微?；蚣{米藥物晶體提 供獨(dú)特模板W在孔內(nèi)粘附并形成咬合結(jié)構(gòu)。
[0148] 在一些實(shí)施方式中，所述多孔載體顆?？赏ㄟ^包括噴霧干燥溶液的工藝形成，所 述溶液包括疏水氨基酸或膚如亮氨酸或=亮氨酸或多元醇如甘露醇。對于亮氨酸和甘露 醇，噴霧干燥工藝主要產(chǎn)生結(jié)晶賦形劑。運(yùn)類載體顆?？蓢婌F干燥成具有起皺、或皺權(quán)顆粒 形態(tài)。還考慮亮氨酸或=亮氨酸與碳水化合物（如薦糖、海藻糖、甘露醇）的組合。在運(yùn)種 情況下，起皺顆粒表面會富集在疏水氨基酸內(nèi)。
[0149] 在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，含有可吸入團(tuán)聚粒子的干粉由如下工藝制備：初 始步驟是在反溶劑中分散載體顆粒，然后移出液體W產(chǎn)生干粉團(tuán)聚物。尤其優(yōu)選反溶劑 是全氣化液體（如全氣漠辛燒、全氣糞燒）或氨氣燒控（如全氣辛基乙燒、HFA-134a、 HFA-227ea)。由于有大量臨床前和臨床安全數(shù)據(jù)體，優(yōu)選全氣漠辛燒（PF0B)。
[0150] 反溶劑中藥物和載體顆粒的固體負(fù)荷一般大于約50旨/1，通常大于lOOg/L或 150g/l，且可大于200g/L或更多。固體負(fù)荷由液體原料的流變特性和穩(wěn)定性W及載體顆粒 的密度決定。懸液必須在裝管中足夠穩(wěn)定且充分地易流動W隨著時間將成分均勻的材料定 量加入噴霧干燥機(jī)。 陽151] 藥品不接觸反溶劑的要求使得藥物和載體的有序混合物在反溶劑中形成。運(yùn)與食 物如何不粘附Teflon飯煎鍋表面類似。 陽152] 隨后，反溶劑通過溶劑移除或噴霧干燥一種優(yōu)選的溶劑移除工藝實(shí)施方式的干燥 工藝移出。在本發(fā)明的實(shí)施方式中，液體分散介質(zhì)的蒸汽壓/沸點(diǎn)能在可應(yīng)用溶劑移除（如 噴霧干燥）過程中有效移除液體。一種或多種藥物在反溶劑中溶解度極低是很重要的。運(yùn) 有助于在噴霧干燥期間維持藥品的結(jié)晶度且防止無定形材料性形成。在一些實(shí)施方式中， 所述一種或多種藥物包括至少約95%的結(jié)晶度，如99%。在一些實(shí)施方式中，在可吸入團(tuán) 聚物制造期間維持藥物的初始結(jié)晶度。 陽153] 吸入用晶體微?；幬镏写嬖跓o定形藥物結(jié)構(gòu)域一般被認(rèn)為是不需要的。無定形 結(jié)構(gòu)域在熱力學(xué)上不穩(wěn)定，可隨著時間轉(zhuǎn)化成穩(wěn)定的多晶型結(jié)晶。重結(jié)晶過程通常導(dǎo)致微 ?；幬镱w粒粗化且霧化性能降低。高能無定形結(jié)構(gòu)域相較晶體藥物還顯示更大溶解度、 更迅速溶解且下降的化學(xué)穩(wěn)定性。本發(fā)明實(shí)施方式通過減少待噴霧干燥液體原料中的溶解 活性成分的百分比，使噴霧干燥期間活性成分中無定形結(jié)構(gòu)域的形成最少。本發(fā)明實(shí)施方 式盡可能減少顆粒形成過程中微?；幬锉┞队谒?，因而使任何藥物溶于水性介質(zhì)并隨后 在不太穩(wěn)定的無定形狀態(tài)下干燥的可能性最小。
[0154]在一些實(shí)施方式中，可吸入團(tuán)聚物包括例如載體顆粒和乙酸巧達(dá)特羅。乙酸巧達(dá) 特羅顯示水中的物理穩(wěn)定性差，迅速歧化形成巧達(dá)特羅游離堿和乙酸。如此，所述藥品不適 合設(shè)及水中處理藥物的噴霧干燥工藝。配制乙酸巧達(dá)特羅作為溶于水包油乳劑的懸液，使 得藥物在噴霧干燥期間迅速歧化。用本發(fā)明工藝實(shí)施方式的非水性組分，能維持藥品的物 理穩(wěn)定性。 陽K5] 此外，由于噴霧干燥工藝的時標(biāo)短（如毫秒），水性或非水性原料中溶解的大部分 藥物會在噴霧干燥藥品中作為無定形固體存在。對于一些藥物，作為無定形固體的制劑可 能導(dǎo)致存儲中無法接受的降解增加。因此，在一些實(shí)施方式中，通過防止藥物在待噴霧干燥 液體中溶解，本發(fā)明含可吸入團(tuán)聚物的干粉和工藝在整個制造過程和延長的保存期間維持 藥品結(jié)晶度。 陽156] 另外或額外地，可吸入團(tuán)聚物能在高壓下于氨氣燒控推進(jìn)劑中形成。然后，氣碳化 合物可通過低壓蒸發(fā)移除，而不需要專口的溶劑移除步驟。 陽157] 單位劑型
[0158]本發(fā)明實(shí)施方式提供含容器的單位劑型，所述容器包括含本發(fā)明可吸入團(tuán)聚物的 干粉制劑。
[0159]在一個實(shí)施方式中，本發(fā)明設(shè)及含容器的單位劑型，所述容器包括含可吸入團(tuán)聚 物和約91-99%多孔載體顆粒的干粉制劑，所述團(tuán)聚物包括約0. 5-3%w/w乙酸巧達(dá)特羅、 約0. 5-3%w/w慷酸莫米松、約0. 5-3%w/w格隆漠錠，所述載體顆粒包括約2:1摩爾比的 DSPC:化化。
[0160] 在一個實(shí)施方式中，本發(fā)明設(shè)及含容器的單位劑型，所述容器包括含可吸入團(tuán)聚 物和約94-99%多孔載體顆粒的干粉制劑，所述團(tuán)聚物包括約0. 5-3%w/w乙酸巧達(dá)特羅和 約0. 5-3%w/w慷酸莫米松，所述載體顆粒包括2:1摩爾比的DSPC=CaClz。 陽161]在一個實(shí)施方式中，本發(fā)明設(shè)及含容器的單位劑型，所述容器包括含可吸入團(tuán)聚 物和約94-99%多孔載體顆粒的干粉制劑，所述團(tuán)聚物包括約0. 5-3%w/w乙酸巧達(dá)特羅和 約0. 5-3%w/w格隆漠錠，所述載體顆粒包括2:1摩爾比的DSPC:CaCl2。 陽162] 容器示例包括但不限于膠囊、泡罩或由金屬、聚合物（如塑料、彈性體）等構(gòu)成的 容器密閉系統(tǒng)。對于當(dāng)前市售哮喘/COro治療劑，容器內(nèi)的填充物質(zhì)范圍為約0. 5mg-10mg， 優(yōu)選lmg-4mg范圍。在一些實(shí)施方式中，含可吸入團(tuán)聚物的粉末被置于錐泡罩中。在 一些實(shí)施方式中，含可吸入團(tuán)聚物的粉末被置于容器中，填充質(zhì)量為約0.5-10mg，如 1.Omg-4.Omgo 陽163]遞送系統(tǒng)
[0164]本發(fā)明還提供遞送系統(tǒng)，所述系統(tǒng)包括吸入器和本發(fā)明的干粉制劑。
[01化]在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明設(shè)及遞送系統(tǒng)，所述系統(tǒng)包括干粉吸入器和含可吸入 團(tuán)聚物的吸入用干粉制劑，所述制劑包括含可吸入團(tuán)聚物和約93. 4%多孔載體顆粒的干粉 制劑，所述團(tuán)聚物包括約2. 2%w/w乙酸巧達(dá)特羅、約2. 0%w/w慷酸莫米松、約2. 4%w/w 格隆漠錠，所述載體顆粒包括2:1摩爾比的DSPC:CaCl2。
[0166]合適的吸入器包括干粉吸入器值PI)。一些運(yùn)類吸入器包括單位劑量吸入器，其中 干粉保存于膠囊或泡罩，患者在使用前將一個或多個膠囊或泡罩置于裝置中。其它多劑量 干粉吸入器包括劑量預(yù)封裝進(jìn)錐-錐泡罩的那些，例如套筒、條或輪子。其它多劑量干粉吸 入器包括散裝粉末包裝到裝置內(nèi)儲藏容器的那些。
[0167] 干粉吸入器的實(shí)施方式包括多劑量干粉吸入器，如DISKUS?(GSK，描述于 US6536427)、DISKHALER?(GSK，描述于WO97/25086)、ELUPTA? (GSK，描述于WO 05/14089)、GEMINI? (GSK,，描述于WO05/14089)、GYROHALER?(VecUira，描述于WO 05/37353)、PR0HALER?(瓦盧瓦（Valois)，描述于WO03/77979)和TWISTHALER?(默克 公司（Merck),描述于WO93/00123、WO94/14492 和WO97/30743)吸入器。儲藏型多 劑量吸入器包括TURBOHALEir(阿斯利康（AstraZeneca),描述于EP0258238)、 CLICKHAL反段@和NOVOLiZE民毎（梅達(dá)公司（Meda))吸入器。
[0168] 單劑量干粉吸入器的實(shí)施方式包括AER0LIZER?(諾華公司，描述于US3991761) 和BREEZHALER?/NEOHALER"（諾華公司，描述于US專利申請2007/0295332和 US8479730,也稱為"Conceptl")和HANDIHAI龍玫? (勃林格殷格翰度oe虹inger Inge化eim))吸入器。其它合適的單劑量吸入器包括Dunkley等的US專利8069851和 7559325W及Glusker等的美國專利申請2010/0108058所述的那些。
[0169] 合適的活性吸入器包括可增壓干粉吸入器，例如WO96/09085、W000/072904、WO 00/021594和WO01/043530所公開的吸入器W及ASPIRAIRTM(Vectura)吸入器。其它活性 裝置包括可獲自微劑量技術(shù)有限公司（MicroDoseTechnologiesInc.)的那些，如美國專 利申請公開2005/0183724所述的裝置，本文中有時稱為"Genie"裝置。 陽170]治療中的應(yīng)用 陽171] 本發(fā)明實(shí)施