示為完整的鹽/溶劑合物形式。
[0249] 縮寫(xiě)：QAB-AFA(馬來(lái)酸巧達(dá)特羅）；QAB-AKA(乙酸巧達(dá)特羅）；MF(慷酸莫米松）； MF地20(莫米松一水合物）；NVA(格隆漠錠）；NaMaleate(馬來(lái)酸鋼）；Camalate(馬來(lái)酸 巧）； 陽(yáng)巧日]實(shí)施例2-可吸入團(tuán)聚物的沈M顯微照片 陽(yáng)巧1] 含巧達(dá)特羅和莫米松藥品的可吸入團(tuán)聚物如實(shí)施例1所述制造（批號(hào) 11015A-6-7)。圖1是含巧達(dá)特羅和莫米松藥品的可吸入團(tuán)聚物的沈M顯微照片，其帶有小 的多孔載體顆粒。附于多孔顆粒的晶體在顯微照片上清晰可見(jiàn)。沒(méi)有觀察到游離晶體的證 據(jù)。 陽(yáng)巧2] 實(shí)施例3-可吸入團(tuán)聚物的含量均勻度 陽(yáng)253] 含乙酸巧達(dá)特羅、慷酸莫米松和格隆漠錠藥品的可吸入團(tuán)聚物如實(shí)施例1所述制 造（批號(hào)11015A-6-7)。散狀粉末用專口裝桶機(jī)裝入3號(hào)徑丙甲纖維素膠囊。目標(biāo)填充質(zhì) 量是2. 5mg。運(yùn)W高準(zhǔn)確度與精密度完成。填充過(guò)程的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差巧SD)是2. 4%。 陽(yáng)巧4] 可吸入團(tuán)聚物的藥物含量通過(guò)RP-HPLC測(cè)定。3種藥物各自平均含量的變化性與 機(jī)器填充的變化性相當(dāng)（表2)。此外，就在批次開(kāi)始、中間和結(jié)束時(shí)填充的膠囊而言，沒(méi)有 顯著含量差異。運(yùn)表明：(a)存在溶于反溶劑的藥物晶體和多孔顆粒均勻懸液；化）填充過(guò) 程所得的粉末批次中沒(méi)有藥物與載體分離，也如圖2所示。表2給出的藥物含量針對(duì)游離 藥物。 陽(yáng)巧5] 因此，溶于反溶劑的顆粒懸液提供新方法獲得散狀粉末中良好混合和均勻的微粒 化藥物和載體顆粒。 陽(yáng)巧6] 表2.乙酸巧達(dá)特羅、慷酸莫米松和格隆漠錠的有序混合物與多孔小顆粒的平均 藥物含量
陽(yáng)巧引實(shí)施例4-可吸入團(tuán)聚物的遞送劑量均勻度 陽(yáng)巧9] 含乙酸巧達(dá)特羅、慷酸莫米松、格隆漠錠晶體和小的多孔載體顆粒的可吸入團(tuán)聚 物（批次11015A-7-6)的遞送劑量均勻度如圖3所示。散狀粉末填入3號(hào)徑丙甲纖維素膠 囊。然后，膠囊單獨(dú)填入Conc巧tl干粉吸入器（如本文所述）。Conc巧tl吸入器是低阻 力、基于膠囊的干粉吸入器。所述裝置W60L/min流速清空且濾器上的吸入體積為化。濾 器上各單獨(dú)藥物的質(zhì)量通過(guò)RP-HPLC定量。濾器上粉末的總質(zhì)量也用重量法測(cè)定。
[0260]遞送劑量的變化性如表3所示。就可吸入團(tuán)聚物中的3種藥物而言，平均遞送劑 量和遞送劑量變化性相當(dāng)。制劑中的所有組分通過(guò)FDA草案指南關(guān)于遞送劑量均勻度的規(guī) 定，其規(guī)定90%遞送劑量值應(yīng)在名義劑量（或標(biāo)示量）±20%內(nèi)，沒(méi)有大于25%。因此，對(duì) 該復(fù)合=重組合產(chǎn)品觀察到極好的遞送劑量均勻度。 陽(yáng)％1] 表3.從Conc巧tl干粉吸入器遞送的含乙酸巧達(dá)特羅、慷酸莫米松、格隆漠錠和小 的多孔載體顆粒的可吸入團(tuán)聚物的遞送劑量均勻度
陽(yáng)263]在填充批次開(kāi)始、中間和結(jié)束時(shí)所測(cè)試不同膠囊的變化性模式（也示于圖3)，就 各藥物而言一致且與批次間重力發(fā)射的粉末質(zhì)量結(jié)果一致。運(yùn)提供額外有力證據(jù)說(shuō)明藥物 與小的多孔載體顆粒強(qiáng)相關(guān)，并在整個(gè)霧化過(guò)程中一直如此。
[0264]實(shí)施例5-比較有化ImoSpheres顆粒的可吸入團(tuán)聚物與常規(guī)乳糖混合物的空氣動(dòng) 力學(xué)粒徑分布 陽(yáng)2化]3種制劑的空氣動(dòng)力學(xué)粒徑分布（APSD)比較如表4和圖4所示，所述制劑包括用Conc巧tl單劑量干粉吸入器遞送的巧達(dá)特羅。APSD用新一代碰撞器（NextGeneration Impactor)W6化/min流速測(cè)量。測(cè)試的第一制劑是當(dāng)前市售的含馬來(lái)酸巧達(dá)特羅 (ONBREZ飯，諾華公司）的乳糖混合物。第二制劑是標(biāo)準(zhǔn)多孔小粒制劑，其中結(jié)晶藥品通 過(guò)噴霧干燥乳液基原料（PulmoSphere?技術(shù)）包被有憐脂多孔基質(zhì)。最后，第S制劑包括本 發(fā)明實(shí)施方式所述可吸入團(tuán)聚物，該可吸入團(tuán)聚物包括小的多孔載體顆粒和微?；宜崆?達(dá)特羅。噴霧干燥制劑組成的整體質(zhì)量平衡類似，包括巧達(dá)特羅藥品和2:1摩爾比的DSPC 與氯化巧?？晌雸F(tuán)聚物的MMAD略大于標(biāo)準(zhǔn)多孔顆粒制劑，而總細(xì)顆粒部分（表示為NGI 中階段3到濾器的名義劑量百分比）仍很高，確認(rèn)所述制劑和工藝能W固定劑量組合有效 遞送多種藥物活性劑的應(yīng)用。 陽(yáng)％6] 運(yùn)些特性進(jìn)一步示于圖4,圖4比較2種現(xiàn)有技術(shù)工藝與本發(fā)明方法和制劑實(shí)施方 式生成的馬來(lái)酸巧達(dá)特羅制劑的空氣動(dòng)力學(xué)粒徑分布。因此，本發(fā)明的組合物和工藝實(shí)施 方式提供可吸入團(tuán)聚物固定劑量組合顆粒，其中可吸入團(tuán)聚物包括3種不同活性劑（水溶 解度不同）且可吸入部分腫Fs3F)居高不下-與PulmoSphere顆粒相當(dāng)。 陽(yáng)％7] 表4. 3種離散工藝生成的馬來(lái)酸巧達(dá)特羅制劑的空氣動(dòng)力學(xué)粒徑分布比較
陽(yáng)2例實(shí)施例6-單方、復(fù)方（雙重）和；重組合（"trombo")制劑中莫米松的空氣動(dòng)力 學(xué)粒徑分布比較
[0270]圖5和表5提供可吸入團(tuán)聚物制劑的空氣動(dòng)力學(xué)粒徑分布比較，所述制劑包括實(shí) 施例1所述慷酸莫米松，用Conc巧tl干粉吸入器W60L/min流速遞送。3種可吸入團(tuán)聚 物制劑包括單一（mono)莫米松制劑（批號(hào)11015-7-1)，其與乙酸巧達(dá)特羅的組合（批號(hào) 11015-7-4)、其與乙酸巧達(dá)特羅和格隆漠錠的S重組合（批號(hào)11015-7-6)。運(yùn)3種制劑 具有相當(dāng)?shù)撵F化性能，如MMAD和FPFs3謠切吻合所示。組合產(chǎn)品的FPFS3 /變化在就單一 制劑所觀察值的5%W內(nèi)。因此，體外性能在所述3種制劑之間等價(jià)性所需的±15%內(nèi)， 表明其通過(guò)體外組合規(guī)則。還比較用TWISTHAL.ERI'裝置W60L/min流速遞送的市售 ASMANEX'?啼j劑（默克公司）?？晌雸F(tuán)聚物制劑的FPFs3此ASMANEX'e產(chǎn)品觀察 到的高4倍，盡管ASMANEX?產(chǎn)品的MMAD更低。運(yùn)是乳糖混合物相對(duì)本發(fā)明可吸入團(tuán)聚 物的雙峰相比單峰粒徑分布的結(jié)果。 陽(yáng)271] 表5.含慷酸莫米松的可吸入團(tuán)聚物與市售aSMANEX?藥品的霧化性能比較
陽(yáng)273] 實(shí)施例7-保存可吸入團(tuán)聚物中乙酸巧達(dá)特羅的物質(zhì)形態(tài)
[0274] 乙酸巧達(dá)特羅懸于待噴霧干燥的水性原料時(shí)，藥品迅速歧化形成巧達(dá)特羅游離堿 和乙酸。在本發(fā)明工藝中，微?；宜崆蛇_(dá)特羅晶體和多孔小粒的有序混合物如下產(chǎn)生：顆 粒懸于全氣化碳液體中，然后在干燥過(guò)程中移出液體。乙酸巧達(dá)特羅藥品的物質(zhì)形態(tài)能由X 射線粉末衍射狂RPD)確定。圖6顯示一系列粉末的XRPD圖譜。圖6(上）顯示溶于水的 懸浮乙酸巧達(dá)特羅歧化后，就巧達(dá)特羅游離堿獲得的特征性XRPD圖譜。圖6(中）顯示懸 于全氣漠辛燒（PFOB)的乙酸巧達(dá)特羅的XRTO圖譜。運(yùn)與就乙酸巧達(dá)特羅藥品所見(jiàn)的XRPD 圖譜相同。圖6(下）顯示藥物的鹽形式在分散于PFOB后仍然維持。
[0275] 圖7顯示邸PD圖譜。頂部曲線顯示乙酸巧達(dá)特羅藥品圖譜，中間曲線表示根據(jù)實(shí) 施例1 -批次227-74-2制備的本發(fā)明可吸入團(tuán)聚物的XRPD圖譜，所述團(tuán)聚物具有7%w/ W乙酸巧達(dá)特羅和多孔小顆粒。圖譜中占主導(dǎo)的是2 0 =21°處的特征性憐脂峰。圖7底 部曲線表示化ImoSphere(安慰劑）顆粒，也顯示特征性憐脂峰。中間曲線中，與乙酸巧達(dá) 特羅鹽形式相關(guān)的特征峰清晰可見(jiàn)，表明乙酸巧達(dá)特羅藥品的物質(zhì)形態(tài)在整個(gè)非水制造過(guò) 程中得W保存。不存在巧達(dá)特羅游離堿的特征峰。用近紅外漫反射光譜獲得證明維持乙酸 巧達(dá)特羅藥品物質(zhì)形態(tài)的類似結(jié)果。因此，通過(guò)本文所示非水制造過(guò)程形成可吸入團(tuán)聚物 提供了保護(hù)藥物免于降解的方法，所述藥物可能在水介質(zhì)中物理或化學(xué)上不穩(wěn)定。 陽(yáng)276] 實(shí)施例8-Conc巧tl和Genie干粉吸入器中可吸入團(tuán)聚物的霧化性能
[0277] 此實(shí)施例中，含根據(jù)實(shí)施例1制備的可吸入團(tuán)聚物S重組合（批號(hào)11015A-10-3、 11015A-10-4和11015A-10-5)的干粉性能在2個(gè)不同干粉吸入器裝置中測(cè)試：Genie是主 動(dòng)、多劑量、基于泡罩的裝置，Concept是被動(dòng)、單位劑量、基于膠囊的裝置。Genie裝置采用 壓電元件W主動(dòng)流化和分散干粉。結(jié)果示于表6。還出于比較目的顯示馬來(lái)酸巧達(dá)特羅常 規(guī)化ImoSphere制劑、馬來(lái)酸巧達(dá)特羅乳糖混合物制劑的結(jié)果。 悅7引小于5Jim的細(xì)顆粒劑量通過(guò)藥物特異HPLC法測(cè)定。Conc巧tl裝置W6化/min流 速操作，Genie裝置W36L/min(4kPa壓降）操作。
[02巧]表6. 2個(gè)吸入器裝置中含巧達(dá)特羅、格隆漠錠和莫米松=重組合的可吸入團(tuán)聚 物的霧化性能：Conc巧tl和Genie裝置 陽(yáng)280]
陽(yáng)2W] 巧達(dá)特羅和莫米松之間相對(duì)于格隆錠的FPF<5"差異反映可吸入團(tuán)聚物中存在的 微粒化藥物晶體尺寸差異。對(duì)于巧達(dá)特羅和莫米松，藥物晶體足夠小，從而可吸入團(tuán)聚物的 空氣動(dòng)力特性基本由小的多孔載體顆粒的性質(zhì)控制。微粒化乙酸巧達(dá)特羅晶體的x50和 x90分別是1. 63ym和3. 08ym。微?；端崮姿删w的x50和x90分別是1. 22ym和 2. 45ym。相反，所用的較大尺寸的格隆錠晶體（x50 = 2. 96ym，x90 = 6. 52ym)對(duì)含格隆 錠晶體的可吸入團(tuán)聚物尺寸和對(duì)應(yīng)FPF<5"有影響。值得注意的是可吸入團(tuán)聚物的FPF 顯著大于就常規(guī)乳糖混合物觀察到的（2倍到3倍）。 陽(yáng)282] 實(shí)施例9-干混合微粒化藥物和多孔小粒的對(duì)比實(shí)施例 陽(yáng)283] 如本文所示，細(xì)藥物顆粒之間的高內(nèi)聚力導(dǎo)致干混合可吸入尺寸范圍內(nèi)的細(xì)顆 粒有困難。為進(jìn)一步對(duì)比本發(fā)明制造工藝實(shí)施方式的特征、優(yōu)勢(shì)和方面（例如與實(shí)施 例3比較），微粒化慷酸莫米松晶體與小的多孔載體顆粒的簡(jiǎn)單混合物用TURBULA& 混合器制備。TURBULA''混合器是用于制備粗乳糖與微?；幬镱w粒的標(biāo)準(zhǔn)混合器。 TU段BULA?混合器混合后，取樣散裝粉末并通過(guò)RP-HPLC評(píng)價(jià)含量變化（表7)。莫米松 含量小于10%w/w時(shí)觀察到準(zhǔn)確度和精密度差，所測(cè)RSD值介于21% -38%之間。此實(shí)施 例闡明用標(biāo)準(zhǔn)粉末混合方法形成穩(wěn)定、可吸入干粉混合物（尺寸范圍為1-5微米）中遇到 的困難，表明反溶劑蒸發(fā)方法在形成本發(fā)明實(shí)施方式的可吸入團(tuán)聚物的有序混合物中的效 用。
[0284] 表7 :就TURBULA"混合器中微粒化慷酸莫米松與小的多孔載體顆?；旌嫌^察 到的含量變化性陽(yáng)285]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種用于肺部遞送的藥物組合物，所述組合物包括含數(shù)個(gè)多孔載體顆粒以及數(shù)個(gè) 活性劑顆粒的干粉，且其中所述多孔載體顆粒和活性劑顆粒形成可吸入團(tuán)聚物的有序混合 物。2. 如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述數(shù)個(gè)活性劑顆粒包括單一活性 劑。3. 如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述數(shù)個(gè)活性劑顆粒包括2種不同活 性劑。4. 如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述數(shù)個(gè)活性劑顆粒包括3種不同活 性劑。5. 如權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征在于，所述3種不同活性劑包括P-腎上腺 受體激動(dòng)劑、抗膽堿藥和皮質(zhì)類固醇。6. 如權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其特征在于，所述3種不同活性劑包括： (i) 乙酸茚達(dá)特羅，格隆溴銨和糠酸莫米松； (ii) 乙酸茚達(dá)特羅，噻托溴銨和糠酸莫米松； (iii) 乙酸茚達(dá)特羅，噻托溴銨和布地奈德； (iv) 乙酸茚達(dá)特羅，噻托溴銨和布地奈德。7. 如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述干粉的特征是0. 03-0. 5g.cm3的 振實(shí)密度，所述多孔載體顆粒包括約1-5微米的MMD，所述活性劑顆粒包括小于約3微米的 MMD08. 如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述干粉的特征是以下任一項(xiàng)： (i) 細(xì)顆粒部分，表示為名義劑量〈3. 3ym的百分比（FPF<3.3uJ大于約40% ; (ii) 細(xì)顆粒部分，表示為名義劑量小于4. 7ym的百分比（即FPF<4.7J大于約50% ; (iii) 細(xì)顆粒部分，表示為階段4到濾器的名義劑量百分比（FPFs4f)是至少40%的名 義劑量。9. 如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其特征在于：數(shù)個(gè)多孔載體顆粒的幾 何直徑為2-3微米，且基本由二硬脂酰磷脂酰膽堿和氯化鈣組成；至少50%活性劑顆粒的 幾何直徑小于3微米；干粉的特征是0. 03-0. 5g/cm3的振實(shí)密度，約1-5微米的MMAD，至少 50%的FPF<4.7uni中的一個(gè)或多個(gè)。10. -種從干粉吸入器可遞送的如權(quán)利要求1的藥物組合物，所述組合物包括顆粒，所 述顆粒包含： MMD為1-5微米的多孔載體顆粒； 第一種活性劑顆粒，其包含格隆溴銨，包括其任何藥學(xué)上可接受鹽、酯、異構(gòu)體或溶劑 合物，其中至少50%的第一活性劑顆粒具有0. 01 - 3微米的幾何直徑； 第二種活性劑顆粒，其包含茚達(dá)特羅，包括其任何藥學(xué)上可接受鹽、酯、異構(gòu)體或溶劑 合物，其中至少50%的第一活性劑顆粒具有0. 01 - 3微米的幾何直徑； 第三種活性劑顆粒，其包含莫米松，包括其任何藥學(xué)上可接受鹽、酯、異構(gòu)體或溶劑合 物，其中至少50%的第一活性劑顆粒具有0. 01 - 3微米的幾何直徑； 其中第一、第二和第三活性劑顆粒各附于載體顆粒形成可吸入團(tuán)聚粒子的有序混合 物，且其中所述組合物的特征是0. 03-0. 5g/cm3的振實(shí)密度和至少約50 %的FPF<4.711. 如權(quán)利要求10所述的藥物組合物，其為干粉制劑，其特征在于，所述可吸入團(tuán)聚物 包括： (1)約91-99%多孔載體顆粒，其包括2:1摩爾比的03?(^&(：1 2;和 (ii)所述活性種類包括約〇. 5-3%w/w乙酸諱達(dá)特羅、約0. 5-3%w/w糠酸莫米松和約 0. 5-3%w/w格隆溴銨。12. -種制備可吸入團(tuán)聚粒子的干粉制劑的工藝，所述工藝包括以下步驟： (a) 制備包含分散于水相的疏水賦形劑的第一原料，噴霧干燥所述第一原料以提供含 數(shù)個(gè)多孔粉末載體顆粒的散裝粉末組合物； (b) 提供至少第一活性藥物成分，尺寸為至少50%具有小于3微米的幾何直徑； (c) 制備第二原料，所述原料包括步驟（a)的載體顆粒和步驟（b)的藥物顆粒在非水性 反溶劑中的懸液；和 (d) 第二原料接受溶劑移除工藝以產(chǎn)生含可吸入團(tuán)聚粒子有序混合物的散裝粉末制 劑，所述粒子包括多孔載體顆粒和微粒化藥物顆粒，其中所述可吸入團(tuán)聚粒子的特征是 0. 03-0. 5g/cm3的振實(shí)密度和至少約50%的FPF<4.7_。13. 如權(quán)利要求12所述的工藝，其特征在于，所述第一藥物活性成分是P-腎上腺受體 激動(dòng)劑，第二藥物活性成分是抗炎藥。14. 如權(quán)利要求13所述的工藝，其特征在于，所述0 -腎上腺受體激動(dòng)劑是茚達(dá)特羅或 其鹽，所述第二活性藥物成分是糠酸莫米松。15. 如權(quán)利要求12至14中任一項(xiàng)所述的工藝，其特征在于，所述第三活性藥物成分是 格隆溴銨。
【專利摘要】用于肺部遞送的含多孔載體顆粒和活性試劑顆粒的干粉藥物組合物。多孔載體顆粒和活性試劑顆粒形成用于治療肺部疾病的可吸入團(tuán)聚物的有序混合物?；钚栽噭╊w?？砂?、2、3或更多種活性成分。也描述了制備可吸入團(tuán)聚物的噴霧干燥工藝。
【IPC分類】A61K47/24, A61K9/00, A61K45/06, A61K31/40, A61K31/4704, A61K47/02, A61K31/58, A61K9/14
【公開(kāi)號(hào)】CN105188757
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201480015125
【發(fā)明人】M·哈特曼, T·塔拉拉, P·滕, J·韋爾斯
【申請(qǐng)人】諾華股份有限公司
【公開(kāi)日】2015年12月23日
【申請(qǐng)日】2014年3月13日
【公告號(hào)】CA2905615A1, EP2968570A1, US20140302147, WO2014141135A1