塞，并且這些 是僅有的在這個(gè)實(shí)施例的測試期間從裝置中被推出來的圓柱形阻止插塞。
[0160] 對于在14天的測試期內(nèi)釋放的藥物的百分比，通常觀察到，具有單個(gè)阻止插塞以 及密封端的裝置與具有兩個(gè)阻止插塞（即，裝置的每一端各有一個(gè)）的裝置表現(xiàn)類似。例 如，圖16描繪由配置4的三個(gè)裝置釋放的藥物的百分比。配置4的三個(gè)裝置一致地釋放幾 乎相同百分比的藥物，尤其是從14天的測試期的第4天起。當(dāng)測試期在14天后結(jié)束時(shí)，配 置4的3個(gè)裝置中的每一個(gè)釋放約60 %的藥物。
[0161] 配置22的三個(gè)裝置與配置4 (在圖16中展示）的裝置表現(xiàn)類似，盡管事實(shí)是配置 22的裝置在裝置兩端包括阻止插塞。圖17中展示配置22的三個(gè)裝置的性能。圖17中示 出，配置22的裝置表現(xiàn)類似，但不像如配置4的裝置那么一致。這通過事實(shí)表明，配置22 的三個(gè)裝置在14天的測試期結(jié)束時(shí)釋放約57%至約61%百分比的藥物。相比之下，如圖 16所示，配置4的裝置中的每一個(gè)在14天的測試期結(jié)束時(shí)釋放約60%的藥物。
[0162] 通常也觀察到，藍(lán)寶石球比圓柱形阻止插塞更可能從裝置中被推出來。例如，測試 配置13的3個(gè)裝置，并且3個(gè)裝置中的每一個(gè)的藍(lán)寶石球在14天的測試期的第2天被推 出來。
[0163] 總的來說，數(shù)據(jù)表明無孔裝置可以可預(yù)見地并且一致地釋放利多卡因。利多卡因 釋放可受到硅膠管因滲透壓而膨脹的驅(qū)使。數(shù)據(jù)還表明隔片與管之間的干涉配合程度可以 影響體外釋放。
[0164] 實(shí)施例4-y輻照的影響
[0165] 測試y輻照（25kGy)對于藥物從藥物遞送裝置的釋放的影響。
[0166] 針對這個(gè)實(shí)施例形成裝置的四個(gè)測試組。這個(gè)實(shí)施例中，每個(gè)裝置由雙管腔硅膠 管（50Sh〇reA硬度的硅膠）制成。所述管腔之一是裝有雙橢圓形保持框架的保持框架管 腔，并且另一個(gè)管腔是具有2. 16mm內(nèi)徑和0. 20mm壁厚度的藥物儲存器管腔。設(shè)置在硅膠 管中的藥片的組成是89. 5%利多卡因鹽酸鹽、2. 5%PVP以及8%PEG8000。加載到每個(gè)裝 置中的片劑質(zhì)量為約650mg，并且組合的片劑長度為約15. 7cm。
[0167] 每個(gè)裝置的一端被密封，并且阻止插塞被插入到每個(gè)裝置的另一端中。這個(gè)實(shí)施 例的裝置包括由一種或兩種不同材料制成的阻止插塞：硅膠和乙烯乙酸乙烯酯（EVA)共聚 物。硅膠阻止插塞（80ShoreA硬度的硅膠）具有2. 27mm的外徑以及5mm的長度。EVA插 塞具有2. 34mm的外徑、5mm的長度，并且由支撐卷邊制成（Elvax1i5 760,EVA共聚物）（FBK醫(yī)用管，Stirling，NJ)。
[0168] 大致圓柱形插塞的兩端是平坦的，并且根據(jù)上述尺寸，與硅膠管的2. 16mm內(nèi)徑相 比，硅膠插塞和EVA插塞分別超大5%和8%。
[0169] 對4個(gè)測試組中的組1和組3的裝置進(jìn)行25kGy的y輻照。以下在表3中展示 組合。
[0170]表 3
[0171]
[0172] 在37°C的去離子水中測試藥物的體外釋放。圖18描繪測試組1和測試組2每天 的利多卡因釋放速率，所述測試組1和測試組2包含超大5%的硅膠阻止插塞。圖19描繪 測試組3和測試組4每天的利多卡因釋放速率，所述測試組3和測試組4包含超大8%的 EVA阻止插塞。圖18和19中，每組的樣本量是3。圖18和19中的誤差條指示圍繞平均值 的標(biāo)準(zhǔn)偏差。
[0173] 如圖18所示，具有暴露于25kGyy輻照的硅膠阻止插塞的裝置（測試組1)不釋 放任何實(shí)質(zhì)量的藥物。在測試組1的裝置中，在暴露于25kGyy輻照之后，硅膠阻止插塞和 硅膠管之間出現(xiàn)一些粘附。隨著硅膠管中的滲透壓增大，所述粘附似乎大致保持不變。
[0174] 如圖19所示，測試組3和測試組4的藥物釋放速率幾乎沒有實(shí)質(zhì)性差異。因此， EVA阻止插塞暴露于25kGyy輻照不會實(shí)質(zhì)影響藥物釋放速率。然而，在測試組3和測試組 4中的每一個(gè)中，來自三個(gè)裝置樣品的一個(gè)裝置的EVA阻止插塞從硅膠管中被推出來。在測 試組3中，EVA阻止插塞在測試的第1天從裝置中被推出來，并且在測試組4中，EVA阻止插 塞在測試的第4天從裝置中被推出來。因此，測試其他EVA插塞設(shè)計(jì)，包括以下實(shí)施例的設(shè) 計(jì)。
[0175] 實(shí)施例5-EVA插塞設(shè)計(jì)
[0176] 測試具有兩種配置的藥物遞送裝置，以確定不同尺寸的阻止插塞如何影響利多卡 因從藥物遞送裝置的釋放。
[0177] 如實(shí)施例4中所說明，將EVA阻止插塞暴露于25kGyy輻照不會影響利多卡因的 釋放速率，但是滲透壓將EVA阻止插塞從被測試的6個(gè)單元中的2個(gè)中推出來（1個(gè)單元來 自測試組3,而1個(gè)單元來自測試組4)。因此，用具有圖20A所示的插塞設(shè)計(jì)的EVA阻止插 塞來替換前面實(shí)施例中具有平坦末端的大致圓柱形EVA阻止插塞。
[0178] 圖20A的阻止插塞1900是具有成角度部分1920的大致圓柱形阻止插塞。成角度 部分1920的存在產(chǎn)生了具有大致半圓形末端1930和大致圓形底部1910的阻止插塞。在 這個(gè)特定實(shí)施例中，圓形底部1910被插入到裝置的硅膠管1950中，使得圓形底部1910與 藥物遞送裝置的藥物儲存器1960連通，如圖20B所示。粘合劑1970被放置于由阻止插塞 1900的成角度部分1920產(chǎn)生的空隙空間中。然而，在其他實(shí)施方案中，半圓形末端1930可 被插入到裝置的硅膠管中，使得半圓形末端1930與藥物遞送裝置的內(nèi)部連通。
[0179] 在這個(gè)實(shí)施例的每個(gè)藥物遞送裝置中，裝置由雙管腔硅膠管（50ShoreA硬度）制 成。一個(gè)管腔是保持雙橢圓形保持框架的保持框架管腔，并且另一個(gè)管腔是藥物儲存器管 腔。藥物儲存器管腔具有2. 16_的內(nèi)徑和0. 20_的壁厚度。每個(gè)裝置加載有具有以下組 成的藥片：89. 5%LHM、2. 5%PVP以及8%PEG8000。加載到每個(gè)裝置中的片劑質(zhì)量為約 650mg，并且組合的片劑長度為約15. 4cm。
[0180] 在第一種配置中，硅膠管的藥物儲存器管腔的兩端被密封，并且硅膠管的藥物儲 存器管腔具有直徑為〇. 15mm的激光鉆孔。激光鉆孔大致在裝置的中間，即在兩端之間大致 等距離。
[0181] 在第二種配置中，藥物儲存器管腔沒有孔，并且藥物儲存器管腔只有一端被密封。 藥物儲存器管腔的另一端容納具有約5_長度的阻止插塞。制成并測試第二種配置的三個(gè) 裝置。
[0182] 第二種配置的三個(gè)裝置分別包括具有2. 18mm、2. 21mm和2. 34mm直徑的阻止插 塞，根據(jù)硅膠管的藥物儲存器管腔的2. 16_內(nèi)徑，所以所述三個(gè)裝置的阻止插塞分別超大 1%、2% 以及 8%。
[0183] 阻止插塞由Elv織# 760,EVA共聚物的支撐卷邊（FBK醫(yī)用管，Stirling，NJ)制 成。阻止插塞被放到藥物儲存器管腔的兩端中。阻止插塞的大致圓形末端是阻止插塞的首 先被放到藥物儲存器管腔中的部分。結(jié)果，由阻止插塞的成角度表面產(chǎn)生的空隙空間在阻 止插塞被插入后是可以從裝置的兩端進(jìn)入的。如圖20B所示，孔隙空間填充有硅膠粘合劑。 在這個(gè)實(shí)施例中，硅膠粘合劑作為阻擋物，用來防止阻止插塞隨著裝置中的滲透壓增加而 脫咼并且排出。
[0184] 對于每個(gè)裝置，在37°C的去離子水中測試藥物的體外釋放。測試四種先前描述的 裝置配置，并且每種配置的樣本量為三個(gè)。圖21展示藥物釋放實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，并且誤差條指 示圍繞平均值的標(biāo)準(zhǔn)偏差。在14天的測試期間，沒有阻止插塞從裝置中脫離或被推出來。
[0185]如圖21所示，在測試的第3天之前，具有孔的藥物遞送裝置和具有超大1 %的阻止 插塞的裝置釋放利多卡因的速率比具有超大2%和8%的阻止插塞的裝置更高。在測試的 第3天或第3天左右，藥物從所述藥物遞送裝置中的每一個(gè)的釋放速率（無論配置如何） 變得大致類似，并且在14天周期的剩余時(shí)間內(nèi)一直保持如此。
[0186] 本領(lǐng)域技術(shù)人員從前面的詳細(xì)描述將顯而易知本文所描述的方法和裝置的修改 和變更。這類修改和變更意圖在附隨權(quán)利要求書的范圍內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種藥物遞送裝置，其包括： 具有至少一個(gè)透水性壁的主體，所述透水性壁界定限定在所述主體內(nèi)的儲存器，其中 所述主體包括彈性部分； 包含藥物的藥物制劑，所述藥物制劑設(shè)置在所述儲存器內(nèi)；以及 至少一個(gè)阻止插塞，所述至少一個(gè)阻止插塞封閉所述主體的開口，所述開口與所述儲 存器流體連通， 其中所述至少一個(gè)阻止插塞接觸所述主體的彈性部分，并且通過在所述主體的彈性部 分與所述至少一個(gè)阻止插塞之間瞬時(shí)形成一個(gè)或多個(gè)微通道來控制所述藥物從所述裝置 的釋放。2. 如權(quán)利要求1所述的藥物遞送裝置，其中： 所述至少一個(gè)阻止插塞具有外徑， 所述主體的彈性部分限定具有內(nèi)徑的開口，并且 其中所述阻止插塞的外徑超過所述主體的彈性部分的內(nèi)徑至少3%。3. 如權(quán)利要求2所述的藥物遞送裝置，其中所述阻止插塞的外徑超過所述主體的彈性 部分的內(nèi)徑至少5%。4. 如權(quán)利要求2所述的藥物遞送裝置，其中所述阻止插塞的外徑超過所述主體的彈性 部分的內(nèi)徑至少10%。5. 如權(quán)利要求2所述的藥物遞送裝置，其中所述阻止插塞的外徑超過所述主體的彈性 部分的內(nèi)徑至少15%。6. 如權(quán)利要求2所述的藥物遞送裝置，其中所述阻止插塞的外徑超過所述主體的彈性 部分的內(nèi)徑至少20%。7. 如權(quán)利要求2所述的藥物遞送裝置，其中所述阻止插塞的外徑超過所述主體的彈性 部分的內(nèi)徑至少25%。8. 如權(quán)利要求1所述的藥物遞送裝置，其中所述主體還包括非彈性部分。9. 如權(quán)利要求1所述的藥物遞送裝置，其中所述至少一個(gè)阻止插塞用粘合劑固定在所 述主體的彈性部分中的開口內(nèi)。10. 如權(quán)利要求1所述的藥物遞送裝置，其中所述藥物制劑是固體形式。11. 如權(quán)利要求1所述的藥物遞送裝置，其中所述藥物包含利多卡因或另一種麻醉劑。12. 如權(quán)利要求1所述的藥物遞送裝置，其還包括滲透劑。13. 如權(quán)利要求12所述的藥物遞送裝置，其中所述滲透劑是所述藥物制劑的組分。14. 如權(quán)利要求1所述的藥物遞送裝置，其中所述至少一個(gè)阻止插塞為大致圓柱形。15. 如權(quán)利要求1所述的藥物遞送裝置，其中所述至少一個(gè)阻止插塞包括楔形的、錐形 的、成角的或圓形的表面。16. 如權(quán)利要求1至15中任一項(xiàng)所述的藥物遞送裝置，其中所述主體的彈性部分的肖 氏硬度為40A至約60A，并且所述至少一個(gè)阻止插塞的肖氏硬度為約70A至約100A。17. 如權(quán)利要求1至15中任一項(xiàng)所述的藥物遞送裝置，其中所述主體的彈性部分的肖 氏硬度為45A至約55A，并且所述至少一個(gè)阻止插塞的肖氏硬度為約75A至約85A。18. 如權(quán)利要求1至15中任一項(xiàng)所述的藥物遞送裝置，其中所述主體的彈性部分的肖 氏硬度為50A，并且所述至少一個(gè)阻止插塞的肖氏硬度為約80A。19. 如權(quán)利要求1所述的藥物遞送裝置，其中所述裝置在以下形狀之間是彈性可變形 的：適合于穿過管腔插入到患者體腔中的相對直的形狀，和適于將所述裝置保持在所述體 腔內(nèi)的保持形狀。20. -種向患者施用藥物的方法，其包括： 將如權(quán)利要求1所述的藥物遞送裝置插入到患者的管腔或體腔中；以及 允許水流入所述儲存器中以在所述儲存器中形成流體靜壓，所述流體靜壓在所述主體 的彈性部分和所述至少一個(gè)阻止插塞之間有效形成一個(gè)或多個(gè)微通道，因此使所述藥物從 所述儲存器中流出，流過所述微通道，并且從所述裝置中流出且流進(jìn)所述管腔或體腔。21. 如權(quán)利要求20所述的方法，其中所述體腔是所述患者的膀胱。
【專利摘要】本發(fā)明提供一種無孔的藥物遞送裝置。在實(shí)施方案中，所述裝置包括具有至少一個(gè)透水性壁的主體，所述透水性壁界定限定在所述主體內(nèi)的儲存器。藥物制劑設(shè)置在所述儲存器內(nèi)。所述主體具有彈性部分和至少一個(gè)阻止插塞，所述阻止插塞封閉所述主體的開口。所述開口與所述儲存器流體連通，并且所述阻止插塞接觸所述主體的彈性部分，并且通過在所述主體的彈性部分與所述至少一個(gè)阻止插塞之間瞬時(shí)形成一個(gè)或多個(gè)微通道來控制所述藥物從所述裝置的釋放。所述彈性部分可以限定具有內(nèi)徑的開口，所述阻止插塞的外徑超過所述開口的內(nèi)徑至少3％。
【IPC分類】A61K31/167, A61K9/00
【公開號】CN105209012
【申請?zhí)枴緾N201480012405
【發(fā)明人】李喜真
【申請人】塔里斯生物醫(yī)藥公司
【公開日】2015年12月30日
【申請日】2014年3月14日
【公告號】CA2902556A1, EP2968120A1, US20160008271, WO2014144066A1