抗微生物劑的組合物和制劑、它們的方法以及用于治療微生物感染的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本公開提供了包含抗微生物劑和賦形劑的組合物，其中所述組合物不含具有多于 10個碳的脂肪酸或其酯。本公開還提供了包含抗微生物劑和賦形劑的組合物，其中所述組 合物具有至少一種碳鏈小于C11的脂肪酸/酯，且其中所述組合物不含具有多于10個碳的 脂肪酸或其酯。在本公開的一個實(shí)施方式中，所述組合物為一種納米復(fù)合材料，其中至少一 種組分的粒度在納米級范圍內(nèi)。此外，本公開還涉及以如下方式配制所述組合物，其中制劑 的粒度或小球尺寸在納米級范圍內(nèi)。本公開還提供了用于獲得所述組合物或制劑的方法以 及通過使用本公開的組合物或制劑治療微生物感染的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 皮膚的真菌感染也稱為"真菌病"。真菌病很常見，且通常為輕度。然而，在患病個 體或另外的免疫抑制個體中，有時候真菌會引起嚴(yán)重的疾病。人類中的真菌感染包括淺表 (即，皮膚表面）感染至深度侵襲型感染或播散性感染。
[0003] 通常，淺表真菌感染（也稱為皮膚真菌?。┛捎绊懫つw、指甲和毛發(fā)的外層。引起 淺表真菌感染的主要真菌類群為皮膚癬菌（癬）、酵母菌（例如，念珠菌、馬拉色氏霉菌、毛 孢子菌病等）和霉菌。這些感染包括頭皮肩/脂溢性皮炎（D/SD)、癬菌病、甲癬、擦爛、以及 包括牛皮癬在內(nèi)的感染。
[0004] 脂溢性皮炎是常見的慢性淺表性皮膚病癥，該病癥導(dǎo)致頭皮、眉毛、鼻唇溝、嘴唇、 耳朵、胸骨區(qū)域、腋窩、乳房下皺襞、肚臍、腹股溝及臀部皺褶上的皮膚呈鱗狀、瘙癢、紅腫。 該疾病的特征在于有多種形態(tài)、大小和表面外觀，且通常為痂皮狀、淡黃并伴有瘙癢。脂溢 性皮炎是頑固性頭皮肩的主要原因之一，在所有年齡段均發(fā)生。這一病狀主要影響皮膚中 存在的皮脂囊腫。
[0005]目前，認(rèn)為馬拉色氏霉菌屬的真菌是最有可能導(dǎo)致頭皮肩的介質(zhì)（Dawson Τ·L.，J.Investig.Dermatol.Symp.Proc. (2007)，12:1519)。脂溢性皮炎的大多數(shù)病例可能 涉及對馬拉色氏霉菌酵母菌增殖的炎性反應(yīng)。這些真菌的體外生長高度依賴于外部脂質(zhì) (ChenT.A.和HillP.V.，VetDermatol, (2005)，16:4)。另外，可通過多種分泌脂肪酶的 存在來幫助利用宿主的脂質(zhì)，從而對不能合成脂肪酸進(jìn)行彌補(bǔ)。因此，這些真菌通過這些脂 肪酶對存在于皮脂中的甘油三酯進(jìn)行代謝，從而產(chǎn)生脂質(zhì)副產(chǎn)物。
[0006] 真菌感染的最常見治療為局部施用抗真菌劑，所述抗真菌劑降低頭皮上的馬拉色 氏霉菌水平。對于脂溢性皮炎患者來說，保持頭皮清潔是必要的。因此，使用有效的去肩洗 發(fā)水是預(yù)防這一病狀的重要方式。
[0007] 通常，將抗真菌劑作為洗發(fā)水或其它毛發(fā)護(hù)理組合物的組分施用于頭皮。此類洗 發(fā)水制劑的缺點(diǎn)在于，在正常使用過程中，該制劑并未在頭皮上停留足夠的時間，以使得抗 真菌劑實(shí)現(xiàn)其最大療效（RalphM.Trileb，JDDG，（2007)，5:356)。例如，這些制劑被設(shè)計成在 淋浴或盆浴中施用，并在其后不久用水沖洗掉。通常，此類洗發(fā)水的使用說明建議在3-5分 鐘后除去所述制劑。
[0008] 抗真菌劑之一的酮康唑是最有效的抗真菌劑中的一種，并廣泛用于去肩洗發(fā)水 中。但是，由于接觸洗發(fā)水的時間受限，因此，效力差且復(fù)發(fā)率較高。
[0009] 在過去我們發(fā)現(xiàn)，由于脂肪酸及其衍生物（例如，甲基化脂肪酸和羥基脂肪酸） 靶向引起膜流動性增強(qiáng)的細(xì)胞膜，而已知脂肪酸及其衍生物具有抗細(xì)菌和抗真菌活性 (Douglas和Marshalland,"AntimicrobialsinFood"，第3版，CRCPress2005，第 327-360 頁）。
[0010] 在另一綜述的上下文中，當(dāng)對體外細(xì)胞培養(yǎng)物進(jìn)行測試時，發(fā)現(xiàn)壬酸和癸酸對石 膏樣小抱子菌（Microsporumgypseum)有效（Chandeganipour和Haims，"Mycoses"，2001, 第44卷，第3-4期，第109-112頁）。當(dāng)暴露于癸酸（C10飽和中鏈脂肪酸）甘油單 酯時，關(guān)于白色念珠菌發(fā)現(xiàn)了類似地報道（Bergssonet等，Antimicrobialagentsand Chemotherapy, 2001，第 45 卷，第 3209-3212 頁）。
[0011] 美國專利申請2010/0016271公開了毛發(fā)調(diào)理組合物，其包含陽離子表面活性劑、 甘油三酯油和去肩劑。這些組合物中含有甘油三酯油，甘油三酯油為甘油的脂肪酸酯，因此 起營養(yǎng)物質(zhì)的作用并有助于真菌的生長。這些組合物含有多達(dá)10%的具有8至30個碳原 子的碳鏈的脂肪物質(zhì)。
[0012] 美國專利號5, 624, 666描述了洗發(fā)水組合物，其含有陰離子表面活性劑、陽離子 聚合物、以及作為去肩劑的吡啶硫酮鋅。該專利描述了可任選將調(diào)理劑如硅酮油摻入到其 中的組合物中。Head& 說DandruffShampooPlusConditioner是市場化產(chǎn)品的 一個例子，在將該洗發(fā)水施用于毛發(fā)時，同時提供了去肩和調(diào)理的益處。洗發(fā)水的接觸時間 短于有效的抗真菌活性所需的時間，因此復(fù)發(fā)率較高。
[0013] 美國專利號7547752涉及用于預(yù)防或治療頭皮肩和頭皮瘙癢的去肩劑與共輒亞 油酸的協(xié)同組合。
[0014] 歐洲專利號1923043A1公開了用于治療或預(yù)防頭皮肩并進(jìn)行調(diào)理的具有表面活 性劑、硅氧烷及天然和親脂性油組分及它們的衍生物的陽離子調(diào)理劑和去肩劑。
[0015] 歐洲專利號0116439公開了緩解頭皮肩并刺激毛發(fā)生長的脂肪酸，像巖芹酸和亞 油酸以及它們的飽和及不飽和衍生物。
[0016] 用于治療頭皮肩的可商購制劑（如發(fā)油、定型膠、洗發(fā)水等）除了具有特定活性外 通常還含有碳鏈大于C10的真菌脂肪酸或它們的酯作為基本成分。這些脂肪酸/酯實(shí)際上 用作缺乏脂肪酸合成酶的真菌（例如，糠秕馬拉色氏霉菌）的營養(yǎng)物質(zhì)并因此有助于其生 長。
[0017]因此，仍然需要提供改進(jìn)的清潔和最優(yōu)結(jié)果（包括去肩效力）的抗微生物組合物， 其包含抗細(xì)菌劑、抗病毒劑或抗真菌劑。本公開通過提供具有抗微生物劑且不含微生物營 養(yǎng)素的局部組合物或制劑滿足了這一需要。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0018] 因此，本公開涉及一種抗微生物組合物，其包含a)至少一種抗微生物劑，b)任選 地至少一種油、或脂肪酸或其酯、或這兩者，以及c)至少一種賦形劑，其中所述脂肪酸或其 酯具有少于11個碳原子，其中所述組合物不含具有多于10個碳原子的脂肪酸或酯且其中 至少一種組分的粒度在納米級范圍內(nèi)；一種用于獲得如上抗微生物組合物的方法，所述方 法包括以下操作：將至少一種抗微生物劑與至少一種賦形劑，任選地連同至少一種油、或脂 肪酸或其酯、或這兩者一起以一種方式組合以使得至少一種組分具有在納米級范圍內(nèi)的粒 度且其中所述組合物不含具有多于10個碳原子的脂肪酸或酯；一種用于治療疑似具有或 具有微生物感染的受試者的方法，所述方法包括向所述受試者施用如上的抗微生物組合物 的操作；如上的抗微生物組合物，其是用于治療微生物感染；以及一種用于治療微生物感 染的試劑盒，所述試劑盒包括選自包括以下的組的組分以及說明手冊：抗微生物劑、油、具 有少于11個碳原子的脂肪酸或其酯及賦形劑或其任何組合。
【附圖說明】
[0019] 為了可以容易理解本公開并產(chǎn)生實(shí)際效果，現(xiàn)在參照附圖提及所圖示的示例性實(shí) 施方式。附圖以及以下詳細(xì)說明被合并進(jìn)并構(gòu)成說明書的一部分，并用于進(jìn)一步圖解說明 實(shí)施方式以及解釋根據(jù)本公開的各種原理和優(yōu)勢，其中：
[0020] 圖1 :圖1A示出了使用MalvernZetasizer分析的酮康唑乳液凝膠（組合物A)的 小球尺寸。圖1B示出了組合物A的透射電子顯微鏡圖像（TEM)。圖1C示出了組合物A的 掃描電子顯微鏡圖像（SEM)。
[0021] 圖2 :示出了市售乳劑（非納米）和組合物A在豬耳皮膚中的藥物沉積百分比的 代表性條形圖，在皮膚上的停留時間分別是3小時和6小時。
[0022] 圖3 :示出了在3小時和6小時停留時間之后在豬耳皮膚中沉積的來自市售乳劑 (非納米）和組合物A的酮康唑的抑制區(qū)（Ζ0Ι)。
[0023] 圖4:圖4A示出了使用ZetaSizer的發(fā)乳制劑的組合物B1的乳滴尺寸分布。圖 4B示出了發(fā)乳制劑的組合物B2的乳滴尺寸分布。
[0024] 圖5:圖5A示出了使用ZetaSizer的發(fā)膠制劑的組合物C1的乳滴尺寸分布。圖 5B示出了使用DLS的發(fā)膠制劑的組合物C2的乳滴尺寸分布。
[0025] 圖6:示出了疏氧P比啶鋅納米顆粒（分散體1)的使用ZetaSizer的尺寸分布數(shù)據(jù) 以及通過掃描電子顯微術(shù)（SEM)和高分辨率透射電子顯微術(shù)（HR-TEM)圖像的形態(tài)和粒度 (Morphology&ParticleSize)〇
[0026] 圖7:示出了疏氧P比啶鋅納米顆粒（分散體2)的使用ZetaSizer的尺寸分布數(shù)據(jù) 以及通過掃描電子顯微術(shù)（SEM)和高分辨率透射電子顯微術(shù)（HR-TEM)圖像的形態(tài)和粒度。[0027] 圖8:示出了本公開的ZPT納米顆粒和微米顆粒（商用ZPT粉末）的劑量反應(yīng)曲 線（對數(shù)趨勢線），使用對糠秕馬拉色氏霉菌（M.furfur)的抑制區(qū)數(shù)據(jù)來繪制。
[0028] 圖9:圖9⑷示出了具有不同濃度的Capmul908-P(0%、3%、5%和9% )的ZPT 粉末（10μg/ml)對糠秕馬拉色氏霉菌的時間殺滅。圖9(B):示出了具有不同濃度的Capmul 908-P(0%、3%、5%和9%)的ZPT粉末（50yg/ml)對糠秕馬拉色氏霉菌的時間殺滅。
[0029] 圖10:示出了在4cm2新切除的豬耳皮膚中施用10mg每種制劑之后在不同時點(diǎn)下 的真菌抑制百分比。
【具體實(shí)施方式】
[0030] 雖然本公開可以有許多修改和替換形式，但是其具體的方面已經(jīng)通過實(shí)施例和附 圖示出并且將在下文中詳細(xì)描述。然而，應(yīng)該理解本公開沒有限制在所公開的特定形式上， 相反，覆蓋了落入所附權(quán)利要求所限定的本公開的精神和范圍內(nèi)的所有修改、等效和替代 形式。
[0031] 在本公開中，參考所提及的實(shí)施例僅示出那些與理解本公開的方面相關(guān)的具體細(xì) 節(jié)，使得不會因為細(xì)節(jié)而使本發(fā)明模糊，這些細(xì)節(jié)對從本文描述受益的本領(lǐng)域技術(shù)人員來 說是顯而易見的。
[0032] 在本公開的方面的以下詳細(xì)說明中，將參考形成其一部分的附圖和圖表，且其中 附圖是通過實(shí)施本公開的說明和具體方面示出。這些方面被充分詳細(xì)地描述，以使本領(lǐng)域 技術(shù)人員能夠?qū)嵤┍景l(fā)明，并且應(yīng)該理解，也可以使用其它方面，且可以在不背離本公開范 圍的情況下做出改變。
[0033] 本公開涉及一種抗微生物組合物，其包含：
[0034]a)至少一種抗微生物劑；
[0035] b)任選地至少一種油、或脂肪酸或其酯、或這兩者；以及
[0036]c)至少一種賦形劑；
[0037] 其中所述脂肪酸或其酯具有少于11個碳原子；其中所述組合物不含具有多于10 個碳原子的脂肪酸或酯；且其中至少一種組分的粒度在納米級范圍內(nèi)。
[0038] 在本公開的一個實(shí)施方式中，具有在納米級范圍內(nèi)的粒度的組分為抗微生物劑。
[0039] 在本公開的另一實(shí)施方式中，所述組合物以如下方式被配制，其中制劑的粒度或 小球尺寸在約lnm至約10,OOOnm的納米級范圍內(nèi)；優(yōu)選在約10nm至約lOOOnm的范圍內(nèi)。
[0040] 在本公開的另一實(shí)施方式中，所述制劑為乳劑、油劑、洗劑、漿液、凝膠、洗發(fā)劑、指 甲油、軟膏、泡沫劑、噴霧劑、調(diào)節(jié)劑、糊劑、漱口劑、消毒劑、溶液、貼劑或氣霧劑。
[0041] 在本公開的又一實(shí)施方式中，所述抗微生物劑的濃度按總組合物的重量計在約 0.01 %至約50%范圍內(nèi)；優(yōu)選按總組合物的重量計在約0.01 %至約10%的范圍內(nèi)；且更優(yōu) 選按總組合物的重量計在約0. 01 %至5%的范圍內(nèi)。
[0042]在本公開的又一實(shí)施方式中，抗微生物劑選自包括以下的組中：抗真菌劑、抗細(xì)菌 劑及抗病毒劑或其任何組合。
[0043]在本公開的又一實(shí)施方式中，抗真菌劑選自包括以下的組中：吡羅克酮乙醇胺、環(huán) 吡酮胺、酮康唑、氯咪巴唑、硝酸咪康唑、伊曲康唑、氟康唑、益康唑、特康唑、沙康唑、阿莫羅 芬、奧昔康唑、克霉唑、盧立康唑、特比萘芬、布替萘芬、萘替芬、二硫化硒、水楊酸、硫、焦油、 十一烷酸、巰氧吡啶鋅、日柏酚、山金車提取物、胡桃殼提取物、茶樹油、迷迭香油及樺木油 或其任何組合。
[0044] 在本公開的又一實(shí)施方式中，