用于癌癥治療的ro5503781和卡培他濱的組合的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及癌癥治療的方法，其通過給藥（i)含有下式化合物的藥物組合物和 (ii)含有卡培他濱的藥物組合物，
[0003]所述化合物為 4- {[ (2R, 3S, 4R, 5S) _4_ (4-氯 _2_ 氣-苯基）_3_ (3-氯 _2_ 氣-苯 基）-4-氰基-5- (2, 2-二甲基-丙基）-吡咯烷-2-羰基]-氨基} -3-甲氧基-苯甲酸（化 合物A)，其為一種p53/MDM2相互作用的拮抗劑；所述卡培他濱為具有抗腫瘤活性的氟嘧啶 氨基甲酸酯?？ㄅ嗨麨I為5'-脫氧-5-氟尿苷（5'-DFUR)的口服給藥的全身性前藥，其在 細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化成5-氟尿啼啶，即一種抗腫瘤藥?？ㄅ嗨麨I在美國由Roche Laboratories以 商標(biāo)Xeloda⑧I:市?？ㄅ嗨麨I的化學(xué)名為5 ' -脫氧-5-氟-N-[(戊基氧基）-羰基]-胞 苷且具有下列結(jié)構(gòu)式：
[0005] 卡培他濱受美國專利（包括美國專利4, 966, 891和5, 472, 949)保護(hù)。用于制備卡 培他濱的改善方法還由美國專利5, 453, 497和5, 476, 932以及2003年12月22日提交的 申請USSN 60/532, 266教導(dǎo)?；衔顰披露于W02011/098398和美國專利8, 354, 444中。 包含化合物A的具體藥物制劑還披露于國際專利申請PCT/EP2014/050974中。在必要的范 圍內(nèi)，通過引用的方式將前述專利和申請中的任一項和全部并入本文。本發(fā)明還涉及含有 兩種上述組合物的試劑盒。
【背景技術(shù)】
[0006] p53是可活化調(diào)控細(xì)胞周期及細(xì)胞凋亡中所涉及的基因組（a panel of genes) 的轉(zhuǎn)錄因子。在細(xì)胞水平上，p53是由MDM2嚴(yán)格調(diào)控的有效細(xì)胞周期抑制劑。MDM2與 p53形成反饋控制環(huán)路（feedback control loop)。MDM2可結(jié)合p53且抑制其反式活化 (transactivate)p53調(diào)控基因的能力。此外，MDM2介導(dǎo)p53的泛素依賴性降解。p53可活 化MDM2基因的表達(dá)，由此升高M(jìn)DM2蛋白的細(xì)胞濃度。該反饋控制環(huán)路確保在正常增殖細(xì)胞 中使MDM2和p53二者都保持在低水平。MDM2還是在細(xì)胞周期調(diào)控中起到主要作用的E2F 的輔因子。
[0007] 在許多癌癥中MDM2與p53(E2F)的比率失調(diào)。舉例而言，已顯示在pl6INK4/pl9ARF 基因座中經(jīng)常出現(xiàn)的分子缺陷影響MDM2蛋白降解。在腫瘤細(xì)胞中用p53-MDM2途徑的活化 抑制MDM2-p53相互作用，這將導(dǎo)致p53的積累（accumulation)、細(xì)胞周期停滯和/或細(xì)胞 凋亡。已通過使用抑制MDM2-p53相互作用的不同大分子工具（例如小分子、反義寡核苷酸、 肽）顯示作為策略的P53/MDM2拮抗作用的可行性。
【具體實施方式】
[0008] 本發(fā)明涉及治療罹患癌癥的患者的方法，其包括同時或依序向患者給藥第一組分 和第二組分，所述第一組分由含有治療有效量的4-{[ (2R，3S，4R，5S)-4-(4-氯-2-氟-苯 基）-3-(3-氯-2-氟-苯基）-4-氰基-5-(2, 2-二甲基-丙基）-吡咯烷-2-羰基]-氨 基}-3-甲氧基-苯甲酸的化合物（化合物A)或所述化合物的藥用鹽或酯作為活性成分的 藥物組合物組成，所述第二組分由含有治療有效量的卡培他濱的藥物組合物組成。
[0009] 該化學(xué)治療性化合物的組合具體用于結(jié)腸癌的治療。
[0010] 意外地發(fā)現(xiàn)，給藥本發(fā)明的兩種組分產(chǎn)生改善的抗腫瘤效果，其顯著優(yōu)于單獨給 藥每種化合物所獲得的結(jié)果。也就是說，與任一種組分單獨給藥相比，給藥本發(fā)明的兩種組 分產(chǎn)生改善的治療指數(shù)（g卩，更好的功效），而沒有毒性的顯著增加?？蛇x擇地，本發(fā)明允許 減少至少一種組分的量（與通常在單一療法中給予的量相比），同時保持期望的治療指數(shù)。 在優(yōu)選的實施方案中，減少兩種組分的量（與通常在單一療法中給予的量相比），得到降低 的毒性，同時仍保留期望的治療指數(shù)。
[0011] 在一個實施方案中，本發(fā)明涉及藥物產(chǎn)品，其包含：a)包含化合物A的第一組分； 和b)包含卡培他濱的第二組分，用于同時或依序治療癌癥，具體為實體瘤和/或血液腫瘤 諸如乳腺腫瘤、結(jié)腸腫瘤、結(jié)腸直腸腫瘤、肺腫瘤和胰腺腫瘤，肉瘤或白血病諸如急性髓細(xì) 胞性白血病（AML)。
[0012] 在另一個實施方案中，本發(fā)明提供化合物A和卡培他濱，用于同時或依序治療癌 癥，具體為實體瘤和/或血液腫瘤諸如乳腺腫瘤、結(jié)腸腫瘤、結(jié)腸直腸腫瘤、肺腫瘤和胰腺 腫瘤，肉瘤或白血病諸如急性髓細(xì)胞性白血?。ˋML)。
[0013] 在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及治療罹患癌癥的患者的方法，其包括與卡培他 濱一起向患者給藥化合物A ;所述化合物A的量為約400至約3200mg/天，或約400至約 1600mg/天，或約1000至約2500mg/天，或約1250至約1800mg/天，給藥期為至多約7天， 優(yōu)選每周一次或至多約5天，更優(yōu)選每周一次，在28天治療周期的第1-3天或第1-5天給 藥，隨后是約21至約23天優(yōu)選至多約23天的休息期；與化合物A組合的卡培他濱的量為 約800-1500mg/m2,每天兩次，歷時14天。
[0014] 雖然約14至約28天之間任何位置處的周期都是預(yù)期的，但是優(yōu)選治療周期過程 是約28天。只要腫瘤仍在控制下且方案是臨床耐受的，就重復(fù)該治療周期。
[0015] 化合物A的劑量可按體表面積（"BSA"）適應(yīng)性劑量（mg/m2/天）或按照坪劑量 (flat dosing) (mg/天）施用?；衔顰可按單一劑量每天給藥或分成多個日劑量給藥。
[0016] 以平方米（〃m2")計的患者的身體測量范圍通常為約1. 4m2至約2. 2m2。因此，使用 BSA適應(yīng)性劑量，在治療周期中所要遞送的化合物A的總量（mg)將會如下計算：
[0017] [劑量強(qiáng)度（mg/m2/周）]x[BSA(m2)]x[治療周期的周數(shù)]。
[0018] 對于與化合物A組合的卡培他濱，優(yōu)選的劑量為800-1500mg/m2,每天兩次，歷時 14天。
[0019] 在一個實施方案中，在每周給藥的治療周期中的第1-5天，每天給藥化合物A，持 續(xù)約5天，隨后是23天的休息期（"5+/23_ "）?；衔顰每天給藥，以每天一次或兩次 (bid)優(yōu)選每天一次給藥。以口服單位劑量形式向患者給藥化合物，最優(yōu)選以片劑形式給 藥。
[0020] 優(yōu)選地，每28天重復(fù)一次每周5天治療時間表，或者只要腫瘤仍在控制下或消退 中且患者耐受治療方案，一旦達(dá)到從毒性中恢復(fù)所容許的程度，就重復(fù)每周5天治療時間 表。優(yōu)選地，這些治療周期重復(fù)總共至多約12個周期。
[0021 ] 在一個實施方案中，在每周給藥的28天周期中的第1-5天每天給藥化合物A，化合 物A的量為約400至約3000mg/天，持續(xù)至多約3天。
[0022] 在一個實施方案中，在每周給藥的28天周期中的第1-5天每天給藥化合物A，化合 物A的量為約400至約1500mg/天，持續(xù)至多約5天。
[0023] 在一個實施方案中，在每周給藥的28天周期中的第1-5天每天給藥化合物A，化合 物A的量為約800至約3000mg/天，持續(xù)至多約5天。
[0024] 在另一個實施方案中，在每周給藥的28天周期中的第1、7、15天每天給藥化合物 A，化合物A的量為每周約800至約3200mg/天。
[0025] 在另一個實施方案中，在每周給藥的28天周期中的第1、7、15天每天給藥化合物 A，化合物A的量為每周約1250至約1800mg/天。
[0026] 在一個實施方案中，在每周給藥的28天周期中的第1-7天每天給藥化合物A，化合 物A的量為約400至約1600mg/天，持續(xù)至多約7天。
[0027] 在一個實施方案中，每天給藥化合物A，化合物A的量為約400至約1600mg/天，持 續(xù)至多約7天，隨后是至多約23天的休息期，所述給藥在28天治療周期的第1天開始。
[0028] 在一個實施方案中，每天給藥化合物A，化合物A的量為約400至約3200mg/天，持 續(xù)至多約3天，隨后是至多約23天的休息期，所述給藥在28天治療周期的第1天開始。
[0029] 在一個實施方案中，每周一次給藥化合物A，化合物A的量為約800至約3000mg/ 天，隨后是至多約23天的休息期，所述給藥在28天治療周期的第1天開始。
[0030] 在一個實施方案中，以約400mg/天至約1500mg/天給藥化合物A。
[0031] 在一個實施方案中，以約lOOOmg/天至約2500mg/天給藥化合物A。
[0032] 在一個實施方案中，以約1250mg/天至約1800mg/天給藥化合物A。
[0033] 在一個實施方案中，根據(jù)實施例1的第6、7、8或9治療組，同時或依序給藥化合物 A和卡培他濱。
[0034] 在一個實施方案中，提供了試劑盒，其包含：(a)第一組分，其含有一種 或多種包含卡培他濱的活性成分的口服單位劑量形式，和（b)第二組分，其包含 4_ {[ (2R, 3S, 4R, 5S) _4_ (4-氣 _2_ 氣-苯基）_3_ (3-氣 _2_ 氣-苯基）_4_ 氛基 _5_ (2, 2_ 二 甲基-丙基）_吡咯烷-2-羰基]-氨基}_3_甲氧基-苯甲酸。在該實施方案中，優(yōu)選地，第一 組分含有足夠數(shù)量的單位，從而使得患者可每天兩次給藥約800-1500mg/m2卡培他濱，歷時 14天的時間，并且第二組分含有足夠數(shù)量的劑量，從而使得患者可每天給藥約400-3000mg 4_ {[ (2R, 3S, 4R, 5S) _4_ (4_ 氣 _2_ 氣-苯基）_3_ (3_ 氣 _2_ 氣-苯基）_4_ 氛基 _5_ (2, 2_ 二 甲基-丙基）_吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸，持續(xù)至多5天的時間。
[0035] 本文使用的縮寫如下：
[0036] X 次數(shù)
[0037] po 口服
[0038] bid 每天兩次
[0039] wk 周
[0040] qd 每天一次
[0041] qdx5 每天一次持續(xù)五天
[0042] qweekly 或
[0043] lx/wk 每周一次
[0044] BWL 體重減輕
[0045] SD 標(biāo)準(zhǔn)偏差
[0046] 選擇LoVo細(xì)胞系用于植入小鼠中，因為它是缺少MDM2擴(kuò)增或過表達(dá)，且由此被認(rèn) 為是更反映感興趣的結(jié)腸直腸癌患者群體的臨床現(xiàn)實的P53野生型細(xì)胞系。
[0047] 本發(fā)明可通過如下文實施例所示的受控制臨床前動物研究來示例說明，其詳細(xì)描 述本發(fā)明而沒有限制。
[0048] 實施例
[0049] 實施例1
[0050] 化合物A和卡培他濱制劑如下。如果沒有另外明確說明，下文提供的量為濃度 [mg/ml]?；衔顰以10mg/ml至12. 5mg/ml的濃度使用?？ㄅ嗨麨I以12. 5mg/ml、25mg/ml 和50mg/ml的濃度使用?；衔顰和卡培他濱的媒介物溶液如下：
[0051] 化合物A的媒介物溶液
[0052] Klucel LF ：20.0 mg/mL
[0053] Tween 80 ：1. Omg/mL
[0054] 對羥基苯甲酸甲酯：0· 9mg/mL
[0055] 對羥基苯甲酸丙酯：0. lmg/mL
[0056] 注射用水：適量至1. 0ml
[0057] 卡培他鑌的口服懸浮液的媒介物溶液
[0058] Klucel LF :20.0 mg/mL
[0059] 聚山梨酯 8〇 : 1 · Omg/mL
[0060] 對羥基苯甲酸甲酯：0· 9mg/mL
[0061] 對羥基苯甲酸丙酯：0. lmg/mL
[0062] 純凈水：適量至1. 0ml
[0063] 化合物A以給藥之前用于構(gòu)建的粉末形式提供。所述粉末可在室溫保存。構(gòu)建之 前即時制備媒介物溶液，或者如果較早制備，在2-8°C保存。
[0064] 構(gòu)津說明：
[0065] 1 ·從儲存冰箱中取出媒介物。
[0066] 2.取一小瓶化合物A粉末用于構(gòu)建。添加標(biāo)簽上標(biāo)示的媒介物的量。為了更容易