構(gòu)建，推薦首先添加小份的媒介物以潤(rùn)濕粉末，然后添加剩余量的媒介物。使用磁棒在低速 混合懸浮液30分鐘或?qū)⑵錅u旋（vortex)直至粉末充分濕潤(rùn)并在給藥前懸浮。如果需要， 在混合過程中使用刮刀幫助周期性地潤(rùn)濕粉末。
[0067] 3.繼續(xù)混合，但在給藥時(shí)停止（withdraw) 〇
[0068] 卡培他濱懸浮液在制備后應(yīng)當(dāng)在2_8°C儲(chǔ)存。當(dāng)制備該懸浮液時(shí)，需要良好的混合 (攪拌持續(xù)至少30min)。當(dāng)給予懸浮液時(shí)應(yīng)當(dāng)繼續(xù)攪拌。
[0069] 在研究中使用下列治療組
[0070] 1.媒介物對(duì)照 qd X 5po+qd X 14po
[0071] 2.化合物 A 80mg/kg qd x 5po
[0072] 3.化合物 A lOOmg/kg qweekly x 3po
[0073] 4.卡培他濱 200mg/kg qd x 14po
[0074] 5.卡培他濱 400mg/kg qd x 14po
[0075] 6.化合物 A 80mg/kg qd x 5+
[0076] 卡培他濱 200mg/kg qd x 14
[0077] 7.化合物 A 80mg/kg qd x 5+
[0078] 卡培他濱 400mg/kg qd x 14
[0079] 8.化合物 A lOOmg/kg qweekly x 3+
[0080] 卡培他濱 200mg/kg qd x 14
[0081] 9.化合物 A lOOmg/kg qweekly x 3+
[0082] 卡培他濱 400mg/kg qd x 14
[0083] 表1.:功效概述
[0084] H 時(shí)間表 平均腫瘤體積 %T/C (EOS) %抑制佴08) %壽命延長(zhǎng) 媒介物 qdx5 131.10 - 一 ----- - qdxl4 化合物A 80 mg/kg qdx5 丨 30.39 3S 62 23: 100mg/kg qwkly^3 130. i 1 45 '5$ 17 卡培他濱 200mg/kg qdx 14 130. i 4 2i 72 4Q 400mg/kg qdx 14 130.66 1.2 88 49 化合物A+ 卡培他濱 80mg/kgr qdx5,qdxl4 130.78 13 W 40 200mg/kg 80mg/kg 十 " qdx5,qdxl4 131.16 5 95 49 400 mg/kg 1 OOmg/kgH- " qwkly3,qdxi4 130.13 6 94 77 200mg/kg 100nig/kg+ qwkly3,qdxl4 130.88 1 消退 1_ 400nig/kg
[0085] 上述所有給藥均為口服（per os)。
[0086] 腫瘤牛長(zhǎng)抑制（TGI)和牛存/壽命延長(zhǎng)（ILS)的評(píng)估
[0087] 功效數(shù)據(jù)圖解表示為平均腫瘤體積土平均值的標(biāo)準(zhǔn)誤差（SEM)。此外，治療組的 腫瘤體積呈現(xiàn)為對(duì)照組的腫瘤體積的百分?jǐn)?shù)T/C)，使用下式：100X ((T-T。) AC-C。)），其 中T表示實(shí)驗(yàn)過程中具體某天治療組的平均腫瘤體積，T。表示治療第一天同一治療組的平 均腫瘤體積；C表示實(shí)驗(yàn)過程中具體某天對(duì)照組的平均腫瘤體積，且C。表示治療第一天同 一對(duì)照組的平均腫瘤體積。
[0088] 腫瘤體積（以立方毫米計(jì)）使用橢球體式（ellipsoid formula)計(jì)算：(D x(d2))/2,其中〃D"表示腫瘤的大直徑且〃d〃表示小直徑。在一些情況下，腫瘤消退和/或 腫瘤體積的百分?jǐn)?shù)變化使用下式計(jì)算"(T-IJ/Tjx 100,其中'Τ'表示具體某天治療組的 平均腫瘤體積，且'Τ。'表示治療開始時(shí)同一治療組的平均腫瘤體積。
[0089] 統(tǒng)計(jì)分析通過秩和檢驗(yàn)和單因素方差分析（Anova)和事后Bonferroni t檢驗(yàn) (SigmaStat, version 2.0, Jandel Scientific，San Francisco, CA, USA)確定。當(dāng)概率值 (p)為< 0. 05時(shí)，組間差異被認(rèn)為是顯著的。
[0090] 為了生存評(píng)估，壽命延長(zhǎng)（ILS)的百分?jǐn)?shù)如下計(jì)算：100x[(治療組生存天數(shù)中 值-對(duì)照組生存天數(shù)中值）/對(duì)照組生存天數(shù)中值]。生存中值采用Kaplan Meier生存分 析確定。治療組中的生存與媒介物組進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)比較，并且使用對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)（Graph Pad Prism，La Jolla，CA，USA)完成組間生存對(duì)比。當(dāng)概率值（p)為彡0. 05時(shí)，組間差異被認(rèn)為 是顯著的。
[0091] 對(duì)于80mg/kg化合物A+400mg/kg卡培他濱組（arm)，有2個(gè)部分腫瘤消退；對(duì)于 100mg/kg化合物A+200mg/kg卡培他濱組，有2個(gè)部分腫瘤消退；而對(duì)于100mg/kg化合物 A+400mg/kg卡培他濱組，有6個(gè)部分腫瘤消退和一個(gè)總體腫瘤消退。
[0092] 結(jié)果的討論
[0093] 在上述研究中，化合物A分別給出單一療法抗腫瘤活性，并且對(duì)于80mg/kg qdx5 和10011^/1^每周一次給藥方案，生存率分別為62%(?〈0.001)、23%(?〈0.0001)和55% (p〈0.001)、17% (p〈0.0001)?？ㄅ嗨麨I具有單一藥物抗腫瘤活性[(TGI和生存（ILS)]，其 中對(duì)于 200mg/kg qd 和 400mg/kg qd 給藥方案，分別為 72% (ρ〈0·001)、40% (ρ〈0·0001) 和 88% (ρ〈0·001)、49% (ρ〈0·0001)。
[0094] 在組合中，化合物A 80mg/kg qdx5+卡培他濱200mg/kg qd給出87 % TGI (p〈0. 001)和40% ILS(p〈0. 0001)結(jié)果?；衔顰與卡培他濱400mg/kg qd的組合給 出95% (其中2/10部分消退（ρ〈0· 001))且致使49% (ρ〈0· 0001)生存。
[0095] 化合物A 100mg/kg每周一次+卡培他濱200mg/kg qd給出94% TGI (其中2/10 部分消退（P〈〇. 〇〇1))和77% ILS(p〈0. 0001)。對(duì)于與卡培他濱400mg/kg qd組合的化合 物A 200mg/kg，消退占優(yōu)勢(shì)（>100% )，其中6/10部分消退且1/10完全消退（p〈0. 001)，且 109% ILS(p〈0. 0001)生存。
[0096] 上述研究的統(tǒng)計(jì)學(xué)交叉對(duì)比顯示，80mg/kg qdx5化合物A+卡培他濱雙重治療 (doublet)的TGI和ILS并不顯著優(yōu)于其相關(guān)的卡培他濱單一療法組。100mg/kg每周一 次化合物A+卡培他濱200mg/kg雙重治療的TGI和ILS顯著優(yōu)于兩個(gè)相關(guān)的單一療法組。 100mg/kg每周一次化合物A+卡培他濱400mg/kg雙重治療的TGI并不顯著優(yōu)于相關(guān)的卡培 他濱單一療法組，然而，ILS顯著優(yōu)于兩個(gè)相關(guān)的單一療法組。
[0097] 雖然在兩個(gè)100mg/kg每周一次化合物A+卡培他濱雙重治療中TGI是相當(dāng)?shù)模?是在100mg/kg每周一次化合物A+卡培他濱400mg/kg雙重治療中ILS明顯更優(yōu)，暗示該組 具有更持久的消退效果。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種藥物產(chǎn)品，其包含a)包含化合物A的第一組分；和b)包含卡培他濱的第二組 分，用于同時(shí)或依序治療癌癥，具體為實(shí)體瘤和/或血液腫瘤諸如乳腺腫瘤、結(jié)腸腫瘤、結(jié) 腸直腸腫瘤、肺腫瘤和胰腺腫瘤，肉瘤或白血病諸如急性髓細(xì)胞性白血病（AML)。2. 權(quán)利要求1的產(chǎn)品，其中卡培他濱以約800至約1500mg/m2每天兩次給藥，歷時(shí)14 天的時(shí)間。3. 權(quán)利要求2的產(chǎn)品，其中4-{[(2R，3S，4R，5S)-4-(4-氯-2-氟苯 基）-3-(3-氯-2-氟-苯基）-4-氰基-5-(2, 2-二甲基-丙基）-吡咯烷-2-羰基]-氨 基}_3_甲氧基-苯甲酸的劑量的量為每天一次約400mg/天至約1600mg/天，持續(xù)至多約 7天，隨后是至多約21天的休息期，所述給藥在28天治療周期的第1天開始。4. 權(quán)利要求2的產(chǎn)品，其中4-{[(2R，3S，4R，5S)-4-(4-氯-2-氟苯 基）-3-(3-氯-2-氟-苯基）-4-氰基-5-(2, 2-二甲基-丙基）-吡咯烷-2-羰基]-氨 基}_3_甲氧基-苯甲酸的劑量的量為每天一次約400mg/天至約3200mg/天，持續(xù)至多約 3天，隨后是至多約23天的休息期，所述給藥在28天治療周期的第1天開始。5. 權(quán)利要求2的產(chǎn)品，其中4-{[(2R，3S，4R，5S)-4-(4-氯-2-氟苯 基）-3-(3-氯-2-氟-苯基）-4-氰基-5-(2, 2-二甲基-丙基）-吡咯烷-2-羰基]-氨 基}_3_甲氧基-苯甲酸的劑量的量為每周一次約800mg/天至約3000mg/天，隨后是至多 約23天的休息期，所述給藥在28天治療周期的第1天開始。6. 權(quán)利要求2的產(chǎn)品，其中4-{[(2R，3S，4R，5S)-4-(4-氯-2-氟-苯 基）-3-(3-氯-2-氟-苯基）-4-氰基-5-(2, 2-二甲基-丙基）-吡咯烷-2-羰基]-氨 基}-3_甲氧基-苯甲酸以約400mg/天至約1500mg/天的量給藥。7. 權(quán)利要求2的產(chǎn)品，其中4-{[(2R，3S，4R，5S)-4-(4-氯-2-氟苯 基）-3-(3-氯-2-氟-苯基）-4-氰基-5-(2, 2-二甲基-丙基）-吡咯烷-2-羰基]-氨 基}-3_甲氧基-苯甲酸以約lOOOmg/天至約2500mg/天的量給藥。8. 權(quán)利要求2的產(chǎn)品，其中4-{[(2R，3S，4R，5S)-4-(4-氯-2-氟苯 基）-3-(3-氯-2-氟-苯基）-4-氰基-5-(2, 2-二甲基-丙基）-吡咯烷-2-羰基]-氨 基}-3_甲氧基-苯甲酸以約1250mg/天至約1800mg/天的量給藥。9. 權(quán)利要求3的產(chǎn)品，其中所述治療周期每28天重復(fù)一次，重復(fù)至多約12個(gè)周期。10. 權(quán)利要求2至8中任一項(xiàng)的產(chǎn)品，其中4- {[ (2R，3S，4R，5S) -4- (4-氯-2-氟-苯 基）-3-(3-氯-2-氟-苯基）-4-氰基-5-(2, 2-二甲基-丙基）-吡咯烷-2-羰基]-氨 基}-3-甲氧基-苯甲酸在每周給藥的28天周期中的第1、7、15天每周給藥。11. 權(quán)利要求2至8中任一項(xiàng)的產(chǎn)品，其中4- {[ (2R，3S，4R，5S) -4- (4-氯-2-氟-苯 基）-3-(3-氯-2-氟-苯基）-4-氰基-5-(2, 2-二甲基-丙基）-吡咯烷-2-羰基]-氨 基} -3-甲氧基-苯甲酸以每28天每周5天每天一次給藥。12. -種試劑盒，其包含：(a)第一組分，其含有一種或多種包含卡培他濱的活性成分 的口服單位劑量形式，和（b)第二組分，其包含4-{[ (2R，3S，4R，5S)-4-(4-氯-2-氟-苯 基）-3-(3-氯-2-氟-苯基）-4-氰基-5-(2, 2-二甲基-丙基）-吡咯烷-2-羰基]-氨 基}_3_甲氧基-苯甲酸。13. 權(quán)利要求12的試劑盒，其中所述第一組分含有足夠數(shù)量的單位，從而使得患者可 每天兩次給藥約800-1500mg/m2卡培他濱，歷時(shí)14天的時(shí)間，并且第二組分含有足夠數(shù)量 的劑量，從而使得患者可每天給藥約400-3000mg 4- {[ (2R，3S，4R，5S) -4- (4-氯-2-氟-苯 基）-3-(3-氯-2-氟-苯基）-4-氰基-5-(2, 2-二甲基-丙基）-吡咯烷-2-羰基]-氨 基}-3-甲氧基-苯甲酸，持續(xù)至多5天的時(shí)間。14. 一種治療罹患癌癥的患者的方法，其包括向所述患者給藥治療有效量的權(quán)利要求 1至11中任一項(xiàng)的藥物產(chǎn)品。15. 基本上如本文所述的新穎組合產(chǎn)品、組合物和用途。
【專利摘要】本發(fā)明提供了用于同時(shí)或依序治療癌癥的藥物產(chǎn)品，其包含a)包含式(A)化合物的第一組分和b)包含卡培他濱的第二組分；包含所述產(chǎn)品的試劑盒以及通過給藥所述產(chǎn)品治療癌癥患者的方法。
【IPC分類】A61K31/7068, A61K31/40, A61P35/00
【公開號(hào)】CN105307660
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201480033396
【發(fā)明人】B·希金斯, G·尼科爾斯, K·E·帕克曼
【申請(qǐng)人】豪夫邁·羅氏有限公司
【公開日】2016年2月3日
【申請(qǐng)日】2014年6月16日
【公告號(hào)】CA2912816A1, EP3010513A1, US20160129033, WO2014202492A1