含有格列美脲和鹽酸二甲雙胍的藥用組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種含有格列美脲和鹽酸二甲雙胍的藥用組 合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 格列美脲為第三代磺酰脲類抗糖尿病藥，具有抑制肝葡萄糖合成、促進(jìn)肌肉組織 對外周葡萄糖的攝取及促進(jìn)胰島素分泌的作用；鹽酸二甲雙胍為雙胍類降血糖藥，具有多 種作用機(jī)制，包括延緩葡萄糖由胃腸道的攝取，通過提高胰島素的敏感性而增加外周葡萄 糖的利用，以及抑制肝、腎過度的糖原異生。格列美脲與鹽酸二甲雙胍聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)同作 用，適用于單獨(dú)應(yīng)用格列美脲或鹽酸二甲雙胍血糖不能得到有效控制的患者。
[0003] 糖尿病患者在服用含有格列美脲和鹽酸二甲雙胍的藥用組合物時，需要監(jiān)控血液 中葡萄糖的濃度，給藥劑量需要根據(jù)血液中葡萄糖的濃度進(jìn)行調(diào)整，因此，將含有格列美脲 和鹽酸二甲雙胍的藥用組合物制成帶刻痕可進(jìn)行分割的片劑，可方便患者調(diào)整劑量，使患 者易于接受及遵守治療方案，提高患者服藥的順應(yīng)性。
[0004] 但是，由于鹽酸二甲雙胍較差的可壓性、格列美脲在水中幾乎不溶以及格列美脲 與鹽酸二甲雙胍存在相互作用（可導(dǎo)致格列美脲的有關(guān)物質(zhì)增加）等因素，開發(fā)一種具有 良好的分割性，同時還具有良好的溶出度和穩(wěn)定性的格列美脲和鹽酸二甲雙胍的藥用組合 物具有困難。
[0005] 中國專利CN103505466A公開了一種含有鹽酸二甲雙胍和格列美脲的固體復(fù)方制 劑，其由鹽酸二甲雙胍顆粒和格列美脲顆粒制成，其中鹽酸二甲雙胍顆粒中包含鹽酸二甲 雙胍和粘合劑，格列美脲顆粒中包含格列美脲、水易溶性填充劑、崩解劑和粘合劑，該固體 復(fù)方制劑中不包含水不易溶性填充劑，所述復(fù)方制劑為普通片劑、雙層片、三層片、干包衣 片、分散片、口腔崩解片、咀嚼片、泡騰片、膠囊劑、微囊、腸溶膠囊、顆粒劑或干混懸劑。本發(fā) 明人經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，采用該發(fā)明制備的片劑雖然可以獲得可接受的溶出度和穩(wěn)定性，但片劑 的分割性不能令人滿意。對于可分割的片劑來說，分割性是關(guān)鍵的質(zhì)量屬性，其可以影響安 全性和有效性。本發(fā)明人因此進(jìn)行了大量的研究，在研究中意外的發(fā)現(xiàn)，當(dāng)在格列美脲顆粒 中添加相對于格列美脲重量比為1. 5~5 : 1的粘合劑，同時在鹽酸二甲雙胍顆粒和/或 顆粒外輔料中添加微晶纖維素時，制得的片劑具有良好的分割性，同時片劑也具有良好的 溶出度和更好的穩(wěn)定性，可以很好的滿足臨床需要。
[0006] 有鑒于此，提出本發(fā)明。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的第一個目的在于提供一種含有格列美脲和鹽酸二甲雙胍的藥用組合物， 該藥用組合物具有良好的分割性，同時具有良好的穩(wěn)定性和溶出度。
[0008] 本發(fā)明的第二個目的在于提供一種含有格列美脲和鹽酸二甲雙胍的藥用組合物 的制備方法，該方法工藝簡單、重現(xiàn)性好、適合大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。
[0009] 為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的第一個目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：
[0010] -種含有格列美脲和鹽酸二甲雙胍的藥用組合物，該藥用組合物包含格列美脲顆 粒、鹽酸二甲雙胍顆粒和顆粒外輔料，其中所述格列美脲顆粒中含有相對于格列美脲重量 比為1.5~5 : 1的粘合劑，所述鹽酸二甲雙胍顆粒和/或顆粒外輔料中含有微晶纖維素。 [0011] 根據(jù)前述的藥用組合物，其中，所述的粘合劑選自羥丙甲基纖維素、聚維酮和高取 代羥丙基纖維素，所述格列美脲顆粒中含有的粘合劑相對于格列美脲的重量比為1. 5~ 3. 5 : 1。
[0012] 根據(jù)前述的藥用組合物，其中，所述藥用組合物采用可分割的單層片劑形式。
[0013] 為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的第二個目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：
[0014] 一種本發(fā)明所述藥用組合物的制備方法，該制備方法包括以下步驟：
[0015] (1)將格列美脲與藥學(xué)上可接受的輔料混合，用含有粘合劑的水溶液制成顆粒；
[0016] (2)將鹽酸二甲雙胍與藥學(xué)上可接受的輔料混合，用水制成顆粒；
[0017] (3)將步驟（1)制得的格列美脲顆粒、步驟（2)制得的鹽酸二甲雙胍顆粒以及顆粒 外輔料混合；
[0018] (4)將混合物壓制成片劑。
【具體實(shí)施方式】
[0019] 以下【具體實(shí)施方式】用于對本發(fā)明的進(jìn)一步闡述，而不是限制本發(fā)明。
[0020] 實(shí)施例1制備本發(fā)明的藥用組合物。
[0021] 取聚維酮K25 10. 0g，溶于適量純化水中，配制成粘合液；取格列美脲2. 0g、甘露 醇50. 0g、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉10. 0g，混勻，加入粘合液制粒，將濕顆粒于60°C烘干，過20 目篩網(wǎng)整粒，制得格列美脲顆粒。
[0022] 取鹽酸二甲雙胍500. 0g、聚維酮K25 16. 0g，混勻，加入適量純化水制粒，將濕顆 粒于60°C烘干，過20目篩網(wǎng)整粒，制得鹽酸二甲雙胍顆粒。
[0023] 取微晶纖維素55. 0g、交聯(lián)聚維酮12. 0g，與上述制得的格列美脲顆粒和鹽酸二甲 雙胍顆?；靹颍偌尤胗仓徭V5. 0g進(jìn)行總混，得到總混物料。
[0024] 取總混物料壓制成規(guī)格為2/500mg(格列美脲/鹽酸二甲雙胍），帶刻痕可進(jìn)行分 割的片劑。
[0025] 實(shí)施例2制備本發(fā)明的藥用組合物。
[0026] 取高取代羥丙基纖維素6. 5g，溶于適量純化水中，配制成粘合液；取格列美脲 2. 〇g、乳糖48. 5g、羧甲基淀粉鈉15. 0g，混勻，加入粘合液制粒，將濕顆粒于60°C烘干，過24 目篩網(wǎng)整粒，制得格列美脲顆粒。
[0027] 取鹽酸二甲雙胍500. 0g、微晶纖維素48. 0g、羥丙甲基纖維素20. 0g，混勻，加入適 量純化水制粒，將濕顆粒于60°C烘干，過24目篩網(wǎng)整粒，制得鹽酸二甲雙胍顆粒。
[0028] 取低取代羥丙基纖維素15. 0g，與上述制得的格列美脲顆粒和鹽酸二甲雙胍顆粒 混勻，再加入硬脂酸7. 0g進(jìn)行總混，得到總混物料。
[0029]取總混物料壓制成規(guī)格為2/500mg(格列美脲/鹽酸二甲雙胍），帶刻痕可進(jìn)行分 割的片劑。
[0030] 實(shí)施例3制備本發(fā)明的藥用組合物。
[0031] 取羥丙甲基纖維素3. 0g，溶于適量純化水中，配制成粘合液；取格列美脲2. 0g、乳 糖35. 0g、甘露醇20. 0g，混勻，加入粘合液制粒，將濕顆粒于60°C烘干，過20目篩網(wǎng)整粒，制 得格列美脲顆粒。
[0032] 取鹽酸二甲雙胍500. 0g、微晶纖維素20. 0g、羥丙甲基纖維素22. 0g，混勻，加入適 量純化水制粒，將濕顆粒于60°C烘干，過20目篩網(wǎng)整粒，制得鹽酸二甲雙胍顆粒。
[0033] 取微晶纖維素40. 0g、羧甲基淀粉鈉12. 0g，與上述制得的格列美脲顆粒和鹽酸二 甲雙胍顆?；靹?，再加入硬脂酸5. 0g進(jìn)行總混，得到總混物料。
[0034]取總混物料壓制成規(guī)格為2/500mg(格列美脲/鹽酸二甲雙胍），帶刻痕可進(jìn)行分 割的片劑。
[0035]實(shí)施例4制備本發(fā)明的藥用組合物。
[0036] 取聚維酮K30 6. 5g