一種格列美脲口服片劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種穩(wěn)定的格列美脲口服片劑，按重量百分比由格列美脲2%、抗氧化劑0.01～0.03%、致酸劑0.3～1.0%、填充劑70～90%、崩解劑5～10%、粘合劑0.5～2.5%、潤滑劑0.5～1.0%、助流劑0.5～1.0%組成。本發(fā)明還包括制備所述片劑的方法，通過嚴(yán)格控制最終成品的水分，顯著的減少了組分中抗氧化劑和致酸劑的用量，產(chǎn)品穩(wěn)定性更好，安全性更高。
【專利說明】—種格列美脲口服片劑
發(fā)明領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明涉及化學(xué)制藥領(lǐng)域，具體涉及一種用于治療糖尿病的格列美脲片。
[0002]發(fā)明背景
[0003]糖尿病也是一種世界性的流行性疾病，其患病率日益增高，據(jù)WHO的估計(jì)，目前全球已有糖尿病患者1.75億左右，至2025年將達(dá)3億。中國糖尿病患病率亦在急劇增高，從20世紀(jì)80年代至90年代中期增加了 4~5倍，估計(jì)現(xiàn)已有糖尿病患者三四千萬。過去認(rèn)為糖尿病是中老年的疾病。近年來發(fā)現(xiàn)，無論在西方或中國，隨著兒童及青少年肥胖病的增多，兒童及青少年的糖尿病，特別是2型糖尿病患病人數(shù)亦迅速增多，已成為人生早期的一大健康問題。因此，開發(fā)新型安全而有效的抗糖尿病藥物，已成為各國迫切需要解決的問題。
[0004]2型糖尿病是一種由于多種代謝障礙，包括胰島素分泌不全、肝應(yīng)答以及胰島素周緣組織受損、β細(xì)胞 漸進(jìn)性缺失、胰高血糖素分泌紊亂和腸降血糖素妨礙所導(dǎo)致的一種血糖控制紊亂。
[0005]2型糖尿病中一部分病人以胰島素抵抗為主，病人多肥胖，因胰島素抵抗，胰島素敏感性下降，血中胰島素增高以補(bǔ)償其胰島素抵抗，但相對病人的高血糖而言，胰島素分泌仍相對不足。此類病人早期癥狀不明顯，常在明確診斷之前就可發(fā)生大血管和微血管并發(fā)癥。飲食治療和口服降多糖藥多可有效。另一部分病人以胰島素分泌缺陷為主，臨床上需要補(bǔ)充外源性胰島素。
[0006]糖尿病是一種常見的內(nèi)分泌代謝疾病，隨著生活方式的改變和老齡化進(jìn)程的加速，我國糖尿病的患病率正在呈快速上升趨勢，成為繼心腦血管疾病、腫瘤之后的另一個(gè)嚴(yán)重危害人民健康的重要慢性非傳染性疾病。它的急、慢性并發(fā)癥，尤其是慢性病并發(fā)癥累及多個(gè)器官，致殘、致死率高，嚴(yán)重影響患者的身心健康，并給個(gè)人、家庭和社會帶來沉重的負(fù)擔(dān)(非專利文獻(xiàn))。
[0007]按照世界衛(wèi)生組織(WHO)及國際糖尿病聯(lián)盟(IDF)專家組的建議，糖尿病可分為I型、II型、其他特殊類型及妊娠糖尿病4種。近年來，隨著世界各國社會經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和居民生活水平的提高，糖尿病的發(fā)病率及患病率逐年升高，成為威脅人民健康的重大社會問題，引起各國政府、衛(wèi)生部門以及廣大醫(yī)務(wù)工作者的關(guān)注和重視。
[0008]治療糖尿病的藥物主要有磺酰脲類藥物、雙胍類藥物和二肽基肽酶-1V (簡稱DPP-4)抑制劑類藥物。
[0009]格列美脲(glim印iride)，化學(xué)名1-[4_[2_(3_乙基_4_甲基_2_氧_3_吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基]苯磺酰基]-3-(反-4-甲基環(huán)己基)脲，是一種新的磺酰脲類降糖藥，由德國Hoechst Marion Roussel (HMR)公司開發(fā)，1995年9月首次在瑞典以商品名Amaryl上市，1996年經(jīng)FDA批準(zhǔn)進(jìn)入美國市場，用于治療節(jié)制飲食和從事運(yùn)動而未能控制的II型糖尿病，它是FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)可與胰島素同時(shí)使用的磺酰脲類藥物。由于該藥與受體的作用時(shí)間較短，使胰島索分泌時(shí)間縮短，因此具有較強(qiáng)的節(jié)省胰島素作用，在一定程度上可克服胰島細(xì)胞的繼發(fā)性衰竭。格列美脲具有高效、長效、用藥量少(2~4mg/d)、副作用小等優(yōu)點(diǎn)，是目前臨床評價(jià)最優(yōu)的磺酰脲類降糖藥。但是，格列美脲吸濕性強(qiáng)，常態(tài)下易吸濕而變質(zhì)，且成品含水量不宜過高。
[0010]作為制藥行業(yè)的共識，制劑成品含水量的高低對藥物的穩(wěn)定性影響較大，特別是降解途徑以水解反應(yīng)為主的藥物，水分增加則穩(wěn)定性顯著下降。因此控制制劑成品的水分可以提高格列美脲的穩(wěn)定性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011]本發(fā)明旨在提供一種性能穩(wěn)定的含有格列美脲的口服片劑及其制備方法。[0012]盡管解決格列美脲穩(wěn)定性的問題，可以通過加入大量的抗氧化劑和致酸劑解決，比如在濕度50~55%、溫度45~50°C條件下干燥水分不再減少，加入8~10%的致酸劑、
0.3~0.5%的抗氧化劑就可以起到很好的抗氧化效果，但是，作為一個(gè)長期服用的藥物，抗氧化劑和致酸劑的用量需要降低以減少可能的致癌風(fēng)險(xiǎn)。
[0013]為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的而采用的技術(shù)方案是:在控制水分的條件下，協(xié)同采用成膜性材料作為粘合劑，獲得了更好的穩(wěn)定效果，并極大的降低了抗氧化劑、致酸劑的用量，確保了產(chǎn)品的安全。
[0014]一方面，本發(fā)明提供一種格列美脲片，其按重量百分比由以下組分組成:
[0015]格列美脲2%
[0016]抗氧化劑0.01~0.03%
[0017]致酸劑0.3 ~1.0%
[0018]填充劑70~90%
[0019]崩解劑5~10%
[0020]粘合劑0.5 ~2.5%
[0021]潤滑劑0.5 ~1.0%
[0022]助流劑0.5 ~1.0%。
[0023]在其中一些實(shí)施方案，本發(fā)明所述的格列美脲片，其中，所述抗氧化劑為丁羥基茴香醚或叔丁基甲基苯酚。
[0024]在其中一些實(shí)施方案，本發(fā)明所述的格列美脲片，其中，所述致酸劑為酒石酸或枸櫞酸。
[0025]在其中一些實(shí)施方案，本發(fā)明所述的格列美脲片，其中，所述填充劑選自微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、乳糖、甘露醇及淀粉中的一種或多種。
[0026]在其中一些實(shí)施方案，本發(fā)明所述的格列美脲片，其中，所述崩解劑選自低取代羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉中的一種或多種。
[0027]在其中一些實(shí)施方案，本發(fā)明所述的格列美脲片，其中，所述潤滑劑為硬脂酸鎂。
[0028]在其中一些實(shí)施方案，本發(fā)明所述的格列美脲片，其中，所述助流劑為二氧化硅。
[0029]在其中一些實(shí)施方案，本發(fā)明所述的格列美脲片，其中，所述粘合劑為聚丙烯酸樹脂IV號或羥丙基甲基纖維素。
[0030]在其中一些實(shí)施方案，本發(fā)明所述的格列美脲片，其中，粘合劑中乙醇與水的體積比為75%。
[0031]在其中一些實(shí)施方案，本發(fā)明所述的格列美脲片，其由如下組分組成:[0032]格列美脲2g
[0033]丁羥基茴香醚0.01g
[0034]酒石酸1g
[0035]乳糖45g
[0036]甘露醇35g
[0037]低取代羥丙基纖維素Sg
[0038]聚丙烯酸樹脂IV號2.5g
[0039]硬脂酸鎂1g
[0040]二氧化硅 0.5g
[0041]制成1000 片。
[0042]另一方面，本發(fā)明涉及一種本發(fā)明所述格列美脲片的制備方法，具體的步驟如下:
(1)將格列美脲與填充劑、崩解劑混合后粉碎過篩過80目；(2)配制處方量的粘合劑，同時(shí)將抗氧化劑和致酸劑加入粘和劑中溶解；(3)加入已配制好的粘和劑于已粉碎混合的物料中，用30目尼龍篩網(wǎng)制粒，采用沸騰床進(jìn)行干燥，控制進(jìn)風(fēng)濕度15~20%，進(jìn)風(fēng)溫度45~500C，干燥時(shí)間控制在45分鐘，采用紅外加熱快速水分測定儀測定，控制顆粒水分在0.2~2%范圍以內(nèi)；(4)將上述步驟(3)已干燥顆粒用20目尼龍篩網(wǎng)整粒，然后加入處方量的潤滑劑、外加崩解劑、助流劑，混合均勻，根據(jù)顆粒含量壓片即得。
[0043]與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明有以下優(yōu)點(diǎn):
[0044]本發(fā)明所提供的制備方法，采用簡單的濕法制粒工藝，操作簡單，便于大生產(chǎn)操作，而且本發(fā)明的產(chǎn)品由于穩(wěn)定性好，節(jié)省了包衣操作工序，節(jié)約了包衣的成本。
[0045]本發(fā)明對干燥用進(jìn)風(fēng)濕度進(jìn)行控制，干燥時(shí)間短，可以最大限度的減少格列美脲在工藝制備過程中的效價(jià)損失。
[0046]本發(fā)明所采用的輔料很穩(wěn)定，它們在儲藏期間幾乎不吸濕，可以保證產(chǎn)品在儲藏期間水分穩(wěn)定，減少水分變化對格列美脲的影響，同時(shí)本發(fā)明所采用的聚丙烯酸樹脂IV號作為粘合劑，由于聚丙烯酸樹脂疏水性，可以很好的隔絕水分對藥物的影響，因此穩(wěn)定性相對于同類產(chǎn)品更好。
[0047]本發(fā)明所提供的制備工藝，降低了處方中致酸劑和抗氧化劑的使用量，保證了格列美脲穩(wěn)定性的同時(shí)，提高了患者服用本品的順應(yīng)性，安全性更高。
[0048]本發(fā)明所述的賦形劑包括，但并不限于，離子交換劑，招，硬脂酸鋁，卵磷脂，血清蛋白，如人血清蛋白，緩沖物質(zhì)如磷酸鹽，甘氨酸，山梨酸，山梨酸鉀，飽和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，鹽或電解質(zhì)，如硫酸魚精蛋白，磷酸氫二鈉，磷酸氫鉀，氯化鈉，鋅鹽，膠體硅，三硅酸鎂，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酸脂，蠟，聚乙烯-聚氧丙烯-阻斷聚合體，羊毛月旨，糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉；纖維素和它的衍生物如羧甲基纖維素鈉，乙基纖維素和乙酸纖維素；樹膠粉；麥芽；明膠；滑石粉；輔料如可可豆脂和栓劑蠟狀物；油如花生油，棉子油，紅花油，麻油，橄欖油，玉米油和豆油；二醇類化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯類如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；瓊脂；緩沖劑如氫氧化鎂和氫氧化鋁；海藻酸；無熱原的水；等滲鹽；林格(氏)溶液；乙醇，磷酸緩沖溶液，和其他無毒的合適的潤滑劑如月桂硫酸鈉和硬脂酸鎂，著色劑，釋放劑，包衣衣料，甜味劑，調(diào)味劑和香料，防腐劑和抗氧化劑。[0049]本發(fā)明的藥物組合物還可以任選含有一種或者多種稀釋劑。稀釋劑的實(shí)例包括甘露醇、山梨醇、磷酸二氫鈣二水合物、微晶纖維素和粉化纖維素。優(yōu)選的稀釋劑是微晶纖維素。微晶纖維素可以得自于數(shù)個(gè)供應(yīng)商，包括FMC Corporation制造的Avicel PHlOUAvicel PH102,Avicel PH103,Avicel PH105 和 Avicel PH200。
[0050]本發(fā)明的藥物組合物還可以任選含有崩解劑。崩解劑可以是數(shù)種改性淀粉、改性纖維素聚合物或者聚羧酸中的一種，比如交聯(lián)羥甲基纖維素鈉、淀粉乙醇酸鈉、波拉克林鉀和羥甲基纖維素鈣(CMCCalcium)。在一種實(shí)施方案中，崩解劑是交聯(lián)羥甲纖維素鈉。交聯(lián)羥甲纖維素鈉NF類型A在市場上以商品名“Ac-d1-sol”獲得。
[0051]本發(fā)明的藥物組合物還可以任選含有一種或者多種表面活性劑或者潤濕劑。表面活性劑可以為陰離子、陽離子或者中性表面活性劑。陰離子表面活性劑包括月桂基硫酸鈉、十二烷基磺酸鈉、油烯基硫酸鈉和與硬脂酸脂和滑石混合的月桂酸鈉。陽離子表面活性劑包括苯扎氯銨和烷基三甲基溴化銨。中性表面活性劑包括甘油單油酸脂、聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸脂、聚乙烯醇和脫水山梨醇脂。潤濕劑的實(shí)施方案包括泊洛沙姆、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物和聚氧乙烯硬脂酸脂。
[0052]本發(fā)明還可以任選將抗氧化劑加入到制劑中，從而給予其化學(xué)穩(wěn)定性。抗氧化劑選自a-生育酚、Y-生育酚、S-生育酚、生育酚富集天然來源的提取物，L-抗壞血酸和它的鈉或者鈣鹽、抗壞血酰棕櫚酸酯、掊酸丙酯、掊酸辛酯、掊酸十二烷基酯、丁基化羥基甲苯(BHT)和丁基化羥基苯甲醚(BHA)。在一種實(shí)施方案中，抗氧化劑為BHT或者BHA。
[0053]本發(fā)明藥組合物的優(yōu)選劑型是通過壓縮方法制備的片劑。所述片劑可以用比如羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素的混合物進(jìn)行涂膜，該混合物中含有二氧化鈦和/或其它著色劑，比如氧化鐵、染料和色淀；聚乙烯醇(PVA)和聚乙二醇(PEG)的混合物，含有二氧化鈦和/或其它著色劑，比如氧化鐵、染料和色淀；或者任何其它適宜的即時(shí)釋放涂覆劑。包衣對最終的片劑提供味道掩蔽和另外的穩(wěn)定性。市售的涂膜為Colorcon提供的為配制粉末混合物的Opadry?。
[0054]本發(fā)明還可以加入甜味劑和/或增香劑。
【具體實(shí)施方式】
[0055]以下結(jié)合實(shí)施例來進(jìn)一步解釋本發(fā)明，但實(shí)施例并不對本發(fā)明做任何形式的限定。
[0056]實(shí)施例1
[0057]格列美脲2g
[0058]丁羥基茴香醚0.01g
[0059]酒石酸Ig
[0060]乳糖45g
[0061]甘露醇35g
[0062]低取代羥丙 基纖維素Sg
[0063]聚丙烯酸樹脂IV號2.5g
[0064]硬脂酸鎂Ig
[0065]二氧化硅 0.5g[0066]制成1000 片。
[0067]制備方法:
[0068](I)將格列美脲與填充劑、崩解劑混合后粉碎過篩過80目；
[0069](2)配制處方量的粘合劑，同時(shí)將抗氧化劑和致酸劑加入粘和劑中溶解；
[0070](3)加入已配制好的粘和劑于已粉碎混合的物料中，用30目尼龍篩網(wǎng)制粒，采用沸騰床進(jìn)行干燥，控制進(jìn)風(fēng)濕度15~20%，進(jìn)風(fēng)溫度45~50°C，干燥時(shí)間控制在45分鐘，采用紅外加熱快速水分測定儀測定，控制顆粒水分在0.2~2%范圍以內(nèi)；
[0071](4)將上述步驟(3)已干燥顆粒用20目尼龍篩網(wǎng)整粒，然后加入處方量的潤滑劑、外加崩解劑、助流劑，混合均勻，根據(jù)顆粒含量壓片即得。
[0072]制得格列美脲片水分控制在1.1~1.4%。
[0073]實(shí)施例2
[0074]格列美脲2g
[0075]叔丁基甲基苯酹0.01g
[0076]酒石酸Ig
[0077]乳糖45g
[0078]甘露醇35g
[0079]低取代羥丙基纖維素Sg
[0080]聚丙烯酸樹脂IV號2g
[0081]硬脂酸鎂Ig
[0082]二氧化硅Ig
[0083]制成1000 片。
[0084]制備方法:
[0085](I)將格列美脲與填充劑、崩解劑混合后粉碎過篩過80目；
[0086](2)配制處方量的粘合劑，同時(shí)將抗氧化劑和致酸劑加入粘和劑中溶解；
[0087](3)加入已配制好的粘和劑于已粉碎混合的物料中，用30目尼龍篩網(wǎng)制粒，采用沸騰床進(jìn)行干燥，控制進(jìn)風(fēng)濕度15~20%，進(jìn)風(fēng)溫度45~50°C，干燥時(shí)間控制在45分鐘，采用紅外加熱快速水分測定儀測定，控制顆粒水分在0.2~2%范圍以內(nèi)；
[0088](4)將上述步驟(3)已干燥顆粒用20目尼龍篩網(wǎng)整粒，然后加入處方量的潤滑劑、外加崩解劑、助流劑，混合均勻，根據(jù)顆粒含量壓片即得。
[0089]制得格列美脲片水分控制在1.3~1.6%。
[0090]實(shí)施例3
[0091]格列美脲2g
[0092]叔丁基甲基苯酹0.01g
[0093]枸櫞酸Ig
[0094] 乳糖45g
[0095]甘露醇45g
[0096]低取代羥丙基纖維素5g
[0097]羥丙基甲基纖維素2g
[0098]硬脂酸鎂Ig[0099]二氧化硅1g
[0100]制成1000 片。
[0101]制備方法同實(shí)施例1，制得格列美脲片水分控制在1.25~1.5%。
[0102]實(shí)施例4
[0103]格列美脲2g
[0104]丁羥基茴香醚0.02g
[0105]枸櫞酸1g
[0106]乳糖40g
[0107]甘露醇40g
[0108]低取代羥丙基纖維素1Og
[0109]羥丙基甲基纖維素2g
[0110]硬脂酸鎂1g
[0111]二氧化硅 0.5g
[0112]制成1000 片。
[0113]制備方法同實(shí)施例1，制得格列美脲片水分控制在1.2~1.4%。
[0114]實(shí)施例5
[0115]格列美脲2g
[0116]丁羥基茴香醚0.01g
[0117]枸櫞酸1g
[0118]乳糖45g
[0119]甘露醇40g
[0120]低取代羥丙基纖維素5g
[0121]羥甲基淀粉鈉5g
[0122]羥丙基甲基纖維素2g
[0123]硬脂酸鎂1g
[0124]二氧化硅 0.5g
[0125]制成1000 片。
[0126]制備方法同實(shí)施例1，制得格列美脲片水分控制在1.0~1.3%。
[0127]實(shí)施例6
[0128]格列美脲2g
[0129]丁羥基茴香醚0.01g
[0130]蘋果酸1g
[0131]乳糖35g
[0132]甘露醇35g
[0133]低取代羥丙基纖維素1Og
[0134]聚丙烯酸樹脂1V號2.5g
[0135]硬脂酸鎂1g
[0136]二氧化硅1g
[0137]制成1000 片。[0138]制備方法:
[0139](I)將格列美脲與填充劑、崩解劑混合后粉碎過篩過80目；
[0140](2)配制處方量的粘合劑，同時(shí)將抗氧化劑和致酸劑加入粘和劑中溶解；
[0141](3)加入已配制好的粘和劑于已粉碎混合的物料中，用30目尼龍篩網(wǎng)制粒，采用沸騰床進(jìn)行干燥，控制進(jìn)風(fēng)濕度15~20%，進(jìn)風(fēng)溫度45~50°C，干燥時(shí)間控制在45分鐘，采用紅外加熱快速水分測定儀測定，控制顆粒水分在0.2~2%范圍以內(nèi)；
[0142](4)將上述步驟(3)已干燥顆粒用20目尼龍篩網(wǎng)整粒，然后加入處方量的潤滑劑、外加崩解劑、助流劑，混合均勻，根據(jù)顆粒含量壓片即得。
[0143]制得格列美脲片水分控制在1.2~1.45%。
[0144]生物測試
[0145]本發(fā)明實(shí)施例1~6的樣品，與現(xiàn)有上市樣品，即參比試劑(力貽蘋規(guī)格:lmg)進(jìn)行對比實(shí)驗(yàn)，放入40°C、75%濕度加速試驗(yàn)箱中，分別于O月、I月、2月、3月、6月取樣，采用2010版藥典標(biāo)準(zhǔn)檢測含量，結(jié)果如下:
[0146]表1格列美脲片六個(gè)月加速試驗(yàn)檢測結(jié)果(含量，%)
[0147]
【權(quán)利要求】
1.一種格列美脲片，其按重量百分比由以下組分組成: 格列美脲2% 抗氧化劑0.01~0.03% 致酸劑0.3~1.0% 填充劑70~90% 崩解劑5~10% 粘合劑0.5~2.5% 潤滑劑0.5~1.0% 助流劑0.5~1.0%。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的格列美脲片，其中，所述抗氧化劑為丁羥基茴香醚或叔丁基甲基苯酚。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的格列美脲片，其中，所述致酸劑為酒石酸、枸櫞酸或蘋果酸。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的格列美脲片，其中，所述填充劑選自微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、乳糖、甘露醇及淀粉中的一種或多種。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的格列美脲片，其中，所述崩解劑選自低取代羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉中的一種或多種。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的格列美脲片，其中，所述潤滑劑為硬脂酸鎂。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的格列美脲片，其中，所述助流劑為二氧化硅。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的格列美脲片，其中，所述粘合劑為聚丙烯酸樹脂IV號或羥丙基甲基纖維素。
9.根據(jù)權(quán)利要求8 所述的格列美脲片，其中，粘合劑中乙醇與水的體積比為75%。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)所述的格列美脲片，其由如下組分組成: 格列美脲2g 丁羥基茴香醚0.01g 酒石酸Ig 乳糖45g 甘露醇35g 低取代羥丙基纖維素Sg 聚丙烯酸樹脂IV號2.5g 硬脂酸鎂Ig 二氧化硅0.5g 制成1000片。
【文檔編號】A61K47/38GK103893143SQ201410102302
【公開日】2014年7月2日 申請日期:2014年3月18日 優(yōu)先權(quán)日:2014年3月18日
【發(fā)明者】薛娟, 王傳林, 劉燕, 王麗麗, 孫永國 申請人:薛娟