專利名稱:一種硫酸氫氯吡格雷有關(guān)物質(zhì)c的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明屬于有機(jī)化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域,涉及農(nóng)藥與醫(yī)藥中間體的制備方法,更具體
的說是一種硫酸氫氯吡格雷有關(guān)物質(zhì)c的合成方法。
背景技術(shù):
心腦血管血栓性疾病是我國的常見病,也是重要死因。特別是近年來,以冠狀血栓和腦血栓為主的血栓栓塞性疾病的發(fā)病率呈上升趨勢,嚴(yán)重危害人類的健康。硫酸氯吡格雷(Clopidogrel)是一種新型高效的抗血小板藥物,臨床上應(yīng)用于治療動脈粥狀硬化疾病、急性冠脈綜合癥、預(yù)防冠脈內(nèi)支架植入術(shù)后支架內(nèi)再狹窄和血栓性并發(fā)癥等。與其他抗血小板藥物相比,硫酸氯吡格雷具有療效強(qiáng)、費(fèi)用低、副作用小等優(yōu)點(diǎn)。硫酸氯吡格雷與阿司匹林聯(lián)用正逐漸成為心腦血管病中抗血栓治療的標(biāo)準(zhǔn)。 氯吡格雷(Clopidogrel),化學(xué)名(S) - a - (2_氯苯基)_6, 7_ 二氫噻吩并[3,2_c]
吡啶-5(4H)-乙酸甲酯,是一種血小板抑制齊U,由法國賽諾菲(Sanofi)公司于1986年研究
開發(fā)成功,臨床用其硫酸鹽,商品名波利維(Pl肌ix),化學(xué)結(jié)構(gòu)
美國USP標(biāo)準(zhǔn)中提到需要控制氯吡格雷有關(guān)物質(zhì)主要有三個,有關(guān)物質(zhì)A (CLPI-A, CAS號144750-42-5),有關(guān)物質(zhì)B (CLPI-B, CAS號144750-52-7),有關(guān)物質(zhì)C(CLPI-C, CAS號120202-71-3)。其中A是氯吡格雷的水解產(chǎn)物,B是同分異構(gòu)體,有關(guān)物質(zhì)C主要是右旋硫酸氫氯吡格雷的光學(xué)對映體。它們所表示的結(jié)構(gòu)式分別為
<formula>formula see original document page 3</formula> 對于硫酸氫氯吡格雷中的有關(guān)物質(zhì),F(xiàn)DA規(guī)定這三種雜質(zhì)不得超過HPLC積分面積的O. 1%。主要是由于三種有關(guān)物質(zhì)A,B,C均對硫酸氫氯吡格雷的藥效有一定影B向,因此,
需要對其含量加以控制。 目前國內(nèi)外關(guān)于氯吡格雷的專利以及期刊文獻(xiàn),主要集中在合成路線和晶型轉(zhuǎn)化上,關(guān)于氯吡格雷有關(guān)物質(zhì)C的控制上尚未見文獻(xiàn)報道。所以說有關(guān)物質(zhì)C的研究是一個創(chuàng)新性的技術(shù)領(lǐng)域,
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種經(jīng)濟(jì)、簡便、環(huán)保的制備硫酸氫氯吡格雷有關(guān)物質(zhì)C的合成方法,在保證質(zhì)量的前提下大大降低了硫酸氫氯吡格雷的生產(chǎn)成本,解決了有關(guān)物質(zhì)成本過高的問題,降低了三廢的排放,實(shí)現(xiàn)了可持續(xù)的新型反應(yīng)模式。為實(shí)現(xiàn)上述目的,本發(fā)明提供如下的技術(shù)方案 —種硫酸氫氯吡格雷有關(guān)物質(zhì)C的合成方法,其特征在于它是在有機(jī)溶劑中將鹽酸氯吡格雷用左旋樟腦磺酸拆分,濾除右旋氯吡格雷的左旋樟腦磺酸鹽,然后在母液中加
入右旋樟腦磺酸反應(yīng)于-20-5t:析結(jié)晶,過濾得到左旋氯吡格雷的右旋樟腦磺酸鹽,再與硫酸成鹽,得到左旋硫酸氫氯吡格雷即有關(guān)物質(zhì)c。 本發(fā)明所述的合成方法,其中拆分鹽酸氯吡格雷的有機(jī)溶劑為乙酸乙酯或丙酮,
優(yōu)選乙酸乙酯。 本發(fā)明所述的合成方法,其中拆分鹽酸氯吡格雷的有機(jī)溶劑的用量以體積計是鹽酸氯吡格雷的2-10倍,優(yōu)選6倍。 本發(fā)明所述的合成方法,其中拆分鹽酸氯吡格雷的拆分劑左旋樟腦磺酸與鹽酸氯
吡格雷的摩爾比為o. 4-o. 6 : i,優(yōu)選o. 5 : i。 本發(fā)明所述的合成方法,其中右旋樟腦磺酸與鹽酸氯吡格雷的摩爾比為
o. 4-o. 6 : i,優(yōu)選o. 5:i。 本發(fā)明所述的合成方法,其中有關(guān)物質(zhì)C析結(jié)晶的溫度為_20-5°C ,優(yōu)選-10-5°C 。更加優(yōu)選(TC。 本發(fā)明所述的合成方法,其中有關(guān)物質(zhì)C析結(jié)晶的時間控制在2-8小時,優(yōu)選4小時。 (1)本發(fā)明公開的硫酸氫氯吡格雷有關(guān)物質(zhì)C的合成方法,填補(bǔ)了國內(nèi)的空白,反應(yīng)時間短,操作簡便,所得產(chǎn)品經(jīng)HPLC歸一法測定其純度可達(dá)99%以上,收率也比較高,更適合用于大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。 (2)本發(fā)明降低了硫酸氫氯吡格雷的生產(chǎn)成本,大大降低了三廢的排放,實(shí)現(xiàn)了可持續(xù)的新型反應(yīng)模式。 (3)本發(fā)明充分利用硫酸氫氯吡格雷另外的50X異構(gòu)體,制備出符合FDA要求的有關(guān)物質(zhì)C.,在工藝上也能實(shí)現(xiàn)原料利用率的最大化,杜絕了浪費(fèi)現(xiàn)象,同時也為企業(yè)創(chuàng)收增加了利潤。
具體實(shí)施例方式
為了更充分的解釋本發(fā)明的實(shí)施,提供下述制備方法實(shí)施實(shí)例。這些實(shí)施實(shí)例僅僅是解釋、而不是限制本發(fā)明的范圍。其中的左旋氯吡格雷的右旋樟腦磺酸鹽與硫酸成鹽制備有關(guān)物質(zhì)C的制備方法同硫酸氫氯吡格雷制備方法,參見《硫酸氫氯吡格雷合成方法的改進(jìn)》(化學(xué)試劑,2009,31(8),664 66)。鹽酸氯吡格雷有市售。
實(shí)施例1 :
將35.8g(0. lmol)鹽酸氯吡格雷,71.6ml(2倍)乙酸乙酯,100ml水投入反應(yīng)瓶, 用碳酸氫鈉調(diào)PH中性進(jìn)行游離,將游離所得到的有機(jī)層干燥后加入9. 3g (0. 04mol)左旋樟 腦磺酸,(TC析結(jié)晶4小時,過濾得到右旋氯吡格雷的左旋樟腦磺酸鹽,在氯吡格雷母液中 加入13. 9g(0. 06mol)右旋樟腦磺酸,-2(TC析結(jié)晶2小時,過濾得到左旋氯吡格雷的右旋樟 腦磺酸鹽16. 6g,mpl84-186。C, [a ]d =-56. 0° HPLC98. 73% ,收率29. 96% 。再與硫酸成 鹽得到有關(guān)物質(zhì)C。
實(shí)施例2 : 將35.8g(0. lmol)鹽酸氯吡格雷,71.6ml(2倍)乙酸乙酯,100ml水投入反應(yīng)瓶, 用碳酸氫鈉調(diào)pH中性進(jìn)行游離,有機(jī)層干燥后濃縮成油狀物,加入143. 2ml(4倍)丙酮, 11. 6g(0. 05mol)左旋樟腦磺酸,(TC析結(jié)晶4小時,過濾得到右旋氯吡格雷的左旋樟腦磺酸 鹽,將母液中加入11. 6g(0. 05mol)右旋樟腦磺酸,-l(TC析結(jié)晶4小時,過濾得到左旋氯吡 格雷的右旋樟腦磺酸鹽16. 9g,mp 184-186。C, [a ]D = -56. 0° HPLC98. 88%,收率30. 50%。 再與硫酸成鹽得到有關(guān)物質(zhì)C。
實(shí)施例3 : 將35.8g(0. lmol)鹽酸氯吡格雷,214. 8ml (6倍)乙酸乙酯,100ml水投入反應(yīng)瓶, 用碳酸氫鈉調(diào)pH中性進(jìn)行游離,有機(jī)層干燥后加入13. 9g(0. 06mol)左旋樟腦磺酸,(TC 析結(jié)晶4小時,過濾得到右旋氯吡格雷的左旋樟腦磺酸鹽,將母液中加入9. 3g(0. 04mol) 右旋樟腦磺酸,5t:析結(jié)晶6小時,過濾得到左旋氯吡格雷的右旋樟腦磺酸鹽17. 3g, mpl84-186°C, [a]D = -56.0° HPLC99. 44% ,收率31. 22 % 。再與硫酸成鹽得到有關(guān)物質(zhì) C。 實(shí)施例4 : 將35.8g(0. lmol)鹽酸氯吡格雷,71.6ml(2倍)乙酸乙酯,100ml水投入反應(yīng)瓶, 用碳酸氫鈉調(diào)PH中性進(jìn)行游離,有機(jī)層干燥后濃縮成油狀物,加入286. 4ml (8倍)丙酮, 9. 3g(0. 04mol)左旋樟腦磺酸,(TC析結(jié)晶4小時,過濾得到右旋氯吡格雷的左旋樟腦磺酸 鹽,將母液中加入13. 9g(0. 06mol)右旋樟腦磺酸,5"C析結(jié)晶8小時,過濾得到左旋氯吡格 雷的右旋樟腦磺酸鹽17. 5g, mpl85-186。C, [a ]D = -56. 1° HPLC99. 43%,收率31. 58%。 再與硫酸成鹽得到有關(guān)物質(zhì)C。
實(shí)施例5 : 將35.8g(0. lmol)鹽酸氯吡格雷,358ml (10倍)乙酸乙酯,100ml水投入反應(yīng)瓶, 用碳酸氫鈉調(diào)PH中性進(jìn)行游離,有機(jī)層干燥后加入11. 6g(0. 05mol)左旋樟腦磺酸,(TC析 結(jié)晶4小時,過濾得到右旋氯吡格雷的左旋樟腦磺酸鹽,將母液中加入11. 6g(0. 05mo1)) 右旋樟腦磺酸,(TC析結(jié)晶4小時,過濾得到左旋氯吡格雷的右旋樟腦磺酸鹽18. 5g, mpl84-186°C, [a ]。 = -56.0° HPLC99. 12 % ,收率33. 39 % 。再與硫酸成鹽得到有關(guān)物質(zhì) C。 實(shí)施例6: 將35. 8g(0. lmol)鹽酸氯吡格雷,214. 8ml(6倍)乙酸乙酯,100ml水投入反應(yīng) 瓶,用碳酸氫鈉調(diào)PH中性,有機(jī)層干燥后加入11. 6g(0. 05mol)左旋樟腦磺酸,(TC析結(jié)晶4 小時,過濾得到右旋氯吡格雷的左旋樟腦磺酸鹽,將母液中加入11. 6g(0. 05mol)右旋樟腦 磺酸,-5t:析結(jié)晶4小時,過濾得到左旋氯吡格雷的右旋樟腦磺酸鹽19. 4g, mpl85-186°C,
5[a]D = -56. 1° HPLC99.63X,收率35.01X。再與硫酸成鹽得到有關(guān)物質(zhì)C。
實(shí)施例7 將實(shí)施例l-6制備的左旋氯吡格雷的右旋樟腦磺酸鹽20g在乙酸乙酯中用碳酸氫 鈉調(diào)pH中性后與硫酸3. 3ml反應(yīng)制備左旋硫酸氫氯吡格雷,(TC溫度4小時,最后得到左旋 硫酸氫氯吡格雷(有關(guān)物質(zhì)C)。 以上所述,僅是本發(fā)明的較佳實(shí)例而已,并非對本發(fā)明作任何形式上的限制,凡是 依據(jù)本發(fā)明的技術(shù)實(shí)質(zhì)對以上實(shí)施例所作的任何簡單修改、等同變化與修飾,均仍屬于本 發(fā)明技術(shù)方案的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
一種硫酸氫氯吡格雷有關(guān)物質(zhì)C的合成方法,其特征在于它是在有機(jī)溶劑中將鹽酸氯吡格雷用左旋樟腦磺酸拆分,濾除右旋氯吡格雷的左旋樟腦磺酸鹽,然后在母液中加入右旋樟腦磺酸反應(yīng)于-20-5℃析結(jié)晶,過濾得到左旋氯吡格雷的右旋樟腦磺酸鹽,再與硫酸成鹽,得到左旋硫酸氫氯吡格雷即有關(guān)物質(zhì)C。
2. 權(quán)利要求1所述的合成方法,其中拆分鹽酸氯吡格雷的有機(jī)溶劑為乙酸乙酯或丙酮。
3. 權(quán)利要求1所述的合成方法,其中拆分鹽酸氯吡格雷的有機(jī)溶劑用量以體積計是鹽酸氯吡格雷的2-10倍。
4. 權(quán)利要求l所述的合成方法,其中左旋樟腦磺酸與鹽酸氯吡格雷的摩爾比為0.4-0.6 : 1。
5. 權(quán)利要求l所述的合成方法,其中右旋樟腦磺酸與鹽酸氯吡格雷的摩爾比為0.4-0.6 : 1。
6. 權(quán)利要求1所述的合成方法,其中有關(guān)物質(zhì)C的析結(jié)晶的溫度為-10-5°C。
7. 權(quán)利要求1所述的合成方法,其中有關(guān)物質(zhì)C的析結(jié)晶的時間控制在2-8小時。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種硫酸氫氯吡格雷有關(guān)物質(zhì)C的合成方法,它是以消旋的鹽酸氯吡格雷的拆分母液為原料,與右旋樟腦磺酸反應(yīng),再成硫酸鹽,得到左旋硫酸氫氯吡格雷,也就是有關(guān)物質(zhì)C。本發(fā)明將硫酸氫氯吡格雷的反應(yīng)廢液重復(fù)利用,極大的降低了成本,而且工業(yè)操作簡單,更有利于大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07D495/04GK101787033SQ20101012448
公開日2010年7月28日 申請日期2010年3月16日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月16日
發(fā)明者孟慶禮, 季娟, 張旭婷, 李玉梅, 楊冠宇, 王學(xué)元 申請人:天津市中央藥業(yè)有限公司