專利名稱：硫酸氫氯吡格雷片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種硫酸氫氯吡格雷片及其制備方法，屬于藥物制劑領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
每年死于心血管相關(guān)疾病的人數(shù)超過(guò)了癌癥、慢性呼吸道疾病、意外事故和糖尿 病四種主要死因的總和。心血管相關(guān)疾病包括各種類型的中風(fēng)(例如栓塞性中風(fēng)、缺血性 中風(fēng)和暫時(shí)性腦缺血發(fā)作)、外周動(dòng)脈疾病、血凝塊(例如血栓或栓塞)和冠狀動(dòng)脈疾病，它 們可引起心肌梗死、心絞痛和心力衰竭。血凝塊可引發(fā)心臟病發(fā)作和中風(fēng)。雖然形成血凝 塊的原因有多種，但常見(jiàn)原因是動(dòng)脈粥樣硬化癥。在動(dòng)脈粥樣硬化癥中，脂肪和膽固醇在動(dòng) 脈內(nèi)累積，使動(dòng)脈壁變硬，動(dòng)脈通道變窄。這些動(dòng)脈粥樣硬化累積物有時(shí)脫離，引起可導(dǎo)致 心血管損傷的血凝塊形成，也可在動(dòng)脈粥樣硬化斑沉積物周圍形成血凝塊。硫酸氫氯吡格雷是一種ADP誘導(dǎo)血小板聚集的強(qiáng)抑制劑，最初是由法國(guó)賽諾菲公 司于1986年研究開(kāi)發(fā)成功，上市劑型為片劑。它通過(guò)阻斷ADP受體，抑制纖維蛋白原與它 的血小板受體結(jié)合從而抑制血小板聚集。多項(xiàng)臨床研究已表明，硫酸氫氯吡格雷對(duì)動(dòng)脈粥 樣硬化血栓形成性疾病患者有早期和長(zhǎng)期保護(hù)作用，這類患者包括不穩(wěn)定型心絞痛、心肌 梗死、早期缺血性腦卒中等，其臨床療效優(yōu)于阿司匹林。硫酸氫氯吡格雷為白色或類白色結(jié)晶性粉末，理化性質(zhì)較為特殊原料藥遇水較 粘，在高濕環(huán)境中易降解，流動(dòng)性較差，易結(jié)塊?，F(xiàn)有的專利US20070036^公布了一種納米 粒氯吡格雷制劑，其中主藥硫酸氫氯吡格雷具有小于2000nm的平均粒徑，并加入至少一種 表面穩(wěn)定劑，提高了生物利用度。但制備納米粒需通過(guò)躓磨、均質(zhì)化、沉淀、冷凍或乳液模板 技術(shù)，操作繁瑣，車間可行性差。W02007049868公布了一種氯吡格雷制備工藝，將輔料先制 粒，再加入主藥與潤(rùn)滑劑進(jìn)行壓片。此處方工藝進(jìn)行了兩次制粒，且因原料藥黏性較大，直 接外加會(huì)引起粘片。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提出了一種新的硫酸氫氯吡格雷片的制備工藝，優(yōu)選了特殊輔料，提高了 產(chǎn)品的穩(wěn)定性，并解決了大規(guī)模制備過(guò)程中存在的問(wèn)題。本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的一種硫酸氫氯吡格雷片，每片含相當(dāng)于25 75mg以 氯吡格雷計(jì)的硫酸氫氯吡格雷，還包含填充劑、崩解劑、增溶劑、助流劑以及潤(rùn)滑劑。本發(fā)明所述的填充劑可選擇乳糖、微晶纖維素、甘露醇、葡萄糖、山梨醇、糊精中的 一種或多種，其中優(yōu)選微晶纖維素。所使用的微晶纖維素的粒徑分布在100-1000μπι，其中 優(yōu)選200 500 μ m。本發(fā)明所述崩解劑可選擇羧甲基淀粉鈉、羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交 聯(lián)聚維酮中的一種或多種。本發(fā)明所述增溶劑可選擇PEG-2000、PEG-4000、PEG-6000中的一種或多種。本發(fā)明所述助流劑可選擇微粉硅膠、滑石粉中的一種或多種，其中優(yōu)選微粉硅膠。所使用的微粉硅膠是經(jīng)過(guò)氣流粉碎處理的微粉硅膠，粒徑分布在0. 5 50 μ m，其中優(yōu)選 1 20 μ m0硫酸氫氯吡格雷片的處方組成如下(以1000片計(jì))硫酸氫氯吡格雷 25 75g(以氯吡格雷計(jì))填充劑60 150g崩解劑5 50g±曾溶齊[J5 50g助流劑2 20g潤(rùn)滑劑1 IOg硫酸氫氯吡格雷片的制備方法如下(1)預(yù)處理取原輔料，備用；(2)混合分別稱取處方量的硫酸氫氯吡格雷和輔料混合均勻；(3)干法制粒用干法制粒機(jī)制顆粒，篩取20 80目的顆粒，其余物料返回制粒 機(jī)繼續(xù)制粒；
(4)壓片計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)片重，加入外加輔料，總混后進(jìn)行壓片；
(5)檢驗(yàn)合格后，鋁塑包裝，貼簽，貯存。 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下優(yōu)點(diǎn)
1、由于硫酸氫氯吡格雷遇水較粘，且在高濕環(huán)境下易降解，濕法制粒工藝幾乎不 本發(fā)明采用干法制粒解決了硫酸氫氯吡格雷片制備過(guò)程中的穩(wěn)定性問(wèn)題，實(shí)用性
能進(jìn)行。 尚；2、本發(fā)明在干法制粒的處方中加入了經(jīng)氣流粉碎處理的微粉硅膠，解決了硫酸氫 氯吡格雷干法制粒時(shí)因原料堆密度較大易在加料口結(jié)塊的問(wèn)題，提高了連續(xù)大規(guī)模生產(chǎn)的 可靠性，工藝的重現(xiàn)性好；3、本發(fā)明在干法制粒的處方中加入了優(yōu)選的顆粒狀微晶纖維素，解決了硫酸氫氯 吡格雷因流動(dòng)性差而造成干法制粒所制備的顆粒硬度不均勻的問(wèn)題，提高了連續(xù)大規(guī)模生 產(chǎn)的可靠性，工藝的重現(xiàn)性好。本發(fā)明提供的硫酸氫氯吡格雷片及其制備方法，工藝簡(jiǎn)單可行，重現(xiàn)性好，所制備 的產(chǎn)品穩(wěn)定性高，可滿足連續(xù)大規(guī)模生產(chǎn)的需要。
具體實(shí)施例方式以下典型實(shí)施例用來(lái)舉例說(shuō)明本發(fā)明，在本領(lǐng)域內(nèi)的技術(shù)人員對(duì)本發(fā)明所做的簡(jiǎn) 單替換或改進(jìn)等均屬于本發(fā)明所保護(hù)的技術(shù)方案之內(nèi)。實(shí)施例1 處方硫酸氫氯吡格雷甘露醇微晶纖維素羧甲基淀粉鈉PEG 6000
25g (以氯吡格雷計(jì)) 40g
80g (粒徑為 400 μ m)
15g
IOg微粉硅膠 硬脂酸
2. 5g(粒徑為 5μπι) 2g_共制成1000片制備工藝(1)預(yù)處理取處方中除微晶纖維素、微粉硅膠外的其余輔料，分別粉碎并過(guò)80目 篩備用；硫酸氫氯吡格雷過(guò)100目篩，備用；(2)混合分別稱取處方量的硫酸氫氯吡格雷、顆粒狀微晶纖維素、氣流粉碎后的 微粉硅膠以及其余內(nèi)加輔料，置于濕法混合機(jī)中混和均勻；(3)干法制粒用干法制粒機(jī)制顆粒，篩取20 80目的顆粒，其余物料繼續(xù)制粒， 制備過(guò)程中相對(duì)濕度< 55%。

(4)壓片計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)片重，加入硬脂酸，總混后進(jìn)行壓片。
(5)檢驗(yàn)合格后，鋁塑包裝，貼簽，貯存。 實(shí)施例2
處方
硫酸氫氯吡格雷 甘露醇 微晶纖維素 羧甲基淀粉鈉 PEG 6000 微粉硅膠 硬脂酸
50g (以氯吡格雷計(jì)) 60g
60g (粒徑為 400 μ m) 18g IOg
5g(粒徑為5μπι) 2g
共制成1000片
制備工藝
硫酸氫氯吡格雷片制備方法同實(shí)施例L
實(shí)施例3
處方
硫酸氫氯吡格雷 甘露醇 微晶纖維素 羧甲基淀粉鈉 PEG 6000 微粉硅膠 硬脂酸
75g (以氯吡格雷計(jì)) 80g
60g (粒徑為 400 μ m) 20g IOg
IOg (粒徑為5 μ m) 2g
共制成1000片
制備工藝
硫酸氫氯吡格雷片制備方法同實(shí)施例L實(shí)施例4 處方
硫酸氫氯吡格雷 甘露醇 微晶纖維素 交聯(lián)聚維酮 PEG 4000 微粉硅膠 硬脂酸
25g (以氯吡格雷計(jì)) 40g
80g(粒徑為 250 μ m)
15g
IOg
2. 5g(粒徑為 10 μ m) 2g
共制成1000片
制備工藝
硫酸氫氯吡格雷片制備方法同實(shí)施例L 實(shí)施例5
處方
硫酸氫氯吡格雷 甘露醇 微晶纖維素 交聯(lián)聚維酮 PEG 4000 微粉硅膠 硬脂酸
50g (以氯吡格雷計(jì)) 60g
60g(粒徑為 250 μ m) 18g IOg
5g(粒徑為10 μ m) 2g
共制成1000片
制備工藝
硫酸氫氯吡格雷片制備方法同實(shí)施例L 實(shí)施例6
處方
硫酸氫氯吡格雷 甘露醇 微晶纖維素 交聯(lián)聚維酮 PEG 4000 微粉硅膠 硬脂酸
75g (以氯吡格雷計(jì)) 80g
60g(粒徑為 250 μ m) 20g IOg
IOg (粒徑為10 μ m) 2g
共制成1000片
制備工藝
硫酸氫氯吡格雷片制備方法同實(shí)施例1。
權(quán)利要求
1.硫酸氫氯吡格雷片及其制備方法，其特征在于每片含相當(dāng)于25 75mg以氯吡格雷 計(jì)的硫酸氫氯吡格雷，還包括填充劑、崩解劑、增溶劑、助流劑和潤(rùn)滑劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的硫酸氫氯吡格雷片，其特征在于填充劑可選擇乳糖、微晶纖 維素、甘露醇、葡萄糖、山梨醇、糊精中的一種或多種，其中優(yōu)選微晶纖維素。
3.根據(jù)權(quán)利要求1和2所述的硫酸氫氯吡格雷片，其特征在于所使用的微晶纖維素的 粒徑分布在100 1000 μ m，其中優(yōu)選200 500 μ m。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的硫酸氫氯吡格雷片，其特征在于崩解劑可選擇羧甲基淀粉 鈉、羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮中的一種或多種。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的硫酸氫氯吡格雷片，其特征在于增溶劑可選擇PEG-2000、 PEG-4000.PEG-6000 中的一種或多種。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的硫酸氫氯吡格雷片，其特征在于助流劑可選擇微粉硅膠、滑 石粉中的一種或多種，其中優(yōu)選微粉硅膠。
7.根據(jù)權(quán)利要求1和6所述的硫酸氫氯吡格雷片，其特征在于所使用的微粉硅膠是經(jīng) 過(guò)氣流粉碎處理的微粉硅膠，粒徑分布在0. 5 50 μ m，其中優(yōu)選1 20 μ m。
8.硫酸氫氯吡格雷片的制備方法，其特征在于制備步驟如下(1)預(yù)處理取原輔料，備用；(2)混合分別稱取處方量的硫酸氫氯吡格雷和輔料混合均勻；(3)干法制粒用干法制粒機(jī)制顆粒，篩取20 80目的顆粒，其余物料返回制粒機(jī)繼 續(xù)制粒；(4)壓片計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)片重，加入外加輔料，總混后進(jìn)行壓片；(5)檢驗(yàn)合格后，鋁塑包裝，貼簽，貯存。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的硫酸氫氯吡格雷片的制備方法，其特征在于壓片前的顆粒取 通過(guò)20目篩網(wǎng)，但被80目篩網(wǎng)截留的部分。
全文摘要
本發(fā)明涉及硫酸氫氯吡格雷片及其制備方法，每片含相當(dāng)于25～75mg以氯吡格雷計(jì)的硫酸氫氯吡格雷，還包括填充劑、崩解劑、增溶劑、助流劑和潤(rùn)滑劑。本發(fā)明采用在處方中加入顆粒狀微晶纖維素和經(jīng)氣流粉碎處理的微粉硅膠的方法，使得干法制粒的工藝簡(jiǎn)單可行，重現(xiàn)性好，所制備的產(chǎn)品穩(wěn)定性高，可滿足連續(xù)大規(guī)模生產(chǎn)的需要。
文檔編號(hào)A61P7/02GK102058550SQ201010612868
公開(kāi)日2011年5月18日 申請(qǐng)日期2010年12月30日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月30日
發(fā)明者孫海棠, 毛白楊, 王勇軍, 王志剛, 蓋海濤, 謝瑞麗, 趙曉紅, 郭雯, 陳再新 申請(qǐng)人:江蘇亞邦強(qiáng)生藥業(yè)有限公司, 江蘇亞邦愛(ài)普森藥業(yè)有限公司, 江蘇亞邦藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司