依帕列凈的治療用圖
【專利說明】依帕列凈的治療用途
[0001] 發(fā)明技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明涉及用于在腎損傷或慢性腎?。–KD)患者中治療和/或預(yù)防代謝障礙，例 如2型或1型糖尿病或前驅(qū)糖尿病的具體SGLT-2抑制劑。
[0003] 發(fā)明背景
[0004] 糖尿病是一種主要公共健康問題，預(yù)期其在世界范圍內(nèi)的患病率截至2030年將 達(dá)到5. 52億人。2型糖尿?。═2DM)占所有糖尿病病例的90%。大多數(shù)T2DM治療藥物通 過胰島素依賴性機(jī)制起效；作為T2DM特征的β細(xì)胞功能的進(jìn)行性損失意味著大多數(shù)T2DM 患者最終需要多重治療以維持血糖控制。
[0005] 腎病是糖尿病患者中血糖控制不良的公知確認(rèn)的并發(fā)癥。據(jù)估計(jì)，10-36%的T2DM 患者具有一定程度的腎損傷，且慢性腎?。–KD)存在于約40%的糖尿病患者中。CKD已被 分為5期，其中1期是具有彡90的正常GFR(mL/min/1.73m2)的腎損傷；2期是具有輕度GFR 降低（GFR60-89)的腎損傷；3期是GFR中度降低（GFR30-59) ;4期是GFR重度降低（GFR 15-29);且5期是腎衰竭（GFR〈15或透析）。
[0006] 多種抗糖尿病藥物的應(yīng)用在腎損傷患者中受到限制。由于蓄積和乳酸中毒風(fēng)險(xiǎn)， 腎功能不全患者中忌用二甲雙胍。胰島素促分泌素在腎損傷患者中被建議謹(jǐn)慎應(yīng)用。DPP-4 抑制劑沙格列汀、西他列汀和維格列汀（但非利格列?。┲饕ㄟ^腎排泄，因此在晚期慢性 腎病患者中需要減少劑量。
[0007] 因此，存在對(duì)于用于在腎損傷或慢性腎?。–KD)患者中治療代謝障礙如2型糖尿 病的方法、藥物和藥物組合物的需求。
[0008] 發(fā)明概述
[0009] 本發(fā)明涉及用于在腎損傷或慢性腎病（CKD)患者中治療和/或預(yù)防代謝障礙例如 2型糖尿病的具體SGLT-2抑制劑，尤其是依帕列凈（empagliflozin)。
[0010] 因此，在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了用于在一種或多種以下方法中使用依帕 列凈的方法：
[0011] -預(yù)防、延遲或治療代謝障礙或減緩其進(jìn)展，所述代謝障礙選自由以下構(gòu)成的組： 2型糖尿病、糖耐量受損、空腹血糖受損、尚血糖癥、餐后尚血糖癥、尚膜島素血癥和代謝綜 合征；或
[0012] -延遲或治療前驅(qū)糖尿病或減緩其進(jìn)展；或
[0013] -預(yù)防、延遲或治療2型糖尿病的發(fā)作或減緩其進(jìn)展；或
[0014] -改善血糖控制和/或用于減少空腹血糖、餐后血糖和/或糖基化血紅蛋白 HbAlc;或
[0015] -預(yù)防、減緩、延遲或逆轉(zhuǎn)糖耐量受損、空腹血糖受損、胰島素抵抗或代謝綜合征進(jìn) 展為2型糖尿??；或
[0016] -預(yù)防、延遲或治療選自由以下構(gòu)成的組的病癥或障礙或減緩其進(jìn)展：糖尿病并 發(fā)癥例如白內(nèi)障和微血管及大血管疾病，例如腎病、視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病、組織缺血、糖尿病 足、血脂異常、動(dòng)脈硬化、心肌梗塞、急性冠狀動(dòng)脈綜合征、不穩(wěn)定型心絞痛、穩(wěn)定型心絞痛、 中風(fēng)、外周動(dòng)脈閉塞性疾病、心肌病、心力衰竭、心律紊亂和血管再狹窄；或
[0017] -減少體重和/或體脂，或預(yù)防體重和/或體脂增加，或促使體重和/或體脂減少； 或
[0018] -預(yù)防、減緩、延遲或治療胰腺β細(xì)胞退化和/或胰腺β細(xì)胞功能減退，和/或用 于改善和/或恢復(fù)胰腺β細(xì)胞的功能，和/或恢復(fù)胰腺胰島素分泌的功能；或
[0019] -預(yù)防、減緩、延遲或治療由異位脂肪，尤其是肝臟脂肪的異常蓄積引起的疾病或 病癥；或
[0020] -用于維持和/或改善胰島素敏感性和/或用于治療或預(yù)防高胰島素血癥和/或 胰島素抵抗；
[0021] 該方法用于腎損傷或慢性腎病（CDK)患者中，尤其是具有輕度或中度腎損傷的患 者。
[0022] 在一個(gè)實(shí)施方式中，所述方法包括治療前驅(qū)糖尿病、1型或2型糖尿病。在一個(gè)實(shí) 施方式中，所述方法包括改善前驅(qū)糖尿病、1型或2型糖尿病患者中的血糖控制。
[0023] 因此，在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了在患者中治療前驅(qū)糖尿病、1型或2型糖 尿病的方法，其包括給藥依帕列凈至所述患者，其中所述患者具有中度腎損傷。在一個(gè)實(shí)施 方式中，所述患者具有中度Α腎損傷。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述患者具有中度Β腎損傷。
[0024] 在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明另外提供了用于在前驅(qū)糖尿病、1型或2型糖尿病患者 中改善血糖控制的方法，其包括給藥依帕列凈至所述患者，其中所述患者具有中度腎損傷。 在一個(gè)實(shí)施方式中，所述患者具有中度A腎損傷。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述患者具有中度B 腎損傷。
[0025] 在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明另外提供了在患者中治療前驅(qū)糖尿病、1型或2型糖尿 病的方法，其包括給藥依帕列凈至所述患者，其中所述患者具有3期慢性腎?。–KD)。在一 個(gè)實(shí)施方式中，所述患者具有3A期慢性腎病（CKD)。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述患者具有3B 期慢性腎病（CKD)。
[0026] 在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明另外提供了用于在前驅(qū)糖尿病、1型或2型糖尿病患者 中改善血糖控制的方法，其包括給藥依帕列凈至所述患者，其中所述患者具有3期慢性腎 ?。–KD)。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述患者具有3A期慢性腎病（CKD)。在一個(gè)實(shí)施方式中，所 述患者具有3B期慢性腎病（CKD)。
[0027] 在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明另外提供了治療前驅(qū)糖尿病、1型或2型糖尿病或在前 驅(qū)糖尿病、1型或2型糖尿病患者中改善血糖控制的方法，所述方法包括：
[0028] a)評(píng)估患者的腎功能；
[0029] b)采用依帕列凈治療具有中度腎損傷的患者，但不采用依帕列凈治療具有重度腎 損傷或腎衰竭的患者。
[0030] 在一個(gè)實(shí)施方式中，所述方法另外包括采用依帕列凈治療具有輕度腎損傷或正常 腎功能的患者。
[0031] 在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明另外提供了一種方法，其包括：
[0032] a)識(shí)別存在2型糖尿病治療需求的患者；
[0033] b)評(píng)估所述患者的腎功能；
[0034] c)采用依帕列凈治療具有中度腎損傷的患者，但不采用依帕列凈治療具有重度腎 損傷或腎衰竭的患者。
[0035] 在一個(gè)實(shí)施方式中，所述方法另外包括采用依帕列凈治療具有輕度腎損傷或正常 腎功能的患者。
[0036] 在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明另外提供了治療前驅(qū)糖尿病、1型或2型糖尿病或在前 驅(qū)糖尿病、1型或2型糖尿病患者中改善血糖控制的方法，所述方法包括：
[0037] a)評(píng)估所述患者的腎功能；
[0038] b)采用依帕列凈治療具有中度A腎損傷的患者，但不采用依帕列凈治療具有中度 B腎損傷、重度腎損傷或腎衰竭的患者。
[0039] 在一個(gè)實(shí)施方式中，所述方法另外包括采用依帕列凈治療具有輕度腎損傷或正常 腎功能的患者。
[0040] 在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明另外提供了一種方法，其包括：
[0041] a)識(shí)別存在2型糖尿病治療需求的患者；
[0042] b)評(píng)估所述患者的腎功能；
[0043] c)采用依帕列凈治療具有中度A腎損傷的患者，但不采用依帕列凈治療具有中度 B腎損傷、重度腎損傷或腎衰竭的患者。
[0044] 在一個(gè)實(shí)施方式中，所述方法另外包括采用依帕列凈治療具有輕度腎損傷或正常 腎功能的患者。
[0045] 在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明另外提供了一種治療2型糖尿病的方法，其包括：
[0046] a)測(cè)定存在前驅(qū)糖尿病、1型或2型糖尿病治療需求的患者的腎小球?yàn)V過率 (eGFR)；
[0047] b)若所述患者的eGFR彡30ml/min/l. 73m2,則給藥依帕列凈至所述患者。
[0048] 在一個(gè)實(shí)施方式中，若所述患者的eGFR^30ml/min/l. 73m2且<60ml/min/l· 73m2， 則給藥依帕列凈。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述方法另外包括若患者的eGFR降至低于30ml/ min/1. 73m2,則停藥依帕列凈。在一個(gè)實(shí)施方式中，若所述患者的eGFR彡45ml/min/l. 73m2 且<60ml/min/l. 73m2,則給藥依帕列凈。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述方法另外包括若患者的 eGFR降至低于45ml/min/l. 73m2,則停藥依帕列凈。
[0049] 在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明另外提供了一種方法，其包括：
[0050] a)評(píng)估所述患者的腎功能；
[0051] b)給藥依帕列凈至所述患者；
[0052] c)若所述患者的eGFR降至低于30ml/min/l. 73m2,則停藥依帕列凈。
[0053] 在一個(gè)實(shí)施方式中，若所述患者的eGFR^30ml/min/l. 73m2且<60ml/min/l· 73m2， 則給藥依帕列凈。
[0054] 在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明另外提供了一種方法，其包括：
[0055] a)評(píng)估所述患者的腎功能；
[0056] b)給藥依帕列凈至所述患者；
[0057] c)若所述患者的eGFR降至低于45ml/min/l. 73m2,則停藥依帕列凈。
[0058] 在一個(gè)實(shí)施方式中，若所述患者的eGFR^45ml/min/l. 73m2且<60ml/min/l· 73m2， 則給藥依帕列凈。
[0059] 在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明另外提供了一種治療前驅(qū)糖尿病、1型或2型糖尿病的 方法，其包括：
[0060] a)測(cè)定存在2型糖尿病治療需求的患者的eGFR彡30ml/min/l. 73m2且<60ml/ min/1. 73m2；
[0061] b)給藥依帕列凈至所述患者。
[0062] 在一個(gè)實(shí)施方式中，所述方法另外包括若所述患者的eGFR降至低于30ml/ min/1. 73m2,則停藥依帕列凈。
[0063] 在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明另外提供了一種治療前驅(qū)糖尿病、1型或2型糖尿病的 方法，其包括：
[0064] a)測(cè)定存在2型糖尿病治療需求的患者的eGFR彡45ml/min/l. 73m2且<60ml/ min/1. 73m2；
[0065] b)給藥依帕列凈至所述患者。
[0066] 在一個(gè)實(shí)施方式中，所述方法另外包括若所述患者的eGFR降至低于45ml/ min/1. 73m2,則停藥依帕列凈。
[0067] 在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明另外提供了在具有彡30ml/min/l. 73m2且<60ml/ min/1. 73m2的估算腎小球?yàn)V過率（eGFR)的患者中治療前驅(qū)糖尿病、1型或2型糖尿病的方 法，其包括：
[0068] a)測(cè)量所述患者的估算腎小球?yàn)V過率（eGFR)
[0069] b)測(cè)量依帕列凈用于在所述患者中治療前驅(qū)糖尿病、1型或2型糖尿病的功效；并
[0070] c)給藥依帕列凈至所述患者。
[0071] 在一個(gè)實(shí)施方式中，所述患者具有多451111/111；[11/1.731112且〈601111/111；[11/1.73111 2的腎 小球?yàn)V過率（eGFR)。依帕列凈的功效例如通過測(cè)定所述患者中游離血糖（FPG)的％HbAlc 而測(cè)量。
[0072] 在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明另外提供了一種治療方法，其包括：
[0073] a)識(shí)別患者存在前驅(qū)糖尿病、1型或2型糖尿病的治療需求；
[0074] b)測(cè)定所述患者的估算腎小球?yàn)V過率（eGFR)為彡30ml/min/l. 73m2;
[0075] c)基于依帕列凈在eGFR彡30ml/min/l. 73m2的患者中治療2型糖尿病有效而在 eGFR〈30ml/min/l. 73m2的患者中無效的認(rèn)識(shí)，針對(duì)所述患者選擇包含給藥依帕列凈的前驅(qū) 糖尿病、1型或2型糖尿病的治療；并
[0076] d)給藥依帕列凈至所述患者。
[0077] 在一個(gè)實(shí)施方式中，步驟b)包括測(cè)定所述患者的估算腎小球?yàn)V過率（eGFR)為 彡30ml/min/l. 73m2且<90ml/min/l. 73m2。在一個(gè)實(shí)施方式中，步驟b)包括測(cè)定所述患者 的估算腎小球?yàn)V過率（eGFR)為多 30ml/min/l. 73m2且 <60ml/min/l. 73m2。
[0078] 在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明另外提供了一種治療方法，其包括：
[0079] a)識(shí)別存在血糖控制改善需求的前驅(qū)糖尿病、1型或2型糖尿病患者；
[0080] b)測(cè)定所述患者的估算腎小球?yàn)V過率（eGFR)為彡30ml/min/l. 73m2;
[0081] c)基于依帕列凈在eGFR彡30ml/min/l. 73m2的患者中治療前驅(qū)糖尿病、1型或2 型糖尿病有效而在eGFR〈30ml/min/l. 73m2的患者中無效的認(rèn)識(shí)，針對(duì)所述患者選擇包含給 藥依帕列凈的前驅(qū)糖尿病、1型或2型糖尿病的治療；并
[0082] d)給藥依帕列凈至所述患者。
[0083] 在一個(gè)實(shí)施方式中，步驟b)包括測(cè)定所述患者的估算腎小球?yàn)V過率（eGFR)為 彡30ml/min/l. 73m2且<90ml/min/l. 73m2。在一個(gè)實(shí)施方式中，步驟b)包括測(cè)定所述患者 的估算腎小球?yàn)V過率（eGFR)為多 30ml/min/l. 73m2且 <60ml/min/l. 73m2。
[0084] 在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明另外提供了一種治療方法，其包括：
[0085] a)識(shí)別患者存在前驅(qū)糖尿病、1型或2型糖尿病的治療需求；
[0086] b)測(cè)量所述患者的估算腎小球?yàn)V過率（eGFR);
[0087] c)測(cè)定所述患者的eGFR為多 30ml/min/l. 73m2且 <60ml/min/l· 73m2;
[0088] d)基于依帕列凈在eGFR彡30ml/min/l. 73m2的患者中治療2型糖尿病有效而在 eGFR〈30ml/min/l. 73m2的患者中無效的認(rèn)識(shí)，針對(duì)所述患者給予包括使用依帕列凈的前驅(qū) 糖尿病、1型或2型糖尿病治療的處方；并
[0089] e)給藥依帕列凈至所述患者。
[0090] 在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明另外提供了一種治療方法，其包括：
[0091] a)識(shí)別患者存在前驅(qū)糖尿病、1型或2型糖尿病的治療需求；
[0092] b)測(cè)定所述患者的eGFR為多 30ml/min/l. 73m2且 <60ml/min/l. 73m2;
[0093] c)基于依帕列凈在eGFR多30ml/min/l. 73m2的患者中治療2型糖尿病有效，但在 eGFR〈30ml/min/l. 73m2的患者中可能缺乏效力的認(rèn)識(shí)，選擇依帕列凈作為治療；
[0094] d)給藥包含依帕列凈的藥物組合物至所述患者；
[0095] e)測(cè)定采用所述藥物組合物治療期間所述患者的eGFR已降至低于30ml/ min/1. 73m2;并
[0096] f)基于依帕列凈在eGFR〈30ml/min/l. 73m2的患者中可能缺乏效力的認(rèn)識(shí)，停止采 用所述藥物組合物治療所述患者。
[0097] 在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明另外提供了一種治療方法，其包括：
[0098] a)識(shí)別患者存在前驅(qū)糖尿病、1型或2型糖尿病的治療需求；
[0099] b)測(cè)量所述患者的估算腎小球?yàn)V過率（eGFR);
[0100] c)測(cè)定所述患者的eGFR為多 30ml/min/l. 73m2且 <60ml/min/l. 73m2;
[0101] d)基于依帕列凈在eGFR彡30ml/min/l. 73m2的患者中治療2型糖尿病有效而在 eGFR〈30ml/min/l. 73m2的患者中無效的認(rèn)識(shí)，針對(duì)所述患者給予包括使用依帕列凈的2型 糖尿病治療的處方；并
[0102] e)指導(dǎo)所述患者自我給藥依帕列凈。
[0103] 在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明另外提供了一種治療方法，其包括：
[0104] a)識(shí)別患者存在前驅(qū)糖尿病、1型或2型糖尿病的治療需求；
[0105] b)采用不包含使用依帕列凈的第一治療方案治療所述患者；
[0106] c)測(cè)定所述第一治療方案未在所述患者中提供充足的血糖控制；
[0107] d)測(cè)量所述患者的估算腎小球?yàn)V過率（eGFR);
[0108] e)測(cè)定所述患者的eGFR為多 30ml/min/l. 73m2且 <60ml/min/l· 73m2;
[0109] f)基于依帕列凈在eGFR彡30ml/min/l. 73m2的患者中治療前驅(qū)糖尿病、1型或2 型糖尿病有效而在eGFR〈30ml/min/l. 73m2的患者中無效的認(rèn)識(shí)，針對(duì)所述患者處方包括使 用依帕列凈的替代治療方案；
[0110] g)指導(dǎo)所述患者每日給藥依帕列凈作為所述替代治療方案的一部分；并
[0111] h)確認(rèn)相比于第一治療方案，所述替代治療方案改善了所述患者的血糖控制。
[0112] 在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明另外提供了一種治療方法，其包括：
[0113] a)識(shí)別患者存在前驅(qū)糖尿病、1型或2型糖尿病的治療需求；
[0114] b)測(cè)定所述患者的估算腎小球?yàn)V過率（eGFR)為彡45ml/min/l. 73m2且<60ml/ min/1. 73m2；
[0115] c)基于依帕列凈在eGFR彡45ml/min/l. 73m2的患者中治療前驅(qū)糖尿病、1型或2 型糖尿病有效而在eGFR〈45ml/min/l. 73m2的患者中無效的認(rèn)識(shí)，針對(duì)所述患者選擇包含依 帕列凈的2型糖尿病治療；并
[0116] d)給藥依帕列凈至所述患者。
[0117] 在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明另外提供了一種治療方法，其包括：
[0118] a)識(shí)別患者存在前驅(qū)糖尿病、1型或2型糖尿病的治療需求；
[0119] b)測(cè)量所述患者的估算腎小球?yàn)V過率（eGFR);
[0120] c)測(cè)定所述患者的eGFR為多 45ml/min/l. 73m2且 <60ml/min/l. 73m2;
[0121] d)基于依帕列凈在eGFR彡45ml/min/l. 73m2的患者中治療2型糖尿病有效而在 eGFR〈45ml/min/l. 73m2的患者中無效的認(rèn)識(shí)，針對(duì)所述患者給予包括使用依帕列凈的前驅(qū) 糖尿病、1型或2型糖尿病治療的處方；并
[0122] e)給藥依帕列凈至所述患者。
[0123] 在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明另外提供了一種治療方法，其包括：
[0124] a)識(shí)別患者存在前驅(qū)糖尿病、1型或2型糖尿病的治療需求；
[0125] b)測(cè)定所述患者的eGFR為多 45ml/min/l. 73m2且 <60ml/min/l. 73m2;
[0126] c)基于依帕列凈在eGFR彡45ml/min/l. 73m2的患者中治療前驅(qū)糖尿病、1型或2 型糖尿病有效，但在eGFR〈45ml/min/l. 73m2的患者中可能缺乏效力的認(rèn)識(shí)，針對(duì)所述患者 選擇依帕列凈作為治療；
[0127] d)給藥包含依帕列凈的藥物組合物至所述患者；
[0128]