0] 所述患者可為糖尿病或非糖尿病哺乳動(dòng)物，尤其是人類。
[0321] 此外，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物尤其適于治療經(jīng)診斷具有一種或多種以下病癥的 患者：
[0322] (a)高血清尿酸含量，尤其是高于6.Omg/dL(357μmol/L);
[0323] (b)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎病史，尤其是復(fù)發(fā)性痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎；
[0324] (c)腎結(jié)石，尤其是復(fù)發(fā)性腎結(jié)石；
[0325] ⑷高腎結(jié)石形成傾向
[0326] 在【具體實(shí)施方式】中，可適于本發(fā)明治療的患者可具有一種或多種以下疾病、障礙 或病癥，或存在此風(fēng)險(xiǎn)型糖尿病、2型糖尿病、糖耐量受損（IGT)、空腹血糖受損（IFG)、 高血糖癥、餐后高血糖癥、吸收后高血糖癥、成人隱匿性自身免疫性糖尿病（LADA)、超重、 肥胖、血脂異常、尚脂血癥、尚膽固醇血癥、尚甘油二醋血癥、尚NEFA血癥、餐后脂血癥、 高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、內(nèi)皮功能紊亂、骨質(zhì)疏松癥、慢性全身性炎癥、非酒精性脂肪肝病 (NAFLD)、多囊卵巢綜合征、代謝綜合征、腎病、微量或大量蛋白尿、蛋白尿、視網(wǎng)膜病變、白 內(nèi)障、神經(jīng)病、學(xué)習(xí)或記憶損傷、神經(jīng)變性或認(rèn)知障礙、心血管疾病、組織缺血、糖尿病足或 潰瘍、動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、內(nèi)皮功能紊亂、心肌梗塞、急性冠狀動(dòng)脈綜合征、不穩(wěn)定型心 絞痛、穩(wěn)定型心絞痛、外周動(dòng)脈閉塞性疾病、心肌?。òɡ缒蚨景Y性心肌病）、心力衰 竭、心臟肥大、心律不齊、血管再狹窄、中風(fēng)、（腎、心、腦或肝）缺血/再灌注損傷、（腎、心、 腦或肝）纖維化、（腎、心、腦或肝）血管重塑；糖尿病，尤其優(yōu)選2型糖尿?。ɡ鐫撛诩??。?。
[0327] 在另一實(shí)施方式中，可適于本發(fā)明治療的患者具有糖尿病，尤其2型糖尿病，并可 具有一種或多種其它疾病、障礙或病癥（例如選自上方所述那些），或存在此風(fēng)險(xiǎn)。
[0328] 在本發(fā)明范圍內(nèi)現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)如本文所定義的具體SGLT-2抑制劑，任選與一種或多 種其它治療物質(zhì)（例如選自本文所述的那些）組合，以及如本文所定義的此SGLT-2抑制 劑的根據(jù)本發(fā)明的藥物組合、組合物或組合用途具有特性，其使得它們適于本發(fā)明目的和/ 或用于實(shí)現(xiàn)一種或多種以上需求。
[0329] 本發(fā)明因而涉及如本文所定義的具體SGLT-2抑制劑，優(yōu)選依帕列凈，其用于本文 所述治療中。
[0330] 此外，可發(fā)現(xiàn)給藥根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物不造成低血糖癥的風(fēng)險(xiǎn)或風(fēng)險(xiǎn)較低。 因此，在顯示或具有增加的低血糖癥風(fēng)險(xiǎn)的那些患者中也可能有利地采用根據(jù)本發(fā)明的治 療或預(yù)防。
[0331] 根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物尤其適于如上下文中所述的疾病和/或病癥的長(zhǎng)期治 療或預(yù)防，尤其是2型糖尿病患者中的長(zhǎng)期血糖控制。
[0332] 如上下文中使用的術(shù)語(yǔ)"長(zhǎng)期"表示在長(zhǎng)于12周、優(yōu)選長(zhǎng)于25周、甚至更優(yōu)選長(zhǎng) 于1年的時(shí)期內(nèi)在患者中進(jìn)行治療或給藥。
[0333] 因此，本發(fā)明的一個(gè)特別優(yōu)選實(shí)施方式提供了在2型糖尿病患者中，尤其是在晚 期2型糖尿病患者中，尤其是在另外診斷超重、肥胖（包括I型、II型和/或III型肥胖）、 內(nèi)臟肥胖和/或腹部肥胖的患者中，用于治療（優(yōu)選口服治療）以改善（尤其是長(zhǎng)期改善） 血糖控制的方法。
[0334] 應(yīng)當(dāng)理解，欲向患者給藥且在根據(jù)本發(fā)明的治療或預(yù)防中需要使用的根據(jù)本發(fā)明 的藥物組合物的量將隨給藥途徑、需要治療或預(yù)防的病癥的性質(zhì)及嚴(yán)重程度、患者年齡、體 重及身體狀況、伴隨藥物而變化，且最終將由住院醫(yī)生（attendantphysician)決定。然而， 一般而言，藥物組合物或劑型中所包含的根據(jù)本發(fā)明的SGLT2抑制劑的量足以通過(guò)其給藥 改善待治療患者的血糖控制。
[0335] 對(duì)于高尿酸血癥或高尿酸血癥相關(guān)病癥的治療而言，藥物組合物或劑型中所包含 的根據(jù)本發(fā)明的SGLT2抑制劑的量足以治療高尿酸血癥而不擾亂所述患者的血糖穩(wěn)態(tài)，尤 其不會(huì)誘發(fā)低血糖癥。
[0336] 對(duì)于腎結(jié)石的治療或預(yù)防而言，藥物組合物或劑型中所包含的根據(jù)本發(fā)明的 SGLT2抑制劑的量足以治療或預(yù)防腎結(jié)石而不擾亂所述患者的血糖穩(wěn)態(tài)，尤其不會(huì)誘發(fā)低 血糖癥。
[0337] 對(duì)于低鈉血癥及相關(guān)病癥的治療而言，藥物組合物或劑型中所包含的根據(jù)本發(fā)明 的SGLT2抑制劑的量足以治療低鈉血癥或相關(guān)病癥而不擾亂所述患者的血糖穩(wěn)態(tài)，尤其不 會(huì)誘發(fā)低血糖癥。
[0338] 以下描述了根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物及方法和用途中所使用的SGLT2抑制劑量 的優(yōu)選范圍。這些范圍是指就成人患者（尤其例如體重為約70kg的人）而言每天給藥的 量，且該范圍可根據(jù)每日給藥2次、3次、4次或更多次及其它給藥途徑及患者年齡而相應(yīng)進(jìn) 行調(diào)整。
[0339] 在本發(fā)明的范圍內(nèi)，所述藥物組合物優(yōu)選口服給藥。其它給藥形式也是可能的并 在下文中描述。優(yōu)選包含所述SGLT2抑制劑的一種或多種劑型是口服的或通常熟知的。
[0340] -般而言，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物和方法中的SGLT2抑制劑的量?jī)?yōu)選為針對(duì)使 用所述SGLT2抑制劑的單一治療的通常推薦量。
[0341] SGLT2抑制劑的優(yōu)選劑量范圍為0. 5mg-200mg，甚至更優(yōu)選l-100mg，最優(yōu)選 l-50mg/天。在一個(gè)方面中，SGLT2抑制劑依帕列凈的優(yōu)選劑量為10mg或25mg/天。優(yōu)選口 服給藥。因此，藥物組合物可包含上文所提量，尤其l-50mg或l-25mg。特別劑量強(qiáng)度（例 如每片或每膠囊）為例如1、2. 5、5、7. 5、10、12. 5、15、20、25或50mgSGLT2抑制劑，特別是 依帕列凈。在一個(gè)方面中，藥物組合物包含l〇mg或25mg依帕列凈?；钚猿煞值氖褂每砂l(fā) 生直至一天三次，優(yōu)選一天一次或兩次，最優(yōu)選一天一次。
[0342] 呈現(xiàn)為單獨(dú)劑型或多劑型，優(yōu)選呈現(xiàn)為多部分試劑盒（kitofparts)的藥物組合 物有用于組合治療中以靈活適應(yīng)患者的個(gè)體治療需求。
[0343] 根據(jù)第一實(shí)施方式，優(yōu)選的多部分試劑盒包含含有劑型的容器，所述劑型包含 SGLT2抑制劑和至少一種藥學(xué)上可接受的載體。
[0344] 本發(fā)明的另一方面是包含呈現(xiàn)為根據(jù)本發(fā)明的單獨(dú)藥物劑型的藥物組合物以及 包含所述單獨(dú)藥物劑型組合或交替給藥的說(shuō)明的標(biāo)簽或包裝說(shuō)明書的制品。
[0345] 根據(jù)第一實(shí)施方式，一種制品，其包含（a)包含根據(jù)本發(fā)明的SGLT2抑制劑的藥物 組合物和（b)包含藥物給藥說(shuō)明的標(biāo)簽或包裝說(shuō)明書。
[0346] 根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物的期望劑量可方便地以每天一次提供或以適當(dāng)間隔給 藥的分次劑量（例如每天兩次、三次或更多次劑量）提供。
[0347] 可將藥物組合物配制成液體或固體形式用于口服、直腸、經(jīng)鼻、局部（包括口腔和 舌下）、經(jīng)皮、陰道或腸胃外（包括肌內(nèi)、皮下和靜脈內(nèi)）給藥或配制成適于通過(guò)吸入或吹入 給藥的形式。優(yōu)選口服給藥。若適宜，則制劑宜呈離散劑量單元，并可由藥物領(lǐng)域中熟知的 任何方法制備。所有方法均包括以下步驟：將活性成分與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體 (如液體載體或細(xì)粉狀固體載體或兩者）混合，且接著若需要?jiǎng)t將產(chǎn)品成形為所需制劑。
[0348] 藥物組合物可配制為以下形式：片劑、顆粒劑、細(xì)顆粒劑、粉末劑、膠囊、小膠囊、軟 膠囊、丸劑、口服溶液、糖漿、干糖漿、咀嚼片、糖衣片、泡騰片、滴劑、混懸劑、快速溶解片、口 服快速分散片等。
[0349] 藥物組合物和劑型優(yōu)選包含一種或多種藥學(xué)上可接受的載體，所述載體必須是 "可接受的"，意思是指與制劑的其它成分相容且對(duì)其接受者無(wú)害。藥學(xué)上可接受的載體的 實(shí)例是本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的。
[0350] 適于口服給藥的藥物組合物可合宜呈現(xiàn)為離散單元例如膠囊，包括軟明膠膠囊、 扁膠囊或片劑，其各自含有預(yù)定量的活性成分；呈現(xiàn)為粉末或顆粒；呈現(xiàn)為溶液、混懸劑或 呈現(xiàn)為乳劑，例如呈現(xiàn)為糖漿劑、酏劑或自乳化遞送系統(tǒng)（SEDDS)。所述活性成分還可呈現(xiàn) 為大丸劑、藥糖劑或糊劑。用于口服給藥的片劑和膠囊可包含常規(guī)賦形劑例如粘合劑、填充 劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑或潤(rùn)濕劑。所述片劑可根據(jù)本領(lǐng)域熟知的方法進(jìn)行包衣。口服液體制劑 可為例如水性或油性混懸液、溶液、乳劑、糖漿劑或酏劑的形式，或可呈現(xiàn)為用于在使用前 采用水或適當(dāng)媒介物重構(gòu)的干產(chǎn)品。此類液體制劑可包含常規(guī)添加劑例如混懸劑、乳化劑、 非水性媒介物（其可包括可食用油）或防腐劑。
[0351] 根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物還可配制用于腸胃外給藥（例如通過(guò)注射，例如肌注或 持續(xù)輸液）并可以單位劑型呈現(xiàn)在安瓿，預(yù)填充注射器、小容量輸液中，或在具有經(jīng)添加防 腐劑的多劑量容器中。組合物可采取諸如油性或水性媒介物中的混懸劑、溶液或乳液的形 式，并可包含配制試劑例如混懸劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑?；蛘?，活性成分可為粉末形式，通 過(guò)無(wú)菌分離無(wú)菌固體或通過(guò)自溶液凍干而獲得，用于在使用前采用適當(dāng)媒介物，例如無(wú)菌、 無(wú)熱原水進(jìn)行重構(gòu)。
[0352] 適于直腸給藥的其中載體是固體的藥物組合物最優(yōu)選呈現(xiàn)為單位劑量栓劑。適 合的載體包括可可豆脂及本領(lǐng)域常用的其它材料，且所述栓劑可便利形成自混合活性成分 (一種或多種）與軟化或熔化載體，然后在模具中冷卻并成型。
[0353] 根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物和方法顯示治療及預(yù)防如上文所述的那些疾病和病癥 的有利作用?？砂l(fā)現(xiàn)例如關(guān)于功效、劑量強(qiáng)度、劑量頻率、藥效學(xué)特性、藥代動(dòng)力學(xué)特性、較 少不良反應(yīng)、便利性、順應(yīng)性等的有利作用。
[0354] 用于制造根據(jù)本發(fā)明的SGLT2抑制劑及其前藥的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。 有利地，根據(jù)本發(fā)明的化合物的制備可使用如文獻(xiàn)（包括如上文所引用的專利申請(qǐng)）中所 述的合成方法。優(yōu)選的制造方法描述在W0 2006/120208和W0 2007/031548中。關(guān)于依帕 列凈，有利的晶形描述在國(guó)際專利申請(qǐng)W0 2006/117359中，其在此以其整體并入本文中。
[0355] 活性成分可呈現(xiàn)為藥學(xué)上可接受的鹽的形式。藥學(xué)上可接受的鹽包括但不限于， 例如無(wú)機(jī)酸如鹽酸、硫酸和磷酸的鹽；有機(jī)羧酸如草酸、醋酸、檸檬酸、蘋果酸、苯甲酸、馬來(lái) 酸、富馬酸、酒石酸、琥珀酸和谷氨酸的鹽以及有機(jī)磺酸如甲磺酸和對(duì)甲苯磺酸的鹽。所述 鹽的形成可通過(guò)在溶劑和分解器中混合適當(dāng)量和適當(dāng)比率的化合物和酸。它們的獲得還可 通過(guò)從其它鹽形式進(jìn)行陽(yáng)離子或陰離子交換。
[0356] 活性成分或其藥學(xué)上可接受的鹽還可呈現(xiàn)為溶劑合物例如水合物或醇加合物的 形式。
[0357] 還考慮了用于這些治療中的包含任選與一種或多種其它活性物質(zhì)一起的如本文 所定義的SGLT-2抑制劑的藥物組合物或組合。
[0358] 此外，本發(fā)明涉及任選與一種、兩種或多種另外的活性劑組合的SGLT-2抑制劑， 其各自如本文所定義，用于如本文所述的治療中。
[0359] 此外，本發(fā)明涉及任選與一種、兩種或多種另外的活性劑組合的SGLT-2抑制劑的 用途，其各自如本文所定義，用于制備適于本發(fā)明治療和/或預(yù)防目的的藥物組合物。
[0360] 本發(fā)明另外涉及包含如本文所定義的具體SGLT-2抑制劑（優(yōu)選依帕列凈）和二 甲雙胍和/或DPP-4抑制劑（例如利格列?。┑乃幬锝M合物，其用于本文所述治療中。
[0361] 本發(fā)明另外涉及包含具體SGLT-2抑制劑（尤其依帕列凈）和一種或多種其它抗 糖尿病藥物的組合，所述一種或多種其它抗糖尿病藥物選自由以下構(gòu)成的組：二甲雙胍、磺 酰脲類、那格列奈、瑞格列奈、噻唑烷二酮、α-葡萄糖苷酶抑制劑、胰島素或胰島素類似物、 GLP-1或GLP-1類似物及DPP-4抑制劑，其特別用于同時(shí)、分開(kāi)或相繼用于本文所述治療中。
[0362] 本發(fā)明另外涉及用于治療和/或預(yù)防代謝障礙，尤其是2型糖尿病和/或其相關(guān) 病癥（例如糖尿病并發(fā)癥）的方法，其包括組合（例如同時(shí)、分開(kāi)或相繼）給藥有效量的一 種或多種選自由以下構(gòu)成的組的其它抗糖尿病藥物：二甲雙胍、磺酰脲類、那格列奈、瑞格 列奈、噻唑烷二酮、PPAR-γ激動(dòng)劑、α-葡萄糖苷酶抑制劑、胰島素或胰島素類似物、GLP-1 或GLP-1類似物及DPP-4抑制劑，至有此需求的患者（尤其人類患者），例如如本文所述的 患者。
[0363] 本發(fā)明另外涉及本文所述的治療或治療方法，例如用于治療和/或預(yù)防代謝疾 病，尤其是2型糖尿病和/或其相關(guān)病癥（例如糖尿病并發(fā)癥）的方法，其包括給藥治療有 效量的依帕列凈和任選地一種或多種其它治療劑，例如選自由以下構(gòu)成的組的其它抗糖尿 病藥物：二甲雙胍、磺酰脲類、那格列奈、瑞格列奈、噻唑烷二酮、PPAR-γ激動(dòng)劑、α-葡萄 糖苷酶抑制劑、胰島素或胰島素類似物、GLP-1或GLP-1類似物及DPP-4抑制劑，至有此需 求的患者（尤其人類患者），例如如本文所述的患者。
[0364] 在本發(fā)明內(nèi)應(yīng)當(dāng)理解，根據(jù)本發(fā)明的組合、組合物或組合用途可認(rèn)為同時(shí)、相繼或 分開(kāi)給藥活性組分或成分。
[0365] 在上下文中，本發(fā)明含義內(nèi)的"組合"或"組合的"可包括但不限于固定及非固定 (例如游離）形式（包括試劑盒）和用途，例如同時(shí)、相繼或分開(kāi)使用組分或成分。
[0366] 本發(fā)明的組合給藥可通過(guò)一起給藥活性組分或成分進(jìn)行，例如通過(guò)將其以一種單 一或兩種分開(kāi)的制劑或劑型同時(shí)給藥?；蛘?，給藥可通過(guò)相繼給藥活性組分或成分，例如連 續(xù)給藥兩種分開(kāi)的制劑或劑型來(lái)進(jìn)行。
[0367] 對(duì)于本發(fā)明的組合治療，活性組分或成分可分開(kāi)給藥（其表明它們單獨(dú)地配制） 或配制于一起（其表明它們配制于同一制劑或同一劑型中）。因此，給藥本發(fā)明組合的一種 要素可在給藥該組合的另一種要素之前、同時(shí)或之后進(jìn)行。
[0368] 除非另外說(shuō)明，否則組合治療可指一線、二線或三線治療，或起始或追加組合治療 或替代治療。
[0369] 本發(fā)明另外涉及如本文所定義的具體SGLT-2抑制劑，優(yōu)選依帕列凈，與二甲雙胍 組合，用于本文所述治療中。
[0370] 二甲雙胍通常以約500mg至2000mg、多至2500mg/天變化的劑量、使用約100mg 至500mg或200mg至850mg(每天1-3次）或約300mg至lOOOmg(每天一次或兩次）的各 種給藥方案給予，或以約l〇〇mg至lOOOmg或優(yōu)選500mg至lOOOmg(每天一次或兩次）或約 500mg至2000mg(每天一次）的劑量給予緩釋二甲雙胍。具體劑量強(qiáng)度可為250、500、625、 750、850及l(fā)OOOmg鹽酸二甲雙胍。
[0371] 對(duì)于10至16歲的兒童，二甲雙胍的推薦起始劑量為500mg，每天給予一次。若該 劑量未能產(chǎn)生充分結(jié)果，則劑量可增至500mg，每天兩次。進(jìn)一步增加可以每周以分開(kāi)的劑 量（例如2或3次分開(kāi)的劑量）給予500mg增至最高每天劑量為2000mg。二甲雙胍可伴隨 食物給藥以減輕惡心。
[0372] DPP-4抑制劑的一個(gè)實(shí)例是利格列汀，其通常以5mg/天的劑量給予。因此，藥物組 合物可包含5mg利格列汀加上10mg或25mg量的SGLT2抑制劑（尤其是依帕列凈）。
[0373] 吡格列酮的劑量通常為約l-10mg、15mg、30mg或45mg，每天一次。
[0374] 羅格列酮通常以4mg至8mg劑量給予，每天一次（或分成兩次）（典型劑量強(qiáng)度為 2、4 及 8mg)。
[0375] 格列本脲（優(yōu)降糖）通常以2. 5-5至20mg的劑量給予，每天一次（或分成兩次） (典型劑量強(qiáng)度為1. 25、2. 5及5mg)，或微粉化格列本脲以0. 75-3至12mg的劑量給予，每 天一次（或分成兩次）（典型劑量強(qiáng)度為1. 5、3、4· 5及6mg)。
[0376] 格列吡嗪通常以2. 5至10_20mg的劑量給予，每天一次（或多至40mg，分兩次） (典型劑量強(qiáng)度為5mg及10mg)，或延長(zhǎng)釋放的格列吡嗪以5-10mg(多至20mg)的劑量每天 給予一次（典型劑量強(qiáng)度為2. 5、5及10mg)。
[0377] 格列美脲通常以1-2至4mg(多至8mg)的劑量給予，每天一次（典型劑量強(qiáng)度為 1、2 及 4mg)。
[0378] 非磺酰脲胰島素促分泌劑那格列奈通常以60至120mg的劑量伴餐給予（多至 360mg/天，典型劑量強(qiáng)度為60及120mg);瑞格列奈通常以0. 5至4mg的劑量伴餐給予（多 至16mg/天，典型劑量強(qiáng)度為0. 5、1及2mg)。瑞格列奈/二甲雙胍二重組合可以1/500及 2/850mg的劑量強(qiáng)度使用。
[0379] 由以下實(shí)施例可明了本發(fā)明其它實(shí)施方式、特征及優(yōu)點(diǎn)。以下實(shí)施例用于以實(shí)例 方式闡釋本發(fā)明的原理，而非對(duì)其加以限制。 實(shí)施例
[0380] 實(shí)施例1 :依帕列凈在患有2型糖尿?。═2DM)和腎損傷（RI)的患者中
[0381] -項(xiàng)III期試驗(yàn)研究了依帕列凈（EMPA)作為T2DM和RI患者中的現(xiàn)有52周治療 的追加治療的功效和安全性。輕度RI患者（eGFR[MDRD等式]彡60至<90mL/min/l. 73m2;n =290 ;平均年齡62. 6歲；平均BMI31. 5kg/m2)接受每天一次的依帕列凈（EMPA) 10或25mg或安慰劑（PBO)。中度RI患者（eGFR彡30至<60mL/min/l· 73m2;n= 374 ;平均年齡64. 9 歲；平均BMI30. 2kg/m2)接受每天一次的EMPA25mg或PBO。主要終點(diǎn)為24周時(shí)HbAlcg 基線的改變。探索性終點(diǎn)包括24周時(shí)空腹血糖（FPG)、體重和血壓（BP)自基線的改變（圖 1)〇
[0382] EMPA對(duì)比于安慰劑在24周時(shí)顯著減小HbAi。。進(jìn)一步分析顯示FPG、體重和BP顯著 減小。24周時(shí)，EMPA10mg、25mg和ΡΒ0組的不良事件（AE)分別報(bào)告為所有患者的79. 6%、 75. 4%和72. 7% (包括采用EMPA25mg或ΡΒ0治療的重度RI患者探索組[η= 74])。在 23. 5%的EMPA10mg組患者中、22. 1 %的EMPA25mg組患者中以及22. 9%的ΡΒ0組患者中 報(bào)告了低血糖癥（血糖彡70mg/dL和/或需要援助）。在10. 2%的EMPA10mg組患者中、 9. 0 %的EMPA25mg組患者中以及8. 2 %的PB0組患者中報(bào)告了符合尿路感染的AE。在6. 1 % 的EMPA10mg組患者中、2. 5%的EMPA25mg組患者中以及L3%的PB0組患者中報(bào)告了符 合生殖感染的AE。
[0383] 總而言之，在具有T2DM和輕度或中度RI的患者中，EMPA對(duì)比于PB0減小。、體 重和BP，并被良好耐受。
[0384] 還分析了中度A和中度B腎損傷患者的主要終點(diǎn)。對(duì)于中度A腎損傷患者而言，24 周時(shí)經(jīng)調(diào)節(jié)HbAi。自基線平均改變與安慰劑的差異為-0.46% (95%CI:-0· 66,-0.27)。對(duì) 于中度B腎損傷患者而言，24周時(shí)經(jīng)調(diào)節(jié)HbAi。自基線平均改變與安慰劑的差異為-0.39% (95%CI：-0. 58, -0. 19) 〇
[0385] 實(shí)施例2 :混合效應(yīng)建模以定量測(cè)定依帕列凈暴露對(duì)于2型糖尿病患者中腎糖閾 的影響
[0386] 依帕列凈，一種選擇性和強(qiáng)力性SGLT2抑制劑，通過(guò)降低腎葡萄糖閾（RTS)減小腎 葡萄糖再吸收，其導(dǎo)致2型糖尿?。═2DM)患者中增加的尿葡萄糖排泄（UGE)和減小的血漿 葡萄糖（PG)。本分析通過(guò)使用非線性混合效應(yīng)建模表征T2DM患者中依帕列凈暴露和UGE 之間的相互關(guān)系來(lái)旨在定量測(cè)定依帕列凈對(duì)Rl的影響。
[0387] 使用來(lái)自三項(xiàng)I/II期試驗(yàn)（N= 223 ;安慰劑、依帕列凈l-100mg，每天一次[QD]) 的UG