傷口敷料及其應用
【專利說明】
[0001] 相關申請的交叉引用
[0002] 本申請根據(jù)35U.S.C. § 119要求2013年5月22日提交的美國臨時專利申請序 列號61/826, 328的優(yōu)先權，該申請通過引用整體結合在此。
[0003] 關于聯(lián)邦政府資助的研究的聲明
[0004] 本發(fā)明在政府支持下根據(jù)國家生物醫(yī)學成像和生物工程研究所（NIBIB) (NationalInstituteofBiomedicalImagingandBioengineering(NIBIB))授予的合 同EB012575 和國家科學基金會（NSF)(NationalScienceFoundation(NSF))授予的合同 DMR1313553來完成。政府在本發(fā)明中具有一定權利。
技術領域
[0005] 本發(fā)明涉及組合物和傷口敷料，并且具體地說涉及包含生物可降解聚合物纖維和 生物可降解聚合物顆粒的組合物和傷口敷料。
【背景技術】
[0006] 傷口愈合是一個動態(tài)且復雜的過程，它涉及細胞外基質(zhì)（ECM)、細胞因子、血細胞 和其他生物物質(zhì)。另外，傷口愈合可以包括三個重疊階段：炎癥、組織再生和組織重構。由 于傷口愈合過程的病理和生理學復雜性，可能難以實現(xiàn)完美組織再生，特別是對于皮膚傷 口和慢性傷口如糖尿病潰瘍和疝。在美國疝修補術是最常見手術之一，多至27%的男性和 3%的女性受到疝影響。不幸的是，一些現(xiàn)有疝修補手術和裝置如非生物可降解疝修補網(wǎng)格 本身能夠引起慢性疼痛和/或疝復發(fā)。例如，一些現(xiàn)有網(wǎng)格顯示網(wǎng)格內(nèi)細胞滲透不佳和/ 或機制性能不佳。
[0007] 另外，許多現(xiàn)有傷口敷料僅用作保護患者使其免受感染的暫時性止血屏障并且不 能另外促進傷口愈合。此外，一些天然和合成的皮膚移植應用可能很昂貴、需要大量手術后 護理、和/或不能提供完整皮膚功能。因此，需要治療傷口如皮膚傷口、糖尿病潰瘍和疝的 改進的傷口敷料和方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 在一個方面，在此描述了組合物和傷口敷料，在一些實施例中，這些組合物和傷口 敷料與一些其他組合物和傷口敷料相比可以提供一種或多種優(yōu)點。例如，在一些實施例中， 在此所述的一種組合物或傷口敷料可以通過根據(jù)所希望的釋放曲線、包括雙峰或部分重疊 的釋放曲線控制釋放多種活性劑來促進傷口更快愈合。在此所述的一種組合物或傷口敷料 也可以通過向傷口部位提供組分梯度如孔隙梯度或穿孔梯度來促進傷口愈合。另外，在一 些情況下，在此所述的一種組合物或傷口敷料可以提供用于支持細胞生長、包括再生細胞 生長的纖維支架。在一些情況下，這種纖維支架可以模擬活有機體的細胞外基質(zhì)（ECM)。另 外，由在此所述的一種組合物或傷口敷料提供的一個纖維支架也可以展示抗微生物特性。 此外，在此所述的多種組合物或傷口敷料可以同時提供一種或多種以上優(yōu)點。例如，在一些 情況下，在此所述的一種組合物或傷口敷料可以用作支持傷口愈合的支架同時還在傷口愈 合的不同階段釋放多種活性劑。在一些實施例中，在此所述的一種組合物或傷口敷料可以 同時提供生物化學刺激、細胞生長支持和細菌抑制。
[0009] 在一些實施例中，在此所述的一種組合物包含生物可降解聚合物纖維、分散于該 纖維內(nèi)的第一活性劑、分散于該纖維內(nèi)的多個生物可降解聚合物顆粒和分散于這些聚合物 顆粒內(nèi)的第二活性劑。另外，在一些情況下，在此所述的一種組合物或傷口敷料包含由多個 生物可降解聚合物纖維形成的一個網(wǎng)格；分散于這些生物可降解聚合物纖維內(nèi)的一種第一 活性劑；設置于該網(wǎng)格內(nèi)的多個生物可降解聚合物顆粒；以及分散于這些生物可降解聚合 物顆粒內(nèi)的一種第二活性劑。在一些實施例中，這些顆粒設置于該網(wǎng)格的這些纖維內(nèi)部?；?者，在其他情況下，這些顆粒設置于該網(wǎng)格的這些纖維之間。另外，在此所述的組合物或傷 口敷料的網(wǎng)格可以是非編織網(wǎng)格。
[0010] 如下文進一步描述的，在一些實施例中，當具有在此所述結構的一種組合物或傷 口敷料設置于該傷口上或生物隔室內(nèi)時，該傷口敷料可以提供第一活性劑和第二活性劑到 傷口或其他生物隔室的兩部分、雙峰或時間上分開的遞送。
[0011] 在一些情況下，在此所述的一種組合物或傷口敷料的一種或多種活性劑可以包括 生長因子，例如用于血管生成、傷口愈合或骨骼生長的生長因子。此外，在一些實施例中，選 擇鑒別一種或多種生長因子，以實現(xiàn)一種或多種希望的生物效應，包括以希望的時間順序 實現(xiàn)這些效應。在一些情況下，例如，第一活性劑被選擇為實現(xiàn)第一生物效應如促進血管生 長，并且第二活性劑被選擇為實現(xiàn)第二生物效應如傷口愈合或促進骨骼生長，該第二生物 效應可以理想地在時間上與該第一生物效應分開。
[0012] 另外，在一些實施例中，在此所述的一種組合物或傷口敷料的這些生物可降解聚 合物纖維包括一種或多種抗微生物聚合物纖維。在一些情況下，這些生物可降解聚合物纖 維包含殼聚糖、羧甲基殼聚糖（CMC)、聚（環(huán)氧乙烷）和膠原蛋白中的一種或多種。在其他 實施例中，在此所述的一種組合物或傷口敷料的這些生物可降解聚合物纖維包含一種或多 種含有檸檬酸部分的聚合物。另外，在一些情況下，這些生物可降解聚合物纖維是具有約 50nm與約lOOOnm之間的平均直徑的納米纖維。類似地，在一些情況下，在此所述的組合物 或傷口敷料的這些生物可降解聚合物顆粒是具有約l〇nm與約200nm之間的平均大小的納 米顆粒。
[0013] 在另一個方面，在此所述的組合物或傷口敷料包含生物可降解聚合物纖維網(wǎng)格堆 疊，這些聚合物纖維網(wǎng)格堆疊可以包含或不包含生物可降解聚合物顆粒和/或活性劑。在 一些實施例中，這個網(wǎng)格堆疊被安排為在z-方向上提供特性梯度，如下文進一步描述的。 例如，在一些情況下，在此所述的一種組合物或傷口敷料包含由第一多個生物可降解聚合 物纖維形成的一個第一穿孔網(wǎng)格；和由第二多個生物可降解聚合物纖維形成的一個第二穿 孔網(wǎng)格，其中該第二穿孔網(wǎng)格以堆疊構型設置于該第一穿孔網(wǎng)格上并且該第一穿孔網(wǎng)格具 有比該第二穿孔網(wǎng)格更高的穿孔度。另外，在一些實施方案中，這種組合物或傷口敷料進一 步包含由第三多個生物可降解聚合物纖維形成的一個第三穿孔網(wǎng)格，其中該第三穿孔網(wǎng)格 以堆疊構型設置于該第二穿孔網(wǎng)格上并且該第三穿孔網(wǎng)格具有比該第一穿孔網(wǎng)格和該第 二穿孔網(wǎng)格更高的穿孔度。此外，如下文進一步描述的，在此所述的多種組合物或傷口敷料 可以進一步包含堆疊構型的其他穿孔網(wǎng)格或未穿孔網(wǎng)格。例如，在一些情況下，在此所述的 一種組合物或傷口敷料進一步包含由第四多個生物可降解聚合物纖維形成的一個第四網(wǎng) 格，其中該第四網(wǎng)格是未穿孔的或者具有比該第三穿孔網(wǎng)格更低的穿孔度。在一些實施例 中，具有這種結構的一種傷口敷料可以提供物理屏障，以實現(xiàn)傷口敷料在遠離傷口的傷口 敷料側(cè)上的組織滲透。
[0014] 另外，需要時，在此所述堆疊的一個或多個網(wǎng)格可以具有上文所述用于包含活性 劑的傷口敷料的結構。例如，在一些情況下，一種活性劑分散于該第一穿孔網(wǎng)格和/或該第 二穿孔網(wǎng)格的生物可降解聚合物纖維內(nèi)。在一些情況下，多個生物可降解聚合物顆粒設置 于該第一穿孔網(wǎng)格和/或該第二穿孔網(wǎng)格內(nèi)。另外，在一些情況下，一種第二活性劑分散于 這些生物可降解聚合物顆粒內(nèi)。
[0015] 在另一個方面，在此描述了治療傷口的方法。在一些實施例中，在此所述的一種治 療傷口的方法包括將上文所述的組合物或傷口敷料應用于傷口表面上，該傷口表面可以是 皮膚傷口、糖尿病潰瘍或疝。例如，在一些實施例下，傷口敷料包括由多個生物可降解聚合 物纖維形成的一個網(wǎng)格；分散于這些生物可降解聚合物纖維內(nèi)的一種第一活性劑；設置于 該網(wǎng)格內(nèi)的多個生物可降解聚合物顆粒；以及分散于這些生物可降解聚合物顆粒內(nèi)的一種 第二活性劑。在一些情況下，這種方法可以進一步包括至少部分降解這些生物可降解聚合 物纖維，以使一種或多種活性劑釋放到該傷口。
[0016] 這些實施例和其他實施例在以下詳細說明中進行更詳細地描述。
【附圖說明】
[0017] 圖1示意性示出了根據(jù)在此所述的一個實施例的一種治療傷口的傷口敷料和方 法。
[0018] 圖2A和圖2B示出了根據(jù)在此所述的一些實施例的傷口敷料網(wǎng)格的掃描電子顯微 鏡（SEM)圖像。
[0019] 圖2C示出了根據(jù)在此所述的一個實施例的傷口敷料的熒光圖像。
[0020] 圖2D示出了根據(jù)在此所述的一些實施例的傷口敷料的聚合物纖維直徑的繪圖。
[0021] 圖3示出了根據(jù)在此所述的一些實施例的傷口敷料的活性劑的釋放曲線的繪圖。
[0022] 圖4示出了根據(jù)在此所述的一些實施例治療傷口之后的細胞增殖的繪圖。
[0023] 圖5A和圖5B示出了根據(jù)在此所述的一些實施例的傷口敷料的抗微生物特性的繪 圖。
[0024] 圖6A示出了根據(jù)在此所述的一些方法實施例治療的傷口的照片。
[0025] 圖6B示出了根據(jù)在此所述的一些方法實施例的傷口愈合作為時間函數(shù)的繪圖。
[0026] 圖7A示出了根據(jù)在此所述的一些方法實施例治療的傷口的染色圖像。
[0027] 圖7B-圖7D示出了根據(jù)在此所述的一些方法實施例治療傷口的結果的繪圖。
[0028] 圖8A示出了根據(jù)在此所述的一些方法實施例治療的傷口的染色圖像。
[0029] 圖8B和圖8C示出了根據(jù)在此所述的一些方法實施例治療傷口的結果的繪圖。
[0030] 圖9示意性示出了根據(jù)在此所述的一個實施例的一種制備傷口敷料的方法。
[0031] 圖10A-圖10D示出了根據(jù)在此所述的一些實施例的傷口敷料的穿孔網(wǎng)格的SEM 圖像。
[0032] 圖11A-圖11D示出了根據(jù)在此所述的一些實施例的傷口敷料網(wǎng)格的機制特性的 繪圖。
【具體實施方式】
[0033] 在此所述的實施例參考以下詳細說明、實例和附圖可能更容易理解。然而，在此所 述的元件、裝置和方法并不限于詳細說明、實例和附圖中所呈現(xiàn)的特定實施例。應認識到這 些實施例僅說明本發(fā)明的原理。在不背離本發(fā)明的精神和范圍的情況下，許多修改和改編 對于本領域技術人員將是顯而易見的。
[0034] 另外，在此披露的所有范圍被理解為包括其中含有的任何和所有子范圍。例如， "1. 0至10. 0"的規(guī)定范圍應被認為包括以1. 0或更大的最小值開始并以10. 0或更小的最 大值結束的任何和所有子范圍，例如1. 〇至5. 3、或4. 7至10. 0、或3. 6至7. 9。
[0035] 除非另外明確說明，否則在此披露的所有范圍也應被認為包括該范圍的端點。例 如，范圍"5與10之間"通常應被認為包括端點5和10。
[0036] 另外，當短語"多至"與數(shù)量或量結合使用時，應理解該數(shù)量是至少可檢測的數(shù)量 或量。例如，以"多至"指定數(shù)量的量存在的材料可以存在可檢測數(shù)量和多至指定數(shù)量且包 括指定數(shù)量的量。
[0037] I.組合物和傷口敷料
[0038] 在一個方面，在此描述了組合物和傷口敷料。在一些實施例中，在此所述的組合 物包含生物可降解聚合物纖維、分散于該纖維內(nèi)的第一活性劑、分散于該纖維內(nèi)的多個生 物可降解聚合物顆粒和分散于這些聚合物顆粒內(nèi)的第二活性劑。另外，在一些情況下，在 此所述的組合物或傷口敷料包含由多個生物可降解聚合物纖維形成的一個網(wǎng)格；分散于這 些生物可降解聚合物纖維內(nèi)的一種第一活性劑；設置于該網(wǎng)格內(nèi)的多個生物可降解聚合物 顆粒；以及分散于這些生物可降解聚合物顆粒內(nèi)的一種第二活性劑。在一些情況下，這些 顆粒設置于該網(wǎng)格纖維內(nèi)，以使得這些纖維在纖維內(nèi)部空間內(nèi)完全或基本上完全含有這些 顆粒。在這些情況下，聚合物顆粒可以與本披露的目的不矛盾的任何量存在于聚合物纖維 內(nèi)。在一些實施例中，例如，生物可降解聚合物基于這些纖維加上這些顆粒的總重量以多至 約30重量％的量存在于這些纖維內(nèi)。在其他情況下，生物可降解聚合物顆?；谶@些纖維 加上這些顆粒的總重量以多至約25重量％、多至約20重量％、多至約15重量％、多至約 10重量％或多至約5重量％的量存在于這些纖維內(nèi)。在其他情況下，生物可降解聚合物顆 ?；谶@些纖維加上這些顆粒的總重量以約1重量％與約3