診斷惡性肺腫瘤的方法
【專利說明】診斷惡性肺腫瘤的方法 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明總體涉及哺乳動(dòng)物的疾病狀態(tài)的診斷。它特別涉及通過評(píng)估受試者人體離 散點(diǎn)之間取得的生物電測(cè)量在人類中檢測(cè)惡性肺癌。
【背景技術(shù)】
[0002] 電阻抗是經(jīng)過一個(gè)電路或一個(gè)主體上的電壓差與電流的比率(歐姆定律），電導(dǎo)是 阻抗的倒數(shù)（1/阻抗）。人類細(xì)胞和組織的介電特性得到廣泛認(rèn)可，并且對(duì)于目前使用的幾 種診斷程序而言是必不可少的。一些常見的例子是，用于電子細(xì)胞計(jì)數(shù)的庫爾特計(jì)數(shù)器，用 于評(píng)估心臟功能的心電圖，以及用于評(píng)估大腦功能的腦電圖。
[0003] 人體的介電特性是在現(xiàn)有技術(shù)中被充分表征，并且為幾個(gè)臨床測(cè)試提供了基礎(chǔ)， 所述臨床測(cè)試包括心電圖，腦電圖，體積描記法，電導(dǎo)斷層掃描和BIA。此外，有明確的證據(jù) 表明癌組織的生物電電導(dǎo)特性與良性和脂肪組織的生物電電導(dǎo)特性不同，美國食品藥品監(jiān) 督管理局已批準(zhǔn)使用生物電電導(dǎo)測(cè)量的設(shè)備作為40歲以下女性乳腺癌的檢查中的乳房X線 攝影術(shù)的診斷輔助。同樣的技術(shù)目前正在作為篩選試驗(yàn)被評(píng)估。也已針對(duì)各種其他惡性腫 瘤(包括子宮頸癌，皮膚癌，淋巴結(jié)癌，甲狀腺癌，和肺癌)進(jìn)行了調(diào)查。在肺癌的生物電評(píng)估 中，有證據(jù)表明，電阻抗斷層掃描能夠成像肺部，但是關(guān)于生物電電導(dǎo)測(cè)量的最有效的接入 點(diǎn)和方式存在有限的信息。
[0004] 許多臨床調(diào)查已研究將電性能用于輔助癌癥診斷的潛力。Aberg和他的同事報(bào)告 了用電生物電導(dǎo)以評(píng)估皮膚癌。他們發(fā)現(xiàn)分別以75%和87%的特異性將惡性黑色素瘤和非 黑色素瘤皮膚癌與良性痣分離，以及兩者的靈敏度為100%。這被認(rèn)為等于或好于常規(guī)視覺 篩查。電導(dǎo)掃描還顯示在兒童和成人的淋巴結(jié)評(píng)估中有前途。Malich等報(bào)道，在頭部和頸部 區(qū)域106個(gè)聲像圖可疑的淋巴結(jié)中，電導(dǎo)掃描能夠檢測(cè)64個(gè)惡性淋巴結(jié)中的62,具有96.9% 的真陽性率。然而，在該研究中，42個(gè)炎性良性淋巴結(jié)中只有19個(gè)被正確地鑒定為良性，其 真陰性率為45.2%。作者認(rèn)為，雖然這些結(jié)果是令人鼓舞的，但是需要進(jìn)一步的開發(fā)工作以 減少大量的假陽性。當(dāng)用電導(dǎo)對(duì)兒童潛在惡性淋巴結(jié)進(jìn)行評(píng)價(jià)時(shí)，報(bào)告了類似的結(jié)果。最近 的另一個(gè)為了可能的甲狀腺惡性腫瘤接受手術(shù)的64位患者的電導(dǎo)掃描的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)， 它是辨別甲狀腺腫瘤的可能有用的成像方式。
[0005] 采用電導(dǎo)技術(shù)最廣泛地研究的可能是乳腺癌。在具有聲像圖或乳房攝影可疑損害 的患者中電導(dǎo)掃描的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，正常和異常受試者的組織之間存在顯著差異。通過除了超 聲和乳房攝影之外還考慮電導(dǎo)結(jié)果，癌檢測(cè)的靈敏度從86%提高到95%。在1999年，美國 FDA批準(zhǔn)了多頻電導(dǎo)乳腺掃描儀(T-掃描2000)，其用作對(duì)于選擇的患者的乳房攝影的輔助。 使用了改進(jìn)算法的T-掃描2000ED的最近的一項(xiàng)研究提供了初步證據(jù)，其表明電導(dǎo)掃描可能 對(duì)于在年輕女性中早期發(fā)現(xiàn)乳腺癌具有價(jià)值，所述年輕女性在掃描時(shí)處于增加的患有疾病 的風(fēng)險(xiǎn)。
[0006] 其他最近的研究表明，電導(dǎo)光譜可以是用于檢測(cè)宮頸癌的一個(gè)可行的篩選工具。 另外的在人類中的研究表明，在患有各種癌癥，包括肺癌，胰腺癌和結(jié)直腸癌的患者組織的 電特性不同于那些沒有癌的患者。在肺癌患者中已經(jīng)完成的這些研究中的若干已經(jīng)提供證 據(jù)，其表明生物電電導(dǎo)的改變?cè)谶@一患者群體中是明顯的。
[0007] 盡管有明確的證據(jù)表明，通過早期肺癌的切除和溶瘤介入增加了生存，在早期階 段的檢測(cè)仍然很困難。使用低劑量CT掃描以篩查的目前感興趣的和正在進(jìn)行的調(diào)查也提出 了挑戰(zhàn)。幾乎是普遍認(rèn)為的是，高風(fēng)險(xiǎn)受試者的CT掃描確定有資格獲得進(jìn)一步臨床評(píng)價(jià)的 結(jié)節(jié)，可以通過重復(fù)CT掃描或活檢進(jìn)行進(jìn)一步臨床評(píng)價(jià)，并且確定的損害尚有92-96%會(huì)被 發(fā)現(xiàn)是良性的。其結(jié)果是，與在這種方式中使用CT掃描相關(guān)的經(jīng)濟(jì)和衛(wèi)生成本未被臨床益 處所抵消。
[0008] 因此，對(duì)不顯著風(fēng)險(xiǎn)，非侵入性的技術(shù)存在長期的需要，所述技術(shù)可以與CT掃描結(jié) 合使用，以進(jìn)一步區(qū)分經(jīng)CT確定的可疑腫塊或結(jié)節(jié)。這樣的區(qū)分信息理想地在確定哪些患 者應(yīng)該進(jìn)彳丁進(jìn)一步的診斷評(píng)估和那些可能有良性的發(fā)現(xiàn)的患者中具有臨床意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明涉及用于在醫(yī)療患者中診斷肺癌的方法。
[0010] 在一個(gè)方面，本發(fā)明涉及在醫(yī)療患者中有效地辨別具有惡性肺損害和不具有惡性 肺損害的方法，其包括：
[0011] 提供測(cè)量裝置，其可被操作以測(cè)量在具有不確定的肺損害的醫(yī)療患者的身體上的 參考點(diǎn)和詢問點(diǎn)之間的導(dǎo)電性，其中，所述測(cè)量裝置被配置為提供在測(cè)量電極尖端和患者 身體表面之間接觸壓力的控制；
[0012] 通過在測(cè)量電極尖端和患者的身體的表面之間施加足夠的壓力直到導(dǎo)電性指數(shù) 隨時(shí)間的曲線圖表現(xiàn)出為零或接近零的斜率，采用測(cè)量裝置測(cè)量多個(gè)參考點(diǎn)和多個(gè)詢問點(diǎn) 之間的導(dǎo)電性，以獲得至少一個(gè)患者數(shù)據(jù)集，其包括具有多個(gè)曲線屬性值的多個(gè)導(dǎo)電性曲 線;和
[0013] 比較從所述至少一個(gè)患者數(shù)據(jù)集獲得的多個(gè)曲線屬性值與使用類似的測(cè)量步驟 得到的先前確定的對(duì)應(yīng)數(shù)據(jù)集中的多個(gè)對(duì)應(yīng)曲線屬性值；
[0014] 其中所述先前確定的對(duì)應(yīng)數(shù)據(jù)集是通過比較以下而由具有肺損害的患者群體確 定的：（i)具有惡性肺損害的第一同期組群和（ii)不具有惡性肺損害的第二同期組群，先前 確定的對(duì)應(yīng)數(shù)據(jù)集的惡性肺損害由損害的活組織檢查的檢驗(yàn)確定，以獲得有效地辨別具有 惡性肺損害的同期組群和不具有惡性肺損害的同期組群的數(shù)據(jù)集，從而確定患者具有惡性 肺損害的可能性。
[0015] 在一些實(shí)施方案中，在先前確定的對(duì)應(yīng)數(shù)據(jù)集中的所述至少一個(gè)值包括指示患者 具有惡性損害的可能性的閾值。在其他實(shí)施方案中，先前確定的數(shù)據(jù)集提供用于多個(gè)點(diǎn)屬 性的閾值，其滿足足夠辨別具有惡性肺損害的患者和不具有惡性肺損害的患者的ROC面積 的閾值標(biāo)準(zhǔn)。在仍然其他實(shí)施方案中，用于所述多個(gè)點(diǎn)屬性的閾值滿足大于約70 %的ROC面 積的閾值標(biāo)準(zhǔn)，其用于辨別具有惡性肺損害的患者及不具有惡性肺損害的患者。
[0016] 在另一個(gè)方面，在本發(fā)明的方法中，先前確定的對(duì)應(yīng)數(shù)據(jù)集是來自患者群體，所述 患者群體具有的肺部損害位于與所述患者中的損害類似的肺區(qū)域。在一些實(shí)施方案中，患 者的肺損害存在于選自右葉(RU和左葉(LL)中的一個(gè)或多個(gè)的肺位置，并且先前確定的對(duì) 應(yīng)數(shù)據(jù)集獲自具有惡性肺損害的同期組群和在肺的類似區(qū)域具有良性肺損害的同期組群。 在一些實(shí)施方案中，患者的肺損害存在于選自右下葉(RLL)，右中葉(RML)，右上葉(RUL)，左 下葉(LLL)和左上葉(LUL)中的一個(gè)或多個(gè)的肺位置，以及先前確定的對(duì)應(yīng)數(shù)據(jù)集獲自具有 惡性肺損害的同期組群和在肺的類似區(qū)域具有良性肺損害的同期組群。在其他實(shí)施方案 中，患者的肺損害的大小類似于用于獲得先前確定的對(duì)應(yīng)數(shù)據(jù)集的肺損害的大小。在其它 實(shí)施方案中，患者的肺損害和用于獲得先前確定的對(duì)應(yīng)數(shù)據(jù)集的肺損害大小范圍是〇至約 15mm，約16至約30mm，或約31mm或更大。
[0017] 在其他實(shí)施方案中，患者的肺損害和用于獲得先前確定的對(duì)應(yīng)數(shù)據(jù)集的肺損害的 大小差異不大于約2mm，5mm，10mm，或15mm。
[0018] 在本發(fā)明的另一個(gè)方面，點(diǎn)屬性值包括被測(cè)量以形成曲線的點(diǎn)的總數(shù)。在一些實(shí) 施方案中，點(diǎn)屬性值包括曲線下面積(AUC)測(cè)量值，所述測(cè)量值通過測(cè)量導(dǎo)電性指數(shù)隨曲線 段的時(shí)間的曲線圖的曲線下面積而計(jì)算，所述曲線段為從該曲線的斜率穩(wěn)定的點(diǎn)起的曲線 段。在其他實(shí)施方案中，點(diǎn)屬性值包括曲線下面積(AUC)測(cè)量值，所述測(cè)量值通過測(cè)量導(dǎo)電 性指數(shù)隨曲線段的時(shí)間的曲線圖的曲線下面積而計(jì)算，所述曲線段為從該曲線的斜率穩(wěn)定 的點(diǎn)起的曲線段，其中，曲線段的持續(xù)時(shí)間包括至少5秒。在其它實(shí)施方案中，點(diǎn)屬性值還包 括曲線下面積(AUC)測(cè)量值，所述測(cè)量值通過測(cè)量導(dǎo)電性指數(shù)隨曲線段的時(shí)間的曲線圖的 曲線下面積而計(jì)算，所述曲線段包括曲線的最后5秒。
[0019] 在另一個(gè)方面中，點(diǎn)屬性值包括曲線下面積(AUC)測(cè)量值，其通過以下計(jì)算:在選 定的間隔測(cè)量曲線的高度，以及求所述高度的和。在一些實(shí)施方案中，曲線的高度在約25x 每秒間隔被計(jì)算。
[0020] 在一些方面，該方法包括獲得用于患者的綜合得分，其指示患者具有肺癌的可能 性。在其它方面，所述方法包括通過以下獲得綜合得分:將獲得的點(diǎn)屬性值子集變換為對(duì)應(yīng) 的z得分，以及合并z得分。
[0021] 在另一方面，本發(fā)明涉及在醫(yī)療患者中有效地辨別具有惡性肺損害和不具有惡性 肺損害的方法，其包括：
[0022] 提供測(cè)量裝置，其可被操作以測(cè)量具有不確定的肺損害的醫(yī)療患者身體上的參考 點(diǎn)和詢問點(diǎn)之間的導(dǎo)電性，其中，所述測(cè)量裝置被配置為提供在測(cè)量電極尖端和患者的身 體表面之間的接觸壓力的控制；
[0023] 通過在測(cè)量電極尖端和患者的身體的表面之間施加足夠的壓力直到導(dǎo)電性指數(shù) 隨時(shí)間的曲線圖表現(xiàn)出為零或接近零的斜率，采用測(cè)量裝置測(cè)量多個(gè)參考點(diǎn)和多個(gè)詢問點(diǎn) 之間的導(dǎo)電性，以獲得至少一個(gè)患者數(shù)據(jù)集，其包括具有多個(gè)曲線屬性值的多個(gè)導(dǎo)電性曲 線；
[0024] 比較從所述至少一個(gè)患者數(shù)據(jù)集獲得的多個(gè)曲線屬性值與使用類似的測(cè)量步驟 得到的先前確定的對(duì)應(yīng)數(shù)據(jù)集中的多個(gè)對(duì)應(yīng)曲線屬性值，其中，所述曲線屬性值中的至少 一個(gè)是被測(cè)量以形成曲線的點(diǎn)的總數(shù)；
[0025] 其中所述先前確定的對(duì)應(yīng)數(shù)據(jù)集是通過比較以下而由具有肺損害的患者群體確 定的：（i)具有惡性肺損害的第一同期組群和（ii)不具有惡性肺損害的第二同期組群，以獲 得有效地辨別具有惡性肺損害的第一同期組群和不具有惡性肺損害的第二同期組群的數(shù) 據(jù)集，從而確定患者具有惡性肺損害的可能性。
[0026] 在另一方面，本發(fā)明涉及在醫(yī)療患者中有效地辨別具有惡性肺損害和不具有惡性 肺損害的方法，其包括：
[0027] 提供測(cè)量裝置，其可被操作以測(cè)量具有不確定的肺損害的醫(yī)療患者身體上的參考 點(diǎn)和詢問點(diǎn)之間的導(dǎo)電性，其中，所述測(cè)量裝置被配置為提供在測(cè)量電極尖端和患者的身 體表面之間的接觸壓力的控制；
[0028] 通過在測(cè)量電極尖端和患者的身體的表面之間施加足夠的壓力直到導(dǎo)電性指數(shù) 隨時(shí)間的曲線圖表現(xiàn)出為零或接近零的斜率，采用測(cè)量裝置測(cè)量多個(gè)參考點(diǎn)和多個(gè)詢問點(diǎn) 之間的導(dǎo)電性，以獲得至少一個(gè)患者數(shù)據(jù)集，其包括具有多個(gè)曲線屬性值的多個(gè)導(dǎo)電性曲 線；
[0029] 比較從所述至少一個(gè)患者數(shù)據(jù)集獲得的多個(gè)曲線屬性值與使用類似的測(cè)量步驟 得到的先前確定的對(duì)應(yīng)數(shù)據(jù)集中的多個(gè)對(duì)應(yīng)曲線屬性值；
[0030] 其中所述先前確定的對(duì)應(yīng)數(shù)據(jù)集是通過比較以下而由具有肺損害的患者群體確 定的，其中，所述患者群體的肺損害位于與所述患者的損害類似的肺損害區(qū)域：（i)具有惡 性肺損害的第一同期組群和（ii)不具有惡性肺損害的第二同期組群，以獲得有效地辨別具 有惡性肺損害的第一同期組群和不具有惡性肺損害的第二同期組群的數(shù)據(jù)集，從而確定患 者具有惡性肺損害的可能性。
[0031 ]在一些實(shí)施方案中，患者的肺損害存在于選自右葉(RL)和左葉(LL)中的一個(gè)或多 個(gè)的肺的區(qū)域，并且先前確定的對(duì)應(yīng)數(shù)據(jù)集獲自具有惡性肺損害的同期組群和在相同的肺 位置具有良性肺損害的同期組群。在一些實(shí)施方案中，患者的肺損害存在于選自右下葉 (RLL)，右中葉（RML)，右上葉(RUL)，左下葉（LLL)和左上葉（LUL)中的一個(gè)或多個(gè)的肺的區(qū) 域，以及先前確定的對(duì)應(yīng)數(shù)據(jù)集獲自具有惡性肺損害的同期組群和在相同的肺的位置具有 良性肺損害的同期組群。
[0032] 在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及一種在醫(yī)療患者中有效地辨別具有惡性肺損害和不具 有惡性肺損害的方法，其包括：
[0033] 提供測(cè)量裝置，其可被操作以測(cè)量具有不確定的肺損害的醫(yī)療患者身體上的參考 點(diǎn)和詢問點(diǎn)之間的導(dǎo)電性，其中，所述測(cè)量裝置被配置為提供在測(cè)量電極尖端和患者的身 體表面之間的接觸壓力的控制；
[0034] 通過在測(cè)量電極尖端和患者的身體的表面之間施加足夠的壓力直到導(dǎo)電性指數(shù) 隨時(shí)間的曲線圖表現(xiàn)出為零或接近零的斜率，采用測(cè)量裝置測(cè)量多個(gè)參考點(diǎn)和多個(gè)詢問點(diǎn) 之間的導(dǎo)電性，以獲得至少一個(gè)患者數(shù)據(jù)集，其包括具有多個(gè)曲線屬性值的多個(gè)導(dǎo)電性曲 線；
[0035] 比較從所述至少一個(gè)患者數(shù)據(jù)集獲得的多個(gè)曲線屬性值與