NSAID與σ受體配體的組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及一種活性物質(zhì)組合物，尤其可用于預(yù)防和/或治療疼痛。
【背景技術(shù)】
[0002] 疼痛癥狀的治療在藥物領(lǐng)域有著重要的意義。目前，世界范圍內(nèi)對(duì)疼痛治療有很 高的需求。最近在應(yīng)用鎮(zhèn)痛劑領(lǐng)域出現(xiàn)的大量科研工作也證明了目前對(duì)疼痛癥狀的特效治 療的迫切需求。
[0003] 國際疼痛研究協(xié)會(huì)(IASP)將疼痛定義為"一種與實(shí)際或潛在的組織損傷有關(guān)的或 者就運(yùn)種損傷而言所描述的不愉快感覺和情緒體驗(yàn)"（IASP，Classification of chronic pain,第二版，IASP Press(2002)，210)。盡管疼痛是受生理和屯、理因素影響的復(fù)雜過程，而 且通常具有主觀性，但可W根據(jù)其起因或綜合癥進(jìn)行分類?？蒞基于時(shí)間、病原學(xué)或生理學(xué) 標(biāo)準(zhǔn)將疼痛分類。當(dāng)按時(shí)間分類時(shí)，疼痛可W是急性或慢性的。當(dāng)按病原學(xué)分類時(shí)，疼痛可 W是惡性或非惡性的。第=種分類是基于生理學(xué)的，包括傷害性疼痛(源于與A-S和C纖維連 接的組織中的特定傳感器的檢測）和神經(jīng)性疼痛(源于對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的刺激或損傷），前者可 分為軀體型疼痛和內(nèi)臟型疼痛，后者可分為外周神經(jīng)性疼痛和中樞神經(jīng)性疼痛。疼痛是軀 體感覺系統(tǒng)對(duì)傷害性刺激的正常生理反應(yīng)，其使個(gè)體對(duì)實(shí)際或潛在的組織損傷產(chǎn)生警覺。 疼痛對(duì)機(jī)體具有保護(hù)性功能，可W告知機(jī)體的傷害或疾病，并且通常在完全康復(fù)或病癥得 到治療時(shí)疼痛有所減輕。然而，疼痛也可能源于病理學(xué)狀態(tài)，其特征為W下一種或多種情 況:無任何傷害性刺激的疼痛（自發(fā)性疼痛）、對(duì)簡單刺激延長的持續(xù)性反應(yīng)(持續(xù)性疼痛或 痛覺過敏）、疼痛闊值偏低（異常性疼痛）、對(duì)闊上刺激反應(yīng)性偏高(痛覺過敏）、對(duì)未受傷組 織的蔓延性疼痛和痛覺過敏(牽設(shè)性疼痛和繼發(fā)性痛覺過敏）W及異常感覺(例如，感覺遲 純、感覺異常）。
[0004] 非醬體抗炎藥(NSAIDs)用于輔助治療各種慢性疼痛綜合征化erndon等，2008)。作 為一類藥物，NSAIDs是世界上使用最廣泛的藥物(Dugowson等，2006) eNSAIDs產(chǎn)生的疼痛緩 解和消炎作用是通過抑制前列腺素 H合成酶的COX功能和前列腺素 E2(PGE(2))和前列腺素 I 2(前列環(huán)素）的隨之形成實(shí)現(xiàn)的。COX-I和C0X-2中在脊髓中表達(dá)，脊髓的COX產(chǎn)物PGE(2)會(huì) 促進(jìn)外周炎癥中樞致敏的產(chǎn)生。此外，脊髓的COX抑制作用也被認(rèn)為是抗痛覺過敏疼痛治療 的重要機(jī)制(Telleria-Diaz等，2010)。
[0005] NSAIDs的臨床適應(yīng)癥包括各種風(fēng)濕性疾病，如強(qiáng)直性脊柱炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。 骨關(guān)節(jié)炎至少包括間歇炎癥，且對(duì)NSAIDs有反應(yīng)。最重要的是，局部炎癥經(jīng)常發(fā)生在響應(yīng)于 體內(nèi)幾乎任何結(jié)構(gòu)的急性損傷中。因此，NSAIDs是用于傷后急性疼痛處理的理性選擇。 NSAIDs廣泛用于急性肌肉骨骼損傷的治療，且有證據(jù)表明其可緩解病癥如急性腰痛的癥 狀。NSAIDs也常用于慢性肌肉骨骼疼痛，盡管其在上述疼痛治療的應(yīng)用中的基本原理并不 太清楚，因?yàn)檠装Y在慢性肌肉骨骼疼痛中作用的程度是未知的。NSAIDs對(duì)慢性肌肉骨骼疼 痛的功效的文獻(xiàn)是混雜的（Dugowson等，2006;Herndon等，2008)。然而，NSAIDs的治療效用 受到其不良反應(yīng)的限制，所述的不良反應(yīng)包括屯、血管和胃腸道毒性，如會(huì)產(chǎn)生潰瘍 (Dugowson等，2〇〇6; Herndon等，2〇〇8)。
[0006] 對(duì)乙酷氨基酪(也稱為撲熱息痛)也可被認(rèn)為是一種非醬體抗炎藥，具有強(qiáng)效解熱 鎮(zhèn)痛作用，但其抗炎活性較弱。關(guān)于對(duì)乙酷氨基酪的主要作用位點(diǎn)存在爭議，其抑制前列腺 素(PG)合成(C0X-UC0X-2或假定存在的C0X-3)，或通過影響大麻受體的活性代謝物起作用 (Botting-RM，2000)。
[0007] 同樣地，安乃近的作用機(jī)制也尚不完全清楚。與酸性非醬體抗炎藥(NSAIDs)不同， 安乃近可產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，該鎮(zhèn)痛作用與其在不同的動(dòng)物模型中的低效抗炎作用有關(guān)。因此， 已有人提出安乃近的鎮(zhèn)痛作用至少部分是由中樞機(jī)制介導(dǎo)的化inz等，2007)。
[000引 O受體(0-1和0-2受體）的兩種亞型已被鑒定出（Cobos等，2008)。多年來由于一些 配體的交叉反應(yīng)性使得0-1受體與阿片類受體混淆，所述0-1受體是含223個(gè)氨基酸的蛋白 質(zhì)，其分子量為24kDa，所述氨基酸錯(cuò)定在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和細(xì)胞質(zhì)膜上(Cobos等，2008;Mau;rice和 Su，2009K0-l受體為獨(dú)特的配體調(diào)節(jié)分子伴侶，其在壓力或病理狀態(tài)下被激活，并與一些 神經(jīng)遞質(zhì)受體和離子通道相互作用來調(diào)制其功能。臨床前報(bào)道的0-1受體配體的作用與曰-1 受體在中樞敏感化和疼痛超敏反應(yīng)中的作用一致，并表明0-1受體括抗劑在神經(jīng)性疼痛的 單一療法中有治療應(yīng)用前景(Romero等，2012)。
[0009] WO 2006/021462描述了本申請(qǐng)的通式（I)的化挫衍生物，其作為對(duì)0受體及其他具 有藥理活性的化合物，可用于預(yù)防和/或治療疼痛。
[0010] 所述的式（I)的0配體的藥物組合物(WO 2011/064296 Al)、鹽(WO 2011/064315 Al)、多晶型和溶劑化物(WO 2011/095579 Al)和其他固體形式(WO 2012/019984 Al),及其 與其他活性物質(zhì)的組合物，如其與阿片類藥物（opiods或opiates)的組合物(WO 2009/ 130310 Al,WO 2012/016980 A2，W0 2012/072782 Al)或與化學(xué)治療藥物的組合物(WO 2011/018487 Al,WO 2011/144721 Al)已被公開。
[ocm]如上所述，NSAI化的治療效用受其不良反應(yīng)的限制，所述的不良反應(yīng)包括屯、血管 和胃腸道毒性(Dugowson等，2006;化rndon等，2008)。因此，為改善NSAIDs的治療窗和拓展 其在臨床上的應(yīng)用，目的為減少所需NSAIDs的劑量的策略是所需要的。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種用于預(yù)防和/或治療疼痛的藥物，優(yōu)選用于預(yù)防和/ 或治療疼痛時(shí)未出現(xiàn)NSAIDs的不良副作用、或至少較不頻繁和/或較不明顯。
[0013] 本發(fā)明的發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)并證明了一些特定的O受體配體與NSAIDs協(xié)同給藥可出乎 意料地協(xié)同增強(qiáng)鎮(zhèn)痛效果。
[0014] 特別地，本發(fā)明的發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)并證明了一些特定的O受體配體與NSAI化協(xié)同給 藥可協(xié)同增強(qiáng)后者的鎮(zhèn)痛作用，表明0配體和NSAID的組合可減少獲得有效鎮(zhèn)痛所需的 NSAID的劑量。
[0015] 此外，本發(fā)明的發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)并證明了一些特定的0受體配體與NSAIDs協(xié)同給藥 可協(xié)同增強(qiáng)0配體的鎮(zhèn)痛作用。
[0016] 具體地，本發(fā)明的0配體為0-1受體配體。
[0017] 更具體地，本發(fā)明的0配體為選擇性0-1括抗劑受體配體。優(yōu)選地，本發(fā)明的0配體 為如下定義的式（I)的選擇性0-1括抗劑受體配體或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體、前藥或 溶劑化物。
[0018] 因此，本發(fā)明的一個(gè)方面設(shè)及一種包括至少一種NSAID和至少一種O配體的協(xié)同組 合物。
[0019] 在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述的至少一種O配體具有通式(I)或其藥學(xué)上可接受 的鹽、異構(gòu)體、前藥或溶劑化物
[0021] 其中，Ri選自由氨、取代或未取代的烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代 的締基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳族或非芳族的雜 環(huán)基、取代或未取代的雜環(huán)烷基、-C0R8、-C(0)0R8、-C(0)NR8R9、-CH=NR8、-CN、-0R8、-0C(0) Rs、-S (0) t-Rs、-順8化、-NRsC (0) R9、-N02、-N=CRsR9和面素組成的組；
[0022] R2選自由氨、取代或未取代的烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的締 基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳族或非芳族的雜環(huán) 基、取代或未取代的雜環(huán)烷基、-C0R8、-C(0)0R8、-C(0)NR8R9、-CH = NR8、-CN、-0R8、-0C(0) Rs、-S (0) t-Rs、-順8化、-NRsC (0) R9、-N02、-N=CRsR9和面素組成的組；
[0023] R3和R4分別獨(dú)立地選自由氨、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的環(huán)烷基、 取代的或未取代的締基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳烷基、取代的或未取 代的芳族或非芳族的雜環(huán)基、取代的或未取代的雜環(huán)烷基、-(：01?8、-"0)01?8、-(：(0^1?81?9、-CH = NRs、-CN、-ORs、-OC (O)Rs、-S(O) t-Rs、-NRsRs、-NRsC(O) R9、-N02、-N = CRsRs 和面素組成的 組，或R3和R4與所連接的苯環(huán)形成任意取代的稠環(huán)體系；
[0024] Rs和Rs分別獨(dú)立地選自由氨、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的環(huán)烷基、 取代的或未取代的締基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳烷基、取代的或未取 代的芳族或非芳族的雜環(huán)基、取代的或未取代的雜環(huán)烷基、-(：01?8、-"0)01?8、-(：(0^1?81?9、-CH = NRs、-CN、-ORs、-OC (O)Rs、-S(O) t-Rs、-NRsRs、-NRsC(O) R9、-N02、-N = CRsRs 和面素組成的 組；
[0025] 或Rs和Rs與所連接氮原子形成取代或未取代的芳族或非芳族的雜環(huán)基團(tuán)；
[0026] n 選自 1、2、3、4、5、6、7和8;
[0027] t為0、1 或2;
[0028] Rs和R9分別獨(dú)立地選自由氨、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的環(huán)烷基、 取代的或未取代的締基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳族或非芳族的雜環(huán) 基、取代的或未取代的烷氧基、取代的或未取代的芳氧基和面素組成的組。
[0029] 本發(fā)明的另一方面為如上所定義的O配體，所述O配體可用于協(xié)同增強(qiáng)NSAID用于 預(yù)防和/或治療疼痛時(shí)的鎮(zhèn)痛作用。
[0030] 本發(fā)明的另一方面為如上所定義的O配體在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物可協(xié)同 增強(qiáng)NSAID的鎮(zhèn)痛作用，當(dāng)所述NSAID用于預(yù)防和/或治療疼痛時(shí)。
[0031] 本發(fā)明的另一方面為一種包括至少一種如上所定義的O配體和至少一種用于預(yù)防 和/或治療疼痛的NSAID的組合物。
[0032] 本發(fā)明的另一方面為包括至少一種如上所定義的O配體和至少一種NSAID的組合 物在制備預(yù)防和/或治療疼痛的藥物中的應(yīng)用。
[0033] 本發(fā)明的另一方面為治療和/或預(yù)防罹患疼痛或可能罹患疼痛的病人的方法，所 述方法包括對(duì)需要運(yùn)樣的治療或預(yù)防的病人施用治療有效量的組合物，所述組合物包括至 少一種如上所定義的O配體和至少一種NSAID。
[0034] 本發(fā)明的藥物組合物可配制用于同時(shí)、單獨(dú)或順序給藥。
[0035] 本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，疼痛特指"術(shù)后疼痛"。
[0036] 運(yùn)些方面及其優(yōu)選的實(shí)施方式還在下文詳細(xì)的說明W及權(quán)利要求中被再次定義。
【附圖說明】
[0037] 圖 1:抓1063(10、20、40和80111旨/1^)對(duì)雙氯芬酸化1。1〇'611曰。）的鎮(zhèn)痛(0.625111旨/1^) 的強(qiáng)化作用，所述疼痛為大鼠術(shù)后疼痛模型的機(jī)械性異常疼痛。n = 10/:p<0.05;ns:p> 0.0抓unnett; BD1063+雙氯芬酸VS.雙氯芬酸。
[0038] 圖2:抓1063(10、20、40和80111旨/4旨)對(duì)塞來昔布（〔616。〇義化）的鎮(zhèn)痛（0.625111旨/1^) 的強(qiáng)化作用，所述疼痛為大鼠術(shù)后疼痛模型的機(jī)械性異常疼痛。n = 10/:p<0.05;ns:p> 0.0抓unnett; BD1063+塞來昔布VS.塞來昔布。
[0039] 圖3:抓1063(10、20、40和80111邑/1^)對(duì)撲熱息痛。日招。61日111〇1)的鎮(zhèn)痛（20111邑/1^)的 強(qiáng)化作用，所述疼痛為大鼠術(shù)后疼痛模型的機(jī)械性異常疼痛。n = 10/:p<0.05;ns:p> 0.0抓unnett ;BD1063+撲熱息痛VS.撲熱息痛。
[0040] 圖4:抓1063(10、20、40和80mg/kg)對(duì)安乃近(Metamizole)的鎮(zhèn)痛(0.156mg/kg)的 強(qiáng)化作用，所述疼痛為大鼠術(shù)后疼痛模型的機(jī)械性異常疼痛。n = 10/:p<0.05;ns:p> 0.0抓unnett ;BD1063+安乃近VS.安乃近。
[0041 ]圖5:化合物63(10、20、40和80mg/kg)對(duì)雙氯芬酸的鎮(zhèn)痛(0.625mg/kg)的強(qiáng)化作 用，所述疼痛為大鼠術(shù)后疼痛模型的機(jī)械性異常疼痛。n = 10, ％ p<0.05; ns: p> 0.0 SDunnett;化合物63+雙氯芬酸VS.雙氯芬酸。
[0042] 圖6:化合物63(5、10、20、40和80111旨/1^)對(duì)撲熱息痛的鎮(zhèn)痛(20111旨/1^)的強(qiáng)化作用， 所述疼痛為大鼠術(shù)后疼痛模型的機(jī)械性異常疼痛。n = 10, A:p<0.05; ns :p>0.0 SDunnett; 化合物63+撲熱息痛VS.撲熱息痛。
[0043] 圖7:化合物63(5、10、20、40和80111旨/^;)對(duì)安乃近的鎮(zhèn)痛（0.156111旨/^;)的強(qiáng)化作 用，所述疼痛為大鼠術(shù)后疼痛模型的機(jī)械性異常疼痛。n = 10, ％ p<0.05; ns: p> O. OSDunnett;化合物63+安乃近VS.安乃近。
[0044] 圖8:化合物63(10、20、40和80mg/kg)對(duì)塞來昔布的鎮(zhèn)痛(0.625mg/kg)的強(qiáng)化作 用，所述疼痛為大鼠術(shù)后疼痛模型的機(jī)械性異常疼痛。n = 10, ％ p<0.05; ns: p> 0.0 SDunnett;化合物63+塞來昔布VS.塞來昔布。
[0045] 圖9:化合物 63(10、20、40和80111旨/1^)對(duì)布洛芬（113啡'〇'611)的鎮(zhèn)痛（0.625111旨/1^) 的強(qiáng)化作用，所述疼痛為大鼠術(shù)后疼痛模型的機(jī)械性異常疼痛。n = 10/:p<0.05;ns:p> 0.0 SDunnett;化合物63+布洛芬VS.布洛芬。
[0046] 圖10:化合物63巧、10、20和40mg/kg)對(duì)糞普生(化proxen)的鎮(zhèn)痛（0.312mg/kg)的 強(qiáng)化作用，所述疼痛為大鼠術(shù)后疼痛模型的機(jī)械性異常疼痛。n = 10/:p<0.05;ns:p> 0.0 SDunnett;化合物63+糞普生VS.糞普生。
【具體實(shí)施方式】
[0047] 活性組分的功效有時(shí)可通過加入其它（活性)成分得到改善。更罕見地，所觀察到 的各成分的組合物的功效顯著高于所用各成分使用量預(yù)期的功效，從而表明組合物中各組 分的活性被強(qiáng)化。
[0048] 本發(fā)明的發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)O受體配體可協(xié)同增強(qiáng)NSAIDs的鎮(zhèn)痛效果。
[0049] 在本
【發(fā)明內(nèi)容】
中，W下術(shù)語具有如下詳述的含義：
[0050] "烷基"指的是直鏈或支鏈的且不含不飽和鍵的控鏈自由基，且該控鏈自由基W單 鍵與分子其它部分連接。典型的烷基基團(tuán)含有1至約12個(gè)、1至約8個(gè)、或者1至約6個(gè)碳原子， 如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正下基、叔下基、正戊基等。烷基自由基可被一個(gè)或多個(gè)取代 基任選地取代，所述的取代基如芳基、面素、徑基、烷氧基、簇基、氯基、幾基、酷基、燒氧幾 基、雜環(huán)基、氨基、硝基、琉基、燒硫基等。如果被芳基取代，那么其相應(yīng)為"芳烷基"自由基， 如芐基或苯乙基。如果被雜環(huán)基取代，那么其相應(yīng)為"雜環(huán)基烷基"自由基。
[0051] "締基"為含有至少兩個(gè)碳原子和至少一個(gè)不飽和鍵的直鏈或支鏈控鏈自由基，且 該控鏈自由基W單鍵與分子其它部分連接。典型的締基基團(tuán)含有2至約12個(gè)、2個(gè)至約8個(gè)或 2至約6個(gè)碳原子。在本發(fā)明的【具體實(shí)施方式】中，締基基團(tuán)為乙締基、1-甲基乙締基、1-丙締 基、2-丙締基或下締基。
[0052] "烘基"為含有至少兩個(gè)碳原子和至少一個(gè)碳-碳=鍵的直鏈或支鏈的控鏈自由 基，且該控鏈自由基W單鍵與分子其它部分連接。典型的烘基基團(tuán)含有2至約12個(gè)、2個(gè)至約 8個(gè)或2至約6個(gè)碳原子。在本發(fā)明的【具體實(shí)施方式】中，烘基基團(tuán)為乙烘基、丙烘基(如1-丙烘 基、2-丙烘基)或下烘基(如1 -下烘基、2-下烘基、3-下烘基）。
[005