種群的快速增長引起越來越多的人與該媒介接觸。蚊蟲 媒介和病毒的地域傳播導致流行登革熱的全球復蘇和登革出血熱(DHF)的發(fā)生。
[0047] 正粘病毒科
[0048]正粘病毒科是RNA病毒群落，其中包括5個屬：
[0049] 甲型(A)流感病毒屬、乙型(B)流感病毒屬、丙型(C)流感病毒屬、傳染性鮭魚貧血 病毒屬（Isavirus)和托高土病毒屬(Thogotovirus)。前三屬包含能在脊椎動物(包括鳥類， 人類和其他哺乳動物）中引起流感的病毒。
[0050] 甲型(A)流感病毒屬包括可以在鳥類和包括人類、豬、貓科動物、犬科動物和馬科 動物之類的一些哺乳動物中導致流感的單個種屬。
[0051] 甲型(A)流感病毒是負向的、單鏈的、片段的RNA病毒。存在根據Η數(對于血凝素的 類型）和Ν數(對于神經氨酸酶的類型）標記的甲型(Α)流感病毒屬的幾種亞型。目前已知有 16種不同的Η抗原(Η1至Η16)和9種不同的Ν抗原(Ν1至Ν9)』型流感病毒的血清型和亞型包 括H1N1A型流感；H1N2A型流感;H2N2A型流感；H3N1A型流感;H3N2A型流感；H3N8A型流感； H5N1A型流感;H5N2A型流感;H5N3A型流感;H5N8A型流感;H5N9A型流感;H5N9A型流感;H7N1A 型流感:H7N2A型流感;H7N3A型流感;H7N4A型流感;H7N7A型流感;H9N2A型流感;H10N7A型流 感·
[0052]乙型(B)流感病毒屬包括能在人類和海豹中引起流感的單個種屬。
[0053]丙型(C)流感病毒屬包括能在人類和豬中引起流感的單個種屬。
[0054]脫氧野尻霉素衍生物
[0055] 在一些實施方式中，脫氧野尻霉素衍生物可以是由式(I)中所定義的屬的化合物，
使得各自獨立地選自氫和烷基基團，其中Rh中的至少一個不是氫。烷 基基團包括甲基、乙基和丙基。在一些實施方式中，R2和R3可以使得它們一起形成下列基團 之一 ：-CH2-、-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-0
[0056] 其中中的每個是氫的式（1)化合物是N-(9_甲氧基壬基)脫氧野尻霉素， 其也被稱為N9-DNJ或UV-4。屬于上述定義的屬的化合物可以被認為是UV-4衍生物。屬于上 述定義的屬的化合物，諸如化合物UV-12和UV-28(參見圖13-14)相比于UV-4的其它衍生物 (諸如，例如，化合物UV-8、UV-9、UV-10、UV-11 (參照圖13))可具有一個或多個優(yōu)點。例如，針 對可以是例如登革病毒和/或屬于正粘病毒科的病毒(如A型流感病毒)之類的一種或多種 病毒，屬于上述所定義的屬的化合物（如化合物UV-12和UV-28)相比于UV-4的其它衍生物 (諸如，化合物群-8、群-9、群-10、群-11)可以是更有效的。
[0057] UV-4 衍生物，如群-8、1^-9、1^-10、1^-11、1^-12和1^-28可以如在圖15-21中所描 繪的那樣合成。
[0058] 例如，在美國專利No · 5622972、No. 5200523、No. 5043273、No .4994572、 No .4246345、Νο· 4266025、Νο· 4405714和No .4806650以及美國專利申請公開No .2007/ 0275998也公開了合成脫氧野尻霉素衍生物的方法，這些文獻都通過引用并入本文。
[0059] 在一些實施方式中，脫氧野尻霉素衍生物可以是從無機或有機酸衍生的鹽的形 式。例如，1^坪6等人(]\?1^1'111.5〇;[.66 :1-18，1977)已公開藥學上可接受的鹽和用于制備鹽 形式的方法。合適的鹽的實例包括但不限于以下鹽：乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、檸檬酸鹽、 天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡糖酸鹽、 丙酸環(huán)戊烷鹽、十二烷基磺酸鹽、乙磺酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己 酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽，氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸 鹽、占替諾煙酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯丙酸鹽、苦味 酸鹽、三甲基乙酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽和十一 酸鹽。
[0060] 在一些實施方式中，也可以前藥的形式使用脫氧野尻霉素衍生物。在美國專利 No. 5043273和No. 5103008中公開了 DNJ衍生物的前藥，如6-磷酸化DNJ衍生物的前藥。
[0061] 在一些實施方式中，脫氧野尻霉素衍生物可以用作組合物的一部分，還包含用于 輸送該組合物給動物的藥學上可接受的載體和/或該組分。在本領域中用于輸送所述組合 物給人的眾多藥學可接受的載體以及用于輸送所述組合物給如牛等其他動物的組分是公 知的。添加這些載體和組分到本發(fā)明的組合物對本領域中的普通技術人員而言是公知的。
[0062] 在一些實施方式中，藥物組合物可基本上由N取代的脫氧野尻霉素組成，這可能意 味著N取代的脫氧野尻霉素是組合物中的唯一活性成分。
[0063] 然而，在一些實施方式中，N-取代的脫氧野尻霉素可與一種或多種另外的抗病毒 化合物一起施用。
[0064] 在一些實施方式中，脫氧野尻霉素衍生物可以在脂質體組合物中使用，如在美國 公開 No. 2008/0138351、No. 2009/0252785 和 No. 2010/0266678 中公開的那些脂質體組合物。 [0065] DNJ衍生物可以施用至感染病毒的細胞或動物。所述DNJ衍生物可以抑制病毒的形 態(tài)發(fā)生，或者它可以治療個體。該治療可減少、減輕或消除使動物感染的病毒。
[0066] 在一些實施方式中，動物可以是感染了登革熱病毒的動物，其可以是脊椎動物，例 如哺乳動物，其可以是，例如嚙齒動物或靈長類動物，例如人類。
[0067] 在一些實施方式中，根據本發(fā)明的方法施用給動物或動物細胞的DNJ衍生物的量 可以是抑制登革病毒從細胞的形態(tài)發(fā)生的有效量。本文所用的術語"抑制"可指在不存在亞 氨基糖的情況下表現(xiàn)出生物活性的可檢測的降低和/或消除。術語"有效量"可以指DNJ衍生 物必須達到指定的效果的量。如本文所用的術語"治療"可以指減少或緩解受試者中的癥 狀，預防癥狀惡化或進展，抑制或消除病原體，或在沒有登革熱病毒的受試者中預防與登革 熱病毒相關的感染或病癥。
[0068] 在一些實施方式中，動物可以是感染了屬于正粘病毒科的病毒的動物，動物可以 是脊椎動物，如鳥或哺乳動物，包括靈長類，如人;貓科動物;馬科動物，和犬。
[0069] 在一些實施方式中，根據本發(fā)明的方法施用給動物或動物細胞的DNJ衍生物的量 可以是有效抑制屬于正粘病毒科的病毒的形態(tài)發(fā)生成細胞的量。本文所用的術語"抑制"可 指在不存在DNJ衍生物的情況下表現(xiàn)出生物活性的可檢測的降低和/或消除。術語"有效量" 可以指DNJ衍生物必須達到指定的效果的量。如本文所用的術語"治療"可以指減少或緩解 受試者中的癥狀，預防癥狀惡化或進展，抑制或消除病原體，或在沒有屬于正粘病毒科的病 毒的受試者中預防與屬于正粘病毒科的病毒相關的感染或病癥。
[0070] 病毒引起的或與病毒相關的疾病的治療可以包括感染媒介物的破壞，抑制或者干 擾其生長或成熟以及其病理效果的中和，病毒可以是，例如，登革病毒或屬于正粘病毒科的 病毒，如A型流感病毒?？梢允┙o細胞或動物的DNJ衍生物的量優(yōu)選是不誘導超過伴隨其施 用的優(yōu)點的毒性作用的量。
[0071] 在藥物組合物中活性成分的實際劑量水平可以變化，以便施用對特定患者實現(xiàn)所 需治療響應的有效量的活性化合物。
[0072] 選擇的劑量水平可以根據DNJ衍生物的活性、給藥途徑、被治療的癥狀的嚴重程度 和所治療的患者的狀況和既往病史而不同。然而，化合物劑量起始低于實現(xiàn)治療效果所需 的劑量，并逐漸增加劑量，直到實現(xiàn)期望的效果，這在本領域的技術范圍內是公知的。如果 需要，出于給藥的目的，有效日劑量可以分成多個劑量，例如，每天二至四個劑量。然而，應 當理解，用于任何特定患者的具體的劑量水平可以取決于多種因素而變化，所述因素包括 體重、一般健康狀況、飲食、給藥時間和途徑以及與其它治療劑組合和要治療的病癥或疾病 的嚴重程度。成年人的每日劑量的范圍可以為每10公斤體重的DNJ衍生物介于約一微克至 約一克之間，或約l〇mg至100mg。在一些實施方式中，總日劑量可以為0 . lmg/kg體重至 100mg/kg體重，或lmg/kg體重至60mg/kg體重，或2mg/kg體重至50mg/kg體重，或3mg/kg體重 至30mg/kg體重。日劑量可以在一天中通過一個或多個施用事件進行施用。例如，在一些實 施方式中，每日劑量可以通過每天兩次(BID)施用事件，每天三次（TID)施用事件或四次 (QID)施用事件來分配。在某些實施方式中，范圍為lmg/kg體重至10mg/kg體重的單次施用 事件劑量可以BID或TID給予至人使得每日總劑量從2mg/kg體重至20mg/kg體重或3mg/kg體 重至30mg/kg體重。當然，應施用于細胞或動物的DNJ衍生物的量可取決于本領域中技術人 員應理解的許多因素，如DNJ衍生物的分子量和施用途徑。
[0073] 在本發(fā)明的方法中有用的藥物組合物可以以口服固體制劑、眼藥、栓劑、氣霧劑、 局部或其它類似制劑的形式全身給藥。例如，它可以是粉末、片劑、膠囊、錠劑、凝膠劑、溶 液、懸浮液、糖漿或類似物的物理形式。除了 DNJ衍生物，這些藥物組合物可以含有藥學上可 接受的載體和提高和促進藥物施用的已知的其它成分。例如納米顆粒、脂質體、重新密封的 紅細胞和免疫學基系統(tǒng)之類的其他可能的制劑也可以用于給予DNJ衍生物。這些藥物組合 物可以通過許多途徑給藥。這里使用的屬于"腸胃外"包括皮下、靜脈內、動脈內、鞘內，以及 注射和輸注技術，而不限制于此。以舉例的方式，藥物組合物可以口服、局部、腸胃外、全身 或通過肺途徑給藥。
[0074] 這些組合物可以以單劑量或在不同時間給藥的多劑量進行給藥。因為該組合物對 病毒的抑制效果可能會持續(xù)，所以給藥方案可被調整，使得當該宿主細胞被最低限度地影 響時病毒繁殖被阻礙。通過舉例的方式，動物可以每周一次本發(fā)明的組合物的劑量施用，由 此病毒傳播被阻止持續(xù)一整周，而宿主細