使用植物組合物和多西紫杉醇治療前列腺癌的聯(lián)合療法
【專利說明】使用植物組合物和多西紫杉醇治療前列腺癌的聯(lián)合療法
[0001] 相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
[0002] 本申請(qǐng)要求2013年6月3號(hào)提交以及名稱為〃使用植物組合物和多西紫杉醇治療前 列腺癌的聯(lián)合療法"的美國臨時(shí)專利申請(qǐng)第61/830,626號(hào)的優(yōu)先權(quán)，通過引用將其全部?jī)?nèi) 容在此并入。 發(fā)明領(lǐng)域
[0003] 本發(fā)明通常涉及用于治療癌癥的組合物領(lǐng)域。更具體地，本發(fā)明提供了多功能的， 多靶點(diǎn)的植物提取物組合物與多西紫杉醇聯(lián)用用于預(yù)防和治療癌癥，尤其是前列腺癌。
[0004] 發(fā)明背景
[0005] 前列腺癌是從前列腺組織開始的癌癥。位于膀胱下方和直腸前方，前列腺是負(fù)責(zé) 生產(chǎn)精液的男性的性腺體。除了皮膚癌，前列腺癌是美國男性最常見的癌癥。美國癌癥協(xié)會(huì) 對(duì)2013年美國前列腺癌的評(píng)估：（a)約238,590例前列腺癌新發(fā)病例將被診斷出；（b)約29， 720名男性將死于前列腺癌；（c)約1/6的男性在一生中將被診斷為前列腺癌。
[0006] 前列腺癌主要發(fā)生在老年男性中。約三分之二在65歲及以上男性中診斷出，而在 40歲以下男性中很少發(fā)生。診斷的平均年齡約為67歲。在美國男性中，前列腺癌是第二大致 死癌癥，僅次于肺癌。大約36名男性中就有1名會(huì)死于前列腺癌。前列腺癌是嚴(yán)重的疾病，但 大多數(shù)被診斷為前列腺癌的男性卻不是死于這種癌癥。事實(shí)上，在美國有超過250萬被診斷 為不同程度的前列腺癌的男性目前仍活著。
[0007] 幸運(yùn)的是，如果被早發(fā)現(xiàn)，前列腺癌是最容易治療的惡性腫瘤之一。近年來常規(guī)篩 查已經(jīng)提高了對(duì)前列腺癌的診斷。前列腺是一個(gè)圍繞著尿道的核桃大小的器官；它產(chǎn)生液 體，這種液體是精液的一部分。超過99 %的前列腺癌發(fā)生在腺細(xì)胞。這種類型的前列腺癌被 稱為腺癌。更罕見地，前列腺癌產(chǎn)生在前列腺的其它組織，被稱為肉瘤。
[0008] 大多數(shù)前列腺癌生長(zhǎng)緩慢;然而，存在侵襲性的前列腺癌病例。癌細(xì)胞可從前列腺 轉(zhuǎn)移(擴(kuò)散)到身體的其它部位，尤其是骨骼和淋巴結(jié)。前列腺癌可引起疼痛，排尿困難，性 交過程中的問題，或勃起功能障礙。其它的癥狀可能在疾病的后期階段發(fā)展。
[0009] 用于治愈前列腺癌的治療方案主要是手術(shù)，放療，和質(zhì)子治療。其它的療法，如激 素治療，化療，冷凍治療，和高強(qiáng)度聚焦超聲治療(HIFU)也是存在的，取決于臨床方案和預(yù) 期結(jié)果。
[0010] 男性的年齡和基礎(chǔ)的健康狀況，轉(zhuǎn)移的程度，顯微鏡下的外觀，和癌癥對(duì)于初級(jí)治 療的響應(yīng)對(duì)于確定疾病的結(jié)果很重要。是否決定對(duì)局限性前列腺癌(前列腺中存在腫瘤)進(jìn) 行根治性的治療是對(duì)于患者的生存和生活質(zhì)量而言，在預(yù)期的有益和有害效果之間的患者 權(quán)衡。
[0011] 化療(化療)是使用能破壞癌細(xì)胞和腫瘤的藥物進(jìn)行癌癥治療。前列腺癌的化療通 常用于癌癥已經(jīng)轉(zhuǎn)移到骨骼和身體其它部位的患者。在一些情況下，化療可能與其它療法 聯(lián)用，如放療，用于治療局限性前列腺癌。在這些情況下，低劑量的化療被用于使癌細(xì)胞對(duì) 放療敏感。全身性的化療可以通過嘴進(jìn)行或者注射到靜脈或者肌肉進(jìn)行，并且被設(shè)計(jì)成通 過身體到達(dá)癌細(xì)胞。局部化療是直接遞送到前列腺或者身體的其它部位來靶向特定區(qū)域的 癌細(xì)胞。
[0012] 前列腺癌的化療治療是對(duì)每個(gè)患者的個(gè)體化治療。通過檢查血液計(jì)數(shù)和其它健康 指標(biāo)來選擇正確的化療藥物組合，以及其它的前列腺癌療法，如果存在。直到最近，化療使 用的藥物被局限在環(huán)磷酰胺，蒽環(huán)類藥物(阿霉素或米托蒽醌)和雌氮芥，并且這些治療的 效果比較一般。在患者被單獨(dú)給予腎上腺皮質(zhì)激素或者給予米托蒽醌和強(qiáng)的松或者氫化可 的松后觀察到姑息性效果。Π 期臨床試驗(yàn)后，聯(lián)合使用米托蒽醌和腎上腺皮質(zhì)激素被公認(rèn) 為激素抵抗型前列腺癌的標(biāo)準(zhǔn)療法。
[0013] 紫杉烷類化合物(如紫杉醇和多西紫杉醇）已被證明對(duì)多種癌癥具有顯著的抗腫 瘤和抗癌作用。例如，紫杉醇通過干擾微管破壞的正常功能來起作用。紫杉醇結(jié)合到微管蛋 白的β亞基，它是微管的構(gòu)建塊，導(dǎo)致微管結(jié)構(gòu)的超穩(wěn)定。形成的紫杉醇/微管結(jié)構(gòu)不能分 解，從而阻止有絲分裂和抑制血管生成。然而，紫杉烷類化合物水溶性差是開發(fā)有效的以紫 杉烷類化合物為基礎(chǔ)的癌癥療法的重大挑戰(zhàn)。此外，在聯(lián)合治療中不同紫杉烷類化合物制 劑與其它治療試劑的相互作用尚需要研究。
[0014] 多西紫杉醇是化療藥物中的一類；紫杉烷，是一種半合成的紫杉醇（Taxol)類似 物，紫杉醇是一種珍稀的太平洋紫杉樹短葉紅豆杉樹皮中的提取物。由于紫杉醇的稀缺，廣 泛研究的開展促使多西紫杉醇的出現(xiàn)-一種10-脫乙?；涂ǘ?III的酯類產(chǎn)物，10-脫乙酰 基巴卡丁III是從可再生及容易獲得歐洲紫杉樹中提取的。多西紫杉醇在化學(xué)結(jié)構(gòu)中的兩 個(gè)位置與紫杉醇不同。它在碳10上具有羥基官能團(tuán)，而紫杉醇具有乙酸酯，并且苯丙酸側(cè)鏈 上的叔丁基氨基甲酸酯代替了紫杉醇的芐基酰胺。碳10官能團(tuán)的改變使得多西紫杉醇比紫 杉醇更易溶于水。（Clarke SJ，Rivory LP(February 1999) ."Clinical pharmacokinetics of docetaxel〃.（〃多西紫杉醇的臨床藥物動(dòng)力學(xué)〃）<Xlin Pharmacokinet 36(2):99-114.)
[0015] 多西紫杉醇在全世界市售，其使用的名字是賽諾菲-安萬特的泰索帝 (Taxoteref。多西紫杉醇被用于治療晚期的前列腺癌;尤其是男性中前列腺癌已經(jīng)擴(kuò)散 到前列腺以外并且已經(jīng)對(duì)激素治療產(chǎn)生抗性。對(duì)于處于該階段癌癥的男性來說，沒有更多 的療法選擇，因?yàn)樗麄兛赡芤呀?jīng)接受過放療或者外科手術(shù)并且已經(jīng)嘗試過激素治療而且產(chǎn) 生了抗性。(Martel CL,Gumerlock PH,Meyers FJ,et al.Current strategies in the management of hormone refractory prostate cancer(激素難治療性前列腺癌的治療現(xiàn) 狀）· Cancer Treat Rev · 2003; 29:171-187 ·)每三周，通過一小時(shí)輸液給藥多西紫杉醇，需 要10次或更多次這樣的周期。
[0016] 多西紫杉醇，無論是否與強(qiáng)的松一起使用，是優(yōu)選的已經(jīng)被證明能夠幫助患有晚 期前列腺癌的患者活得更久的化療藥物。（Tannock IF, de Wit R, Berry WR，et al.Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer(多西紫杉醇聯(lián)合強(qiáng)的松或者米托蒽醌聯(lián)合強(qiáng)的松用于晚期前列腺癌） .N.Engl. J.Med. 351(15): 1502-12(2004))。聯(lián)合使用多西紫杉醇和雌氮芥或者強(qiáng)的松的療 法使治療對(duì)激素去勢(shì)耐受的癌癥成為了可能。TAX 327試驗(yàn)是III期研究，該研究在對(duì)雄性 激素非依賴性轉(zhuǎn)移性前列腺癌進(jìn)行治療時(shí)從多西紫杉醇中獲得了顯著的存活益處。相對(duì)于 米托蒽醌的治療，多西紫杉醇治療的患者顯示出12 %的總反應(yīng)率而米托蒽醌顯示出7 %的 總反應(yīng)率。多西紫杉醇的另一大優(yōu)勢(shì)是提高了生活質(zhì)量。(Berthold DR，Pond GR，Soban F， De Wit R，Eisenberger M，Tannock IF.Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer:Updated survival in the TAX 327 study(多西紫杉醇聯(lián)合強(qiáng)的松或者米托蒽醌聯(lián)合強(qiáng)的松用于治療晚期前列腺癌:TAX 327 研究的最新存活率）.J Clin Oncol .2008; 26(2) :242-245.)
[0017] 多西紫杉醇作為化學(xué)治療試劑，是細(xì)胞毒性化合物，因此是有效地生物破壞性藥 物。就所有的化療而言，不良反應(yīng)是常見的，許多不同的副作用也已經(jīng)被記錄下來。需要增 強(qiáng)的癌癥治療方案來增加治療的有效性同時(shí)減少來自化療治療的副作用和毒性。
[0018] 含有治療上有效劑量的靈芝提取物、丹參提取物和半枝蓮提取物中的兩種或更多 種的植物組合物用于癌癥預(yù)防和治療已經(jīng)被Dao等報(bào)道。（US Pat. .No.8,173,177)。
[0019] 發(fā)明概述
[0020] 本發(fā)明涉及到聯(lián)合使用多西紫杉醇和植物提取物組合物用于前列腺癌的治療和 療法。
[0021] 當(dāng)與標(biāo)準(zhǔn)的非植物性化療試劑一起使用時(shí)，植物提取物組合物可以被用來減少或 緩解副作用?？梢酝ㄟ^抑制炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，減少氧化應(yīng)激，調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，抑制病 毒和微生物感染，調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖反應(yīng)或者其它生物學(xué)反應(yīng)來減少副作用。本發(fā)明的組合物 也可以通過平衡常規(guī)的生物學(xué)反應(yīng)對(duì)抗由于治療試劑的治療引起的特殊生物學(xué)通路的紊 亂來緩解標(biāo)準(zhǔn)治療試劑的副作用。
[0022] 在一優(yōu)選實(shí)施方案中，該組合物包括靈芝（Ganoderma lucidum)、半枝蓮 (Scutellaria barbata)、黃零（Scutellaria baicalensis)、丹參以及任選的沙棘 (Hippophae rhamnoides)(沙棘(sea buckthorn))的提取物中的兩種或更多種的組合。
[0023] 在一實(shí)施方案中，提供了用于人的前列腺癌治療或療法的方法，該方法包括:給予 有效劑量的植物組合物，該組合物能夠有效地降低雄性激素受體蛋白的表達(dá)；同時(shí)給予有 效劑量的具有抗雄性激素活性的化合物，其中同時(shí)給予化合物和植物組合物取得了比單獨(dú) 給予任一種藥劑更有效的療效。使用了含有靈芝、丹參和半枝蓮的非醇有機(jī)提取物的植物 組合物與多西紫杉醇聯(lián)合使用的療法。
[0024] 公開了用于個(gè)體前列腺癌治療或降低其嚴(yán)重性的方法，該方法包括:給予有效劑 量的包含靈芝、丹參和半枝蓮的有機(jī)介質(zhì)中的兩種或更多種提取物的植物組合物，其中每 種提取物包含10%-50%w/w的靈芝和半枝蓮以及1%-10%w/w的丹參，其中植物組合物能 夠有效地減少與前列腺癌相關(guān)的癥狀；以及聯(lián)合給予有效劑量的多西紫杉醇，其中聯(lián)合給 予該化合物和植物組合物取得了比單獨(dú)給予任一種藥劑更有效的療效。
[0025] 在一些情況下，前列腺癌的癥狀是前列腺腫瘤的大小。在一些情況下，前列腺腫瘤 是雄性激素依賴性的惡性腺癌。在一些情況下，前列腺癌的癥狀是前列腺癌組織的生長(zhǎng)速 度。在一些情況下，前列腺癌組織來源于雄性激素依賴性的惡性腺癌。在一些實(shí)施方案中， 前列腺癌的癥狀是前列腺特異性抗原(PSA)的水平。
[0026] 在一些實(shí)施方案中，聯(lián)合給藥包括每天給予所述植物組合物和隔一段時(shí)間周期性 給予多西紫杉醇。在一些情況下，其中時(shí)間周期是3周。
[0027] 在一些實(shí)施方案中，提取物是非醇的有機(jī)提取物。在一些實(shí)施方案中，提取物是用 乙酸乙酯提取的。
[0028] 在一些實(shí)施方案中，與單獨(dú)給予相等劑量的多西紫杉醇相比，聯(lián)合給予多西紫杉 醇和植物組合物會(huì)降低毒性和副作用。
[0029] 在一些實(shí)施方案中，植物組合物含有2%w/w的丹參提取物。
[0030] 在一些實(shí)施方案中，植物組合物含有乳化劑，表面活性劑，抗氧化劑和稀釋劑中的 一種或多種。在一些實(shí)施方案中乳化劑是從脂肪酸，脂肪酸聚氧乙烯甘油酯，聚氧基化 (polooxylated)蓖麻油，乙二醇酯，丙二醇酯、脂肪酸甘油酯，脫水山梨糖醇酯，聚甘油酯， 脂肪醇乙氧基化物，乙氧基化丙氧基化嵌段共聚物，脂肪酸聚乙二醇酯，cremophores，甘油 單辛酸/癸酸酯，Cremophor EL，油酸，聚乙二醇甘油辛酸/癸酸酯(Labrasol)，Gelucire、 Capryol、Captex、Acconon、Transcutol、和三乙酸甘油酯中的一種或多種中選擇的。在一些 實(shí)施方案中，抗氧化劑選自抗壞血酸和生育酚。在一些實(shí)施方案中，稀釋劑是豆油。
[0031] 在一些實(shí)施方案中，多西紫杉醇通過靜脈給藥。在一些實(shí)施方案中，植物組合物通 過口服給藥。在一些實(shí)施方案中，植物組合物采用適合口服給藥的劑型。
[0032] 在一些實(shí)施方案中，前列腺癌是去勢(shì)抵抗性前列腺癌。在一些實(shí)