一種用于治療原發(fā)性肝癌的藥物制劑及其用圖
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種用于治療原發(fā)性肝癌的藥物制劑及其用途，組方中含有重量份為：連翹、全蝎、蟬蛻、烏金草、蜈蚣、甘草、蛤蚧、葛根、佩蘭、貫葉金絲桃、垂盆草、密蒙花、黨參、黃芪、延胡索、滇雞血藤、菥蓂。本方劑對(duì)原發(fā)性肝癌的治療有很好的療效，副作用少、能長(zhǎng)期應(yīng)用，不易復(fù)發(fā)，且無任何毒副作用，不產(chǎn)生抗藥性，本發(fā)明藥物是使用中國(guó)傳統(tǒng)的中草藥為原料，經(jīng)科學(xué)的組方，并通過臨床試驗(yàn)的反復(fù)驗(yàn)證配制而成的，符合傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)的理論。
【專利說明】
一種用于治療原發(fā)性肝癌的藥物制劑及其用途
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于中藥治療領(lǐng)域，尤其涉及一種用于治療原發(fā)性肝癌的藥物制劑及其用 途。
【背景技術(shù)】
[0002] 癌癥為四大頑疾之首，是世界醫(yī)學(xué)承認(rèn)的較難治療的疾病之一，而肝癌則是更難 以治療的疾病，肝癌即肝臟惡性腫瘤，可分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩大類。原發(fā)性肝臟惡性腫瘤 起源于肝臟的上皮或間葉組織，前者稱為原發(fā)性肝癌，是我國(guó)高發(fā)的，危害極大的惡性腫 瘤;后者稱為肉瘤，與原發(fā)性肝癌相比較較為少見。繼發(fā)性或稱轉(zhuǎn)移性肝癌系指全身多個(gè)器 官起源的惡性腫瘤侵犯至肝臟。一般多見于胃、膽道、胰腺、結(jié)直腸、卵巢、子宮、肺、乳腺等 器官惡性腫瘤的肝轉(zhuǎn)移。
[0003] 中國(guó)每年死于肝癌約11萬人，占全世界肝癌死亡人數(shù)的45%。初期癥狀并不明顯， 晚期主要表現(xiàn)為肝痛、乏力、消瘦、黃疸、腹水等癥狀。臨床上一般采取外科手術(shù)、放療、化 療、生物治療、革G向治療與中藥相結(jié)合的治療方法。晚期患者常因癌細(xì)胞擴(kuò)散，故治愈率更 低。
[0004] 根據(jù)肝癌的不同階段酌情進(jìn)行個(gè)體化綜合治療，是提高療效的關(guān)鍵;治療方法包 括手術(shù)、肝動(dòng)脈結(jié)扎、肝動(dòng)脈化療栓塞、射頻、冷凍、激光、微波以及化療和放射治療等方法。 生物治療，中醫(yī)中藥治療肝癌也多有應(yīng)用。手術(shù)治療一一手術(shù)是治療肝癌的首選，也是最有 效的方法。手術(shù)方法有:根治性肝切除，姑息性肝切除等。對(duì)不能切除的肝癌可根據(jù)具體情 況，采用術(shù)中肝動(dòng)脈結(jié)扎、肝動(dòng)脈化療栓塞、射頻、冷凍、激光、微波等治療有一定的療效。原 發(fā)性肝癌也是行肝移植手術(shù)的指征之一；.化學(xué)藥物治療一一經(jīng)剖腹探查發(fā)現(xiàn)癌腫不能切 除，或作為腫瘤姑息切除的后續(xù)治療者，可采用肝動(dòng)脈和(或）門靜脈置栗(皮下埋藏灌注裝 置)作區(qū)域化療栓塞;對(duì)估計(jì)手術(shù)不能切除者，也可行放射介入治療，經(jīng)股動(dòng)脈作選擇性插 管至肝動(dòng)脈，注入栓塞劑(常用如碘化油）和抗癌藥行化療栓塞，部分患者可因此獲得手術(shù) 切除的機(jī)會(huì)。此外還有放射治療、生物治療、中醫(yī)中藥治療，其中中醫(yī)治療采用采取辨證施 治、攻補(bǔ)兼施的方法，常與其他療法配合應(yīng)用。以提高機(jī)體抗病力，改善全身狀況和癥狀，減 輕化療、放療不良反應(yīng)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，本發(fā)明是針對(duì)目前治療癌癥之現(xiàn)狀，提供一種治療肝癌效 果的藥物制劑，毒副作用小，效果好。
[0006] 具體而言，本發(fā)明的具體方案是這樣實(shí)現(xiàn)的：
[0007] 首先，發(fā)明人根據(jù)中藥配伍經(jīng)驗(yàn)提供了一種用于治療原發(fā)性肝癌的藥物制劑，組 合物中含有的中藥成分為:連翹、全蝎、蟬蛻、烏金草、蜈蚣、甘草、蛤蚧、葛根、佩蘭、貫葉金 絲桃、垂盆草、密蒙花、黨參、黃芪、延胡索、滇雞血藤、菥蓂。
[0008] 隨后，發(fā)明人根據(jù)中藥配伍經(jīng)驗(yàn)提供了一種用于治療原發(fā)性肝癌藥物制劑，組合 物的各原料用量在本發(fā)明的重量份范圍都具有較好的療效，所述的配方以及重量份為:連 翹10-24份、全蝎1-3份、蟬蛻3-10份、烏金草2-8份、蜈蚣1-5份、甘草8-14份、蛤蚧6-16份、葛 根6-13份、佩蘭5-13份、貫葉金絲桃5-10份、垂盆草6-13份、密蒙花3-7份、黨參10-15份、黃 芪10-16份、延胡索5-11份、滇雞血藤4-10份、菥蓂3-8份。
[0009] 對(duì)上述的重量份的配方進(jìn)行優(yōu)選，達(dá)到更好的技術(shù)效果，優(yōu)選的配方為：連翹17 份、全蝎2份、蟬蛻6.5份、烏金草5份、蜈蚣3份、甘草11份、蛤蚧11份、葛根10.5份、佩蘭9份、 貫葉金絲桃7.5份、垂盆草10.5份、密蒙花5份、黨參12.5份、黃芪13份、延胡索8份、滇雞血藤 7份、菥蓂5.5份。
[0010] 對(duì)上述的重量份的配方進(jìn)行優(yōu)選，達(dá)到更好的技術(shù)效果，最優(yōu)選的配方為:連翹18 份、全蝎2.5份、蟬蛻7.5份、烏金草6份、蜈蚣3.5份、甘草12份、蛤蚧12份、葛根11.5份、佩蘭8 份、貫葉金絲桃8.5份、垂盆草9.5份、密蒙花5.5份、黨參11.5份、黃芪14份、延胡索8.5份、滇 雞血藤7.5份、菥蓂6份。
[0011] 上述所述的藥物制劑中，所使用的中藥均使用其常用入藥部位入藥，所使用的中 藥劑量合理，諸藥合用后對(duì)于治療肝癌尤其是原發(fā)性肝癌的患者具有更好的效果。
[0012] 所述的藥物制劑選自顆粒劑、膠囊劑、片劑、注射劑、羾劑、栓劑、丸劑、糖漿劑、合 劑、散劑、洗劑、膜劑、滴丸中的一種。優(yōu)選為片劑。
[0013] 本發(fā)明的治療肝癌的藥物制劑中所使用的各味中藥材的功用如下：
[0014] 連翹:味苦，微寒。
[0015] 歸經(jīng)：歸肺、心、小腸經(jīng)。
[0016] 功能主治:清熱解毒，消腫散結(jié)。用于癰疽，瘰癘，乳癰，丹毒，風(fēng)熱感冒，溫病初起， 溫?zé)崛霠I(yíng)，高熱煩渴，神昏發(fā)斑，熱淋尿閉。
[0017] 全蝎:味辛，有毒。
[0018] 歸經(jīng):歸肝經(jīng)。
[0019]功能主治：息風(fēng)鎮(zhèn)痙，攻毒散結(jié)，通絡(luò)止痛，用于小兒驚風(fēng)，抽搐痙攣，中風(fēng)口歪，半 身不遂，偏正頭痛，瘡瘍，瘰疬。
[0020] 蟬蛻:味甘，性寒。
[0021] 歸經(jīng):歸肺、肝經(jīng)。
[0022] 功能主治：散風(fēng)除熱，利咽，透疹，退翳，解痙，用于風(fēng)熱感冒，咽痛，音啞，麻疹不 透，風(fēng)疹瘙癢，目赤翳障，驚風(fēng)抽搐，破傷風(fēng)。
[0023] 烏金草:味甘，性平。
[0024] 功能主治:平肝風(fēng)，強(qiáng)心養(yǎng)血，調(diào)經(jīng)，治頭暈，神經(jīng)衰弱，貧血，高血壓癥，月經(jīng)不調(diào)。 [0025] 蜈蟻:味辛，性溫，有毒。
[0026] 歸經(jīng)：歸肝經(jīng)。
[0027]功能主治：息風(fēng)鎮(zhèn)痙，功毒散結(jié)，通絡(luò)止痛，用于小兒驚風(fēng)，抽搐痙攣，中風(fēng)口歪，半 身不遂，破傷風(fēng)，風(fēng)濕頑痹，瘡瘍，瘰疬，毒蛇咬傷。
[0028] 甘草:味甘，性平。
[0029] 歸經(jīng):入脾、胃、心、肺經(jīng)。
[0030] 功能主治:補(bǔ)中益氣，清熱解毒，祛痰止咳，緩急止痛。
[0031] 蛤蚧:味咸，性平。
[0032] 歸經(jīng)：歸肺、腎經(jīng)。
[0033] 功能主治:補(bǔ)肺益腎，納氣定喘，助陽益精。用于虛喘氣促，勞嗽咳血，陽萎遺精。 [0034] 葛根:味甘，性涼。
[0035] 歸經(jīng):歸脾、胃經(jīng)。
[0036] 功能主治:解肌退熱，生津透疹，用于外感發(fā)熱頭痛、項(xiàng)背強(qiáng)痛，口渴，消渴。
[0037] 佩蘭:味辛，平。
[0038] 歸經(jīng):歸脾、胃、肺經(jīng)。
[0039] 功能主治：芳香化濕，醒脾開胃，發(fā)表解暑。用于濕濁中阻，脘痞嘔惡，口中甜膩，口 臭，多涎，暑濕表癥，頭脹胸悶。
[0040] 貫葉金絲桃:味辛，性寒。
[0041] 歸經(jīng):歸肝經(jīng)。
[0042] 功效:疏肝解郁，清熱利濕，消腫通乳。
[0043] 垂盆草:味甘、淡，性涼。
[0044] 歸經(jīng):歸肝、膽、小腸經(jīng)。
[0045] 功能主治:利濕退黃，清熱解毒。用于濕熱黃疸，小便不利，癰腫瘡瘍。
[0046] 密蒙花:味甘，微寒。
[0047] 歸經(jīng)：歸肝經(jīng)。
[0048]功能主治:清熱養(yǎng)肝，明目退翳。用于目赤腫痛，多淚羞明，眼生翳膜，肝虛目暗，視 物昏花。
[0049] 黨參:味甘，性平。
[0050] 歸經(jīng):歸脾、肺經(jīng)。
[0051 ] 功能主治:補(bǔ)中益氣，健脾益肺。用于脾肺虛弱，氣短心悸，食少便溏，虛喘咳嗽，內(nèi) 熱消渴。
[0052] 黃芪:味甘，性溫。
[0053] 歸經(jīng)：歸肺、脾經(jīng)。
[0054]功能主治:補(bǔ)氣固表，利尿排毒，用于氣虛乏力，食少便溏，中氣下陷，久瀉脫肛，便 血崩漏，表虛自汗，氣虛水腫，癰疽難潰，久潰不斂，血虛痿黃，內(nèi)熱消渴。
[0055]延胡索：歸經(jīng):歸肝、脾經(jīng)。
[0056]功能主治:活血，利氣，止痛。用于胸脅、脘腹疼痛，經(jīng)閉痛經(jīng)，產(chǎn)后瘀阻，跌撲腫痛。 滇雞血藤:味苦，性溫。
[0057] 歸經(jīng)：歸肝、腎經(jīng)。
[0058] 功能與主治:活血補(bǔ)血，調(diào)經(jīng)止痛，舒筋通絡(luò)。用于月經(jīng)不調(diào)，痛經(jīng)，麻木癱瘓，風(fēng)濕 痹痛，氣血虛弱。
[0059]菥蓂:味辛;微溫 [0000] 歸經(jīng):肝;脾;腎經(jīng)
[0061 ]功能主治：明目；祛風(fēng)濕。主目赤腫痛;障翳胬肉；迎風(fēng)流淚;風(fēng)濕痹痛。
[0062]肝癌的發(fā)生是由多種因素導(dǎo)致的，中醫(yī)認(rèn)為肝癌起因于，氣滯血瘀而成，肝氣郁滯 不行，肝郁迀延日久，多會(huì)形成血瘀，出現(xiàn)局部結(jié)腫，發(fā)為肝癌。本發(fā)明藥中延胡索、菥蓂、貫 葉金絲桃緩解患者痛苦，相互配合使用活血通經(jīng)、消腫止痛，連翹、全蝎、蜈蚣主要起抗腫瘤 的作用，聯(lián)合使用可以清心解毒、涼肝息風(fēng)，佩蘭、垂盆草、烏金草、黨參、黃芪主起補(bǔ)氣養(yǎng) 陰、增加患者抵抗力，蟬蛻、、蛤蚧、葛根、密蒙花、滇雞血藤去除邪風(fēng)、理氣化痰、活瘀散結(jié)、 消腫止痛、扶正固本之功，諸藥合用，達(dá)到抵抗腫瘤的作用，甘草有抗炎、止痛作用、理氣健 脾、補(bǔ)氣益血，諸藥配合抑制腫瘤的生長(zhǎng)，延緩患者的存活期，改善患者的生活質(zhì)量。
[0063] 本發(fā)明對(duì)以上的處方經(jīng)過認(rèn)真的研究，根據(jù)中醫(yī)用藥的合理性，發(fā)明提出了具體 的一種治療肝癌的中藥組合物的制備方法，具體步驟為：
[0064] (1)取烏金草、葛根、垂盆草、密蒙花和貫葉金絲桃加水浸泡2小時(shí)，加6-8倍體積的 純凈水浸泡1個(gè)小時(shí)后，煎煮2次，第一次武火煮開lOmin之后文火1小時(shí)，第二次武火煮開之 后文火0.5小時(shí)，合并煎煮液，減壓濃縮至相對(duì)密度為1.10-1.15的浸膏，浸膏和藥渣備用； [0065] (2)取連翹、蛤蚧、佩蘭滇雞血藤和菥蓂加75%乙醇提取2次，每次1小時(shí)，合并藥 液，靜置24小時(shí)，備用；
[0066] (3)取全蝎、蟬蛻、蜈蚣和甘草混合后用適量70%乙醇提取2次，每次1.5小時(shí)，收集 提取液，靜置24小時(shí)，備用；
[0067] (4)黨參、黃芪、延胡索和步驟（1)的藥渣混合之后，再加8倍的水和0.5倍的70 %的 乙醇煎煮1.5h，連續(xù)兩次，合并兩次的提取液；
[0068] (5)取步驟(2)、步驟(3)和步驟(4)的上清液，減壓回收乙醇，濃縮至65°C_75°C，密 度為1.05-1.07的浸膏并與步驟(1)的浸膏混合得混合物，干燥后備用。
[0069] (6)向步驟(5)中的混合物加入微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉混合均勻，加入適量的 淀粉漿制軟材，然后過16目篩制粒，濕顆粒在60°C干燥，干顆粒過20目篩整粒，篩出干粒中 的細(xì)粉，與硬脂酸鎂混勻，然后再與干顆?；靹颍瑝浩?。
[0070]本發(fā)明步驟(6)所述的每片約200mg。
[0071] 所述的藥物制劑可以用來肝癌的治療，尤其適合在治療原發(fā)性肝癌。
[0072] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本方劑對(duì)原發(fā)性肝癌的治療有很好的療效，副作用少、能長(zhǎng)期應(yīng) 用，不易復(fù)發(fā)，且無任何毒副作用，不產(chǎn)生抗藥性，服用半年后，有效率達(dá)到60%以上。1年的 治愈例達(dá)40%，本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種比現(xiàn)有藥物療效好、副作用少、能長(zhǎng) 期應(yīng)用于控制肝癌患者病情的中藥方劑。本發(fā)明藥物是使用中國(guó)傳統(tǒng)的中草藥為原料，經(jīng) 科學(xué)的組方，并通過臨床試驗(yàn)的反復(fù)驗(yàn)證配制而成的，符合傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)的理論。 具體實(shí)施例
[0073]對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，顯然本發(fā)明本發(fā)明示范性實(shí)施例的細(xì)節(jié)，而且在不背 離本發(fā)明的精神或基本特征的情況下，能夠以其他的具體形式實(shí)現(xiàn)本發(fā)明。因此，無論從哪 一點(diǎn)來看，均應(yīng)將實(shí)施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本發(fā)明的范圍由所附權(quán)利要 求而不是上述說明限定，因此旨在將落在權(quán)利要求的等同要件的含義和范圍內(nèi)的所有變化 囊括在本發(fā)明內(nèi)。
[0074] 實(shí)施例1: 一種用于治療原發(fā)性肝癌的片劑，含有以下重量份原材料：
[0075] 連翹10克、全蝎1克、蟬蛻3克、烏金草2克、蜈蚣1克、甘草8克、蛤蚧6克、葛根6克、佩 蘭5克、貫葉金絲桃5克、垂盆草6克、密蒙花3克、黨參10克、黃芪10克、延胡索5克、滇雞血藤4 克、菥蓂3克。
[0076]制備方法為：
[0077] (1)取烏金草、葛根、垂盆草、密蒙花和貫葉金絲桃加水浸泡2小時(shí)，加6-8倍體積的 純凈水浸泡1個(gè)小時(shí)后，煎煮2次，第一次武火煮開lOmin之后文火1小時(shí)，第二次武火煮開之 后文火0.5小時(shí)，合并煎煮液，減壓濃縮至相對(duì)密度為1.10-1.15的浸膏，浸膏和藥渣備用； [0078] (2)取連翹、蛤蚧、佩蘭滇雞血藤和菥蓂加75%乙醇提取2次，每次1小時(shí)，合并藥 液，靜置24小時(shí)，備用；
[0079] (3)取全蝎、蟬蛻、蜈蚣和甘草混合后用適量70%乙醇提取2次，每次1.5小時(shí)，收集 提取液，靜置24小時(shí)，備用；
[0080] (4)黨參、黃芪、延胡索和步驟（1)的藥渣混合之后，再加8倍的水和0.5倍的70 %的 乙醇煎煮1.5h，連續(xù)兩次，合并兩次的提取液。
[0081] (5)取步驟(2)、步驟(3)和步驟(4)的上清液，減壓回收乙醇，濃縮至65°c-75°c，密 度為1.05-1.07的浸膏并與步驟(1)的浸膏混合得混合物，干燥后備用。
[0082] (6)向步驟(5)中的混合物加入微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉混合均勻，加入適量的 淀粉漿制軟材，然后過16目篩制粒。濕顆粒在60°C干燥，干顆粒過20目篩整粒，篩出干粒中 的細(xì)粉，與硬脂酸鎂混勻，然后再與干顆粒混勻，壓片，每片約200mg。
[0083] 實(shí)施例2:-種用于治療原發(fā)性肝癌的片劑，含有以下重量份原材料：
[0084] 連翹24克、全蝎3克、蟬蛻10克、烏金草8克、蜈蚣5克、甘草14克、蛤蚧16克、葛根13 克、佩蘭13克、貫葉金絲桃10克、垂盆草13克、密蒙花7克、黨參15克、黃芪16克、延胡索11克、 滇雞血藤10克、菥蓂8克。
[0085]制備方法同實(shí)施例1。
[0086] 實(shí)施例3:-種用于治療原發(fā)性肝癌的片劑，含有以下重量份原材料：
[0087] 連翹17克、全蝎2克、蟬蛻6.5克、烏金草5克、蜈蚣3克、甘草11克、蛤蚧11克、葛根 10.5克、佩蘭9克、貫葉金絲桃7.5克、垂盆草10.5克、密蒙花5克、黨參12.5克、黃芪13克、延 胡索8克、滇雞血藤7克、菥蓂5.5克。
[0088]制備方法同實(shí)施例1。
[0089] 實(shí)施例4: 一種用于治療原發(fā)性肝癌的片劑，含有以下重量份原材料：
[0090] 連翹18克、全蝎2.5克、蟬蛻7.5克、烏金草6克、蜈蚣3.5克、甘草12克、蛤蚧12克、葛 根11.5克、佩蘭8克、貫葉金絲桃8.5克、垂盆草9.5克、密蒙花5.5克、黨參11.5克、黃芪14克、 延胡索8.5克、滇雞血藤7.5克、菥蓂6克。
[0091] 制備方法同實(shí)施例1。
[0092] 實(shí)施例5:藥理試驗(yàn)
[0093] DEN二乙基亞硝胺誘發(fā)肝癌模型是研究中較常用的一種誘發(fā)性肝癌模型。DEN是一 種亞硝胺類化合物，具有中毒劑和致癌劑的雙重作用，該物質(zhì)致癌率高，對(duì)肝臟致癌專一性 強(qiáng)，是最常用的肝癌誘癌劑
[0094]多吉美片通用名稱為甲苯磺酸索拉非尼片，主要成份是索拉非尼，具有雙重的抗 腫瘤作用。臨床上用于晚期腎細(xì)胞癌、肝癌的治療。本發(fā)明用來作為陽性對(duì)照試驗(yàn)。
[0095] 5 · 1、造模及分組給藥
[0096] 雄性SD大鼠60只，體重160~220g，所有大鼠分籠飼養(yǎng)，每籠5只，米用標(biāo)準(zhǔn)化光照， 自由進(jìn)食，定期更換墊料，適應(yīng)環(huán)境7天后，按隨機(jī)數(shù)字表法分為2組，分別為正常對(duì)照組、造 模組(M組，η = 50)，造模組大鼠給予DEN腹腔注射，按體重20mg/kg給藥，每周3次，至12周時(shí) 停藥。取上述模型大鼠50只，分為模型組、陽性對(duì)照組、本發(fā)明實(shí)施例3片劑高劑量組(A組 l〇g/kg)、本發(fā)明實(shí)施例3片劑中劑量組（B組5g/kg)，本發(fā)明實(shí)施例3片劑低劑量組（C組 2.5g/kg)，每組10只，具體如表1。
[0097] 表1各組用藥方式和用量如下
[0098]
[0099] 5.2、檢查
[0100] 肝指數(shù):末次給藥24小時(shí)后脫椎處死大鼠，取肝臟稱重，肝指數(shù)=肝臟重量(mg)/ 體重(g)，各組肝指數(shù)如表2.
[0101 ]表2各組肝指數(shù)的測(cè)量結(jié)果
[0102]
[0103] 注：
[0104] 與模型組相比，?Ρ〈0·05、??Ρ〈0·01;
[0105] 由表2結(jié)果可知：
[0106] (1)各給藥組處理小鼠與模型組相比具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
[0107] (2)A、B、C組能夠顯著降低大鼠肝指數(shù)，由治療效果可以看出，治療效果與劑量之 間呈依賴關(guān)系。
[0108] 5.3、白細(xì)胞介素2(11^-20)的檢測(cè)
[0109] 使用試劑盒(ELISA)按說明書使用。檢測(cè)各組的IL-20如表3。
[0110] 表3各組IL-2的測(cè)量結(jié)果
[0111]
[0112] 注：
[0113] 與模型組相比，?P〈0.05、??P〈0.01;
[0114] 與陽性對(duì)照組相比，&P〈0.05。
[0115] 由表3結(jié)果可知：
[0116] (1)各給藥組處理小鼠與模型組相比具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
[0117] (2)A、B、C組能夠顯著提高IL-2的含量，其中A組與陽性對(duì)照組相比、具有顯著性(P 〈0.05)差異、表明本發(fā)明的高劑量的片劑優(yōu)于陽性對(duì)照組。
[0118] 實(shí)施例6:臨床試驗(yàn)
[0119] 6.1、一般資料：
[0120] 為進(jìn)一步考察本發(fā)明藥物的臨床療效和安全性，我們選擇了 44例患者對(duì)本發(fā)明藥 物的治療療效進(jìn)行臨床試驗(yàn)。其中男25例，女19例，病程最短2月，最長(zhǎng)4月，排除孕婦及哺乳 期婦女。
[0121] 6.2、診斷標(biāo)準(zhǔn)
[0122] 診斷標(biāo)準(zhǔn):①確診為原發(fā)性肝癌（經(jīng)組織學(xué)檢查、AFP、影像學(xué)檢查證實(shí)）且中醫(yī)辨 證屬氣滯血瘀證，并能生存3個(gè)月以上者，②自愿接受本藥治療或經(jīng)放療、化療等已結(jié)束1個(gè) 月以上而仍有實(shí)體瘤者，或手術(shù)探查未能切除者，③年齡18-70歲，④肝功能基本正常，⑤生 活質(zhì)量評(píng)分在60分以上者(karnofsky評(píng)分法標(biāo)準(zhǔn)），⑥無嚴(yán)重黃疸腹水、惡病質(zhì)、肝昏迷及 中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移者。
[0123] 6.3、分組用藥
[0124] 符合上述要求者44例，隨機(jī)分為2組。治療組22例，男12例，女10例，年齡最大71歲， 最小33歲，平均47.6歲，本發(fā)明藥物實(shí)施例3的片劑，每每天兩次，每次2片，在第4、8、12、24 個(gè)月時(shí)驚醒病情觀察;對(duì)照組38例，男25例，女13例，年齡最大70歲，最小28歲，平均46.8歲， 索拉非尼+人參皂苷，根據(jù)病情用藥，在第4、8、12、24個(gè)月時(shí)驚醒病情觀察。
[0125] 6.4、療效判定以及結(jié)果
[0126] 療效判定:采用WHO療效標(biāo)準(zhǔn)
[0127] (1)完全緩解:可見腫瘤消失并持續(xù)一月以上。
[0128] (2)部分緩解：腫瘤兩個(gè)最大的相互垂直的直徑乘積縮小50%以上并持續(xù)一月以 上。
[0129] (3)穩(wěn)定:腫瘤兩個(gè)最大的相互垂直的直徑乘積縮小不足50%，增大不超過25%并 持續(xù)一個(gè)月以上。
[0130] (4)惡化:腫瘤兩個(gè)最大的相互垂直的直徑乘積增大不超過25%。
[0131] (5)有效率:（完全緩解+部分緩解)/本組患病總數(shù)。
[0132] 表4對(duì)照組和治療組不同階段治療效果比較
[0135] 從表4的結(jié)果可以看出：治療組的治療效果顯著高于對(duì)照組，具有顯著差異性(P〈 0.05)本發(fā)明制備的中藥組合物對(duì)肝癌產(chǎn)生消散回縮、緩解癥狀的效果，有效治療原發(fā)性肝 癌的患者，有實(shí)際的臨床意義和開發(fā)價(jià)值。
[0136] 6.4、典型病例：
[0137] 病例1:周某，男，68歲，山東濟(jì)南人，退休工人，患者主訴肝區(qū)疼痛，疲乏發(fā)黃，身體 乏力，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院檢查，被檢查出患有早期肝癌，曾在北京住院治療3個(gè)月，效果不理想， 2013年4月患者疼痛難忍，癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移，隨轉(zhuǎn)入我院治療，B超:發(fā)現(xiàn)肝左內(nèi)葉結(jié)節(jié)，核磁及超 聲造影有增強(qiáng)，經(jīng)腹部CT檢查發(fā)現(xiàn)腫瘤大小為4.0cm X 2.5cm，AFP: 370ng/l確診為原發(fā)性肝 癌，。經(jīng)服用本發(fā)明實(shí)施例3的片劑4個(gè)月后，患者食欲增加，體重增加1.5kg，繼續(xù)服用8個(gè) 月，AFP降至正常，患者經(jīng)過B超、CT檢查基本康復(fù)，腫瘤縮小一半，現(xiàn)回家休養(yǎng)，能從事輕中 度勞動(dòng)，隨訪1年沒有復(fù)發(fā)現(xiàn)象。
[0138] 病例2:祝某，男，46歲，山東東營(yíng)人，農(nóng)民，該患者15年前在單位體檢中發(fā)現(xiàn)患有小 三陽，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院檢查治療，保肝護(hù)肝藥，近期出現(xiàn)腹脹痛，食欲欠佳、伴泛力、多汗、無返 酸、無消瘦皮膚粘膜黃染。2014年1月出現(xiàn)腹脹痛，食欲欠佳、伴泛力曾在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為早 期肝癌，患經(jīng)腹部CT檢查發(fā)現(xiàn)腫瘤大小為3.3cm X 3.4cm。經(jīng)服用本發(fā)明實(shí)施例4的藥物4個(gè) 月后，患者疼痛感基本消失，腫瘤明顯縮小，繼續(xù)服用8個(gè)月，經(jīng)腹部CT檢查發(fā)現(xiàn)腫瘤大小為 2cmX lcm，出院治療，患者繼續(xù)服用本發(fā)明藥物，隨訪1年患者仍繼續(xù)服用且生活狀況較好， 未行放化療，現(xiàn)精神、睡眠、飲食皆好，堅(jiān)持工作，生活質(zhì)量得到提高，雖然患者患有癌癥，并 未影響工作及家庭。
[0139] 實(shí)施例7:毒性驗(yàn)證
[0140] 7.1、急性毒性試驗(yàn)
[0141] 受試中藥制劑:本發(fā)明實(shí)施例1-4所制造的片劑，按1:2加純化水，制成溶液，備用。
[0142] 試驗(yàn)動(dòng)物:普通級(jí)昆明小鼠，體重20g± 5g，雌雄各半，雌性小鼠均無孕。小鼠灌胃 本發(fā)明中藥片劑配制的溶液，當(dāng)灌胃劑量達(dá)到735.5g生藥/kg劑量時(shí)，給藥后小鼠出現(xiàn)輕微 活動(dòng)減少，1小時(shí)左右恢復(fù)正常，給藥后連續(xù)觀察7天，無一動(dòng)物死亡，其全身狀況、飲食、攝 水、小便和體重增長(zhǎng)均正常。
[0143] 試驗(yàn)結(jié)果表明：小鼠灌胃實(shí)施例1-4所制造的片劑的最大給藥量為735.5g生藥/ kg/d(LD50>735.5g生藥/kg)。本發(fā)明的中藥粉每日臨床用藥總量最大為0.15g生藥/kg/d; 按體重計(jì)，小鼠灌胃片劑的耐受量為臨床病人的4903.3倍。提示該藥急性毒性極低，臨床用 藥安全。
[0144] 7.2、動(dòng)物長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)
[0145] 受試中藥制劑:本發(fā)明實(shí)施例1-4所得中藥片劑，按1:2加純化水，制成溶液，備用。
[0146] 試驗(yàn)動(dòng)物:普通級(jí)SD大鼠，體重210g±14g，雌雄各半，雌性大鼠均無孕。
[0147] 7.3、方法與結(jié)果：
[0148] 4種中藥片劑:均分為高、中、低三個(gè)劑量組，單位體重給藥量分別為患者服用量的 180、60、20倍;將實(shí)驗(yàn)鼠隨機(jī)分成13組，其中12組分別灌胃3種三個(gè)劑量的片劑溶液，剩余1 組灌胃生理鹽水(患者服用量的40倍）；所有13組均連續(xù)灌胃180天，觀察動(dòng)物全身毒性反應(yīng) 及嚴(yán)重程度，處死后按操作規(guī)程檢查各部位，并進(jìn)行血液學(xué)，ALT、BUN及心、肝、脾、肺、腎、胃 等主要臟器的病理學(xué)檢查;經(jīng)過長(zhǎng)期喂食，13組大鼠均未出現(xiàn)毒性反應(yīng)。發(fā)育良好。肉眼外 觀及主要臟器未見異常。外周血象及血清ALT、BUN與對(duì)照組比較無病理性改變。病理報(bào)告 心、肝、脾、肺、腎、胃等均未有意義的改變，因此，認(rèn)為經(jīng)病理證實(shí)，3種中藥片劑對(duì)動(dòng)物無慢 性毒性表現(xiàn)。
[0149] 通過以上兩個(gè)毒性實(shí)驗(yàn)，證明本發(fā)明按實(shí)施例1-4制作的中藥片劑是安全的，無毒 副作用的，可以被患者服用。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種用于治療原發(fā)性肝癌的藥物制劑，其特征在于，包括以下中藥材:連翹、全蝎、蟬 蛻、烏金草、蜈蚣、甘草、蛤蚧、葛根、佩蘭、貫葉金絲桃、垂盆草、密蒙花、黨參、黃芪、延胡索、 滇雞血藤、菥蓂。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其特征在于，所述的中藥材的重量份為:連翹10-24 份、全蝎1-3份、蝴銳3_10份、烏金草2_8份、娛蟻1_5份、甘草8_14份、始蟻6_16份、葛根6-13 份、佩蘭5-13份、貫葉金絲桃5-10份、垂盆草6-13份、密蒙花3-7份、黨參10-15份、黃芪10-16 份、延胡索5_11份、滇雞血藤4_10份、薪蓂3-8份。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其特征在于，所述的中藥材的重量份為:連翹17份、 全蝎2份、蟬蛻6.5份、烏金草5份、蜈蚣3份、甘草11份、蛤蚧11份、葛根10.5份、佩蘭9份、貫葉 金絲桃7.5份、垂盆草10.5份、密蒙花5份、黨參12.5份、黃芪13份、延胡索8份、滇雞血藤7份、 菥蓂5.5份。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其特征在于，所述的中藥材的重量份為:連翹18份、 全蝎2.5份、蟬蛻7.5份、烏金草6份、蜈蚣3.5份、甘草12份、蛤蚧12份、葛根11.5份、佩蘭8份、 貫葉金絲桃8.5份、垂盆草9.5份、密蒙花5.5份、黨參11.5份、黃芪14份、延胡索8.5份、滇雞 血藤7.5份、薪蓂6份。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其特征在于，所述的藥物制劑選自顆粒劑、膠囊劑、 片劑、注射劑、羾劑、栓劑、丸劑、糖衆(zhòng)劑、合劑、散劑、洗劑、膜劑、滴丸中的一種。6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物制劑，其特征在于，所述的藥物制劑片劑。7. -種制備權(quán)利要求1-4所述的藥物制劑的方法，其特征在于，包括以下步驟： (1) 取烏金草、葛根、垂盆草、密蒙花和貫葉金絲桃加水浸泡2小時(shí)，加6-8倍體積的純凈 水浸泡1個(gè)小時(shí)后，煎煮2次，第一次武火煮開lOmin之后文火1小時(shí)，第二次武火煮開之后文 火0.5小時(shí)，合并煎煮液，減壓濃縮至相對(duì)密度為1.10-1.15的浸膏，浸膏和藥渣備用； (2) 取連翹、蛤蚧、佩蘭、滇雞血藤和菥蓂加75%乙醇提取2次，每次1小時(shí)，合并藥液，靜 置24小時(shí)，備用； (3) 取全蝎、蟬蛻、蜈蚣和甘草混合后用適量70%乙醇提取2次，每次1.5小時(shí)，收集提取 液，靜置24小時(shí)，備用； (4) 黨參、黃芪、延胡索和步驟（1)的藥渣混合之后，再加8倍的水和0.5倍的70 %的乙醇 煎煮1.5h，連續(xù)兩次，合并兩次的提取液； (5) 取步驟(2)、步驟(3)和步驟(4)的上清液，減壓回收乙醇，濃縮至65°C_75°C，密度為 1.05-1.07的浸膏并與步驟(1)的浸膏混合得混合物，干燥后備用； (6) 向步驟(5)中的混合物加入微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉混合均勻，加入適量的淀粉 漿制軟材，然后過16目篩制粒，濕顆粒在60 °C干燥，干顆粒過20目篩整粒，篩出干粒中的細(xì) 粉，與硬脂酸鎂混勻，然后再與干顆粒混勻，壓片得片劑。8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物制劑，其特征在于，步驟(6)所述的片劑重量為200mg。9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其特征在于，所述的藥物制劑在制備治療原發(fā)性肝 癌藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】A61K36/66GK105832823SQ201610261778
【公開日】2016年8月10日
【申請(qǐng)日】2016年4月26日
【發(fā)明人】王鍵
【申請(qǐng)人】王鍵