專利名稱：用于制備手性氨基酸的新方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及從外消旋乙內(nèi)酰脲制備手性氨基酸的新方法，以及所述手性氨基酸作為合成手性有機(jī)化合物的中間體的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
現(xiàn)有文獻(xiàn)中有很多用于制備手性氨基酸的方法，主要是基于通過液相層析拆分外消旋混合物，通過生物堿或酶解方法進(jìn)行拆分，例如至今尚未公開的法國專利98 06339。
各種拆分方法都存在難于進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)和成本相對過高的缺點。實際上，應(yīng)用該方法非常昂貴。
工業(yè)化方法，即任何不同于實驗室制備方法的任何制備方法，通過對映選擇性合成制備手性氨基酸，即合成僅導(dǎo)致形成單一所需的對映異構(gòu)體，這樣具有高的對映異構(gòu)體純度。
已知從乙內(nèi)酰脲制備氨基酸的方法，例如參見專利JP 60224661和JP 62103049。然而，這些方法導(dǎo)致形成外消旋的氨基酸。
相反，專利EP-A-739978公開了從外消旋乙內(nèi)酰脲制備旋光純的氨基酸的方法。
該類方法的缺點是通過酶反應(yīng)，并且包括多個步驟。這直接導(dǎo)致工業(yè)方法的復(fù)雜性，影響獲得產(chǎn)品的產(chǎn)率和產(chǎn)品的成本。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個目的是提供一種從外消旋乙內(nèi)酰脲制備手性氨基酸的方法，其不具備上述缺點。
本發(fā)明的一個目的是提供一種從外消旋乙內(nèi)酰脲制備基本上對映異構(gòu)純的氨基酸的方法。
本發(fā)明的另一個目的是提供一種從外消旋乙內(nèi)酰脲制備基本上對映異構(gòu)純的氨基酸的方法，其只含有單一步驟(一罐(one-pot)反應(yīng))，不用分離手性乙內(nèi)酰脲中間體。
本發(fā)明的另一個目的是提供一種高產(chǎn)率地從外消旋乙內(nèi)酰脲制備基本上對映異構(gòu)純的氨基酸的方法。
本發(fā)明的另外一個目的是提供一種從外消旋乙內(nèi)酰脲制備基本上對映異構(gòu)純的氨基酸的方法，其易于工業(yè)化應(yīng)用，并且成本很低。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)通過本發(fā)明的方法可以全部或部分達(dá)到所有這些目標(biāo)，下面詳細(xì)進(jìn)行描述。
發(fā)明概述本發(fā)明在于制備式(I)的手性氨基酸的新方法 (I)其特征在于將式(II)的外消旋乙內(nèi)酰脲 (II)與對映異構(gòu)體拆分試劑接觸，其中，在式(I)和(II)中R1和R2不同，選自-含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或鹵代烷基；-含有2-6個碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基烷基、烷基硫烷基、烷基磺酰基烷基、一烷基氨基烷基、烯基或炔基；-含有3-7個碳原子的直鏈或支鏈的二烷基氨基烷基或環(huán)烷基；-芳基，即苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、異喹啉基、或亞甲基二氧苯基，它們?nèi)芜x被1-3個選自R6的基團(tuán)取代；以及-芳基烷基、芳氧基烷基、芳硫基烷基、或芳磺?；榛?，術(shù)語芳基和烷基具有上面給出的含義；或者-R1和R2與其連接到環(huán)上的碳原子可以形成含有5-7個原子的碳環(huán)或雜環(huán)，有可能該環(huán)與任選被1-3個選自R6的基團(tuán)取代的苯基稠合R6表示選自下列的基團(tuán)-鹵素原子；-含有1-6個碳原子的烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷基硫、鹵代烷基硫或烷基磺?；?；-含有3-6個碳原子的環(huán)烷基、鹵代環(huán)烷基、烯氧基、炔氧基、烯硫基、炔硫基；-硝基或氰基；-任選被含有1-6個碳原子的烷基或?；蛘吆?-6個碳原子的烷氧羰基一或二取代的氨基；以及-苯基、苯氧基或吡啶氧基，這些基團(tuán)任選被1-3個相同的或不同的選自R7的基團(tuán)取代；以及R7表示選自下列的基團(tuán)-選自氟、氯、溴和碘的鹵素原子；-含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基；-含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或烷硫基；-含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈鹵代烷氧基或鹵代烷硫基；-腈基；以及-硝基。
由此得到的手性氨基酸可以被用作合成中間體，用于在治療或者農(nóng)業(yè)中特別有用的手性活性物質(zhì)的制備。例如，這些手性氨基酸可被用作中間體，用于專利EP-A-0 629 616中描述的某些殺真菌藥2-咪唑啉-5-酮和2-咪唑啉-5-硫酮的制備。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及用于制備式(I)的手性氨基酸的新方法 (I)其中R1和R2不同，選自-含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或鹵代烷基；-含有2-6個碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基烷基、烷基硫烷基、烷基磺?；榛?、一烷基氨基烷基、烯基或炔基；-含有3-7個碳原子的直鏈或支鏈的二烷基氨基烷基或環(huán)烷基；-芳基，即苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、異喹啉基、或亞甲基二氧苯基，它們?nèi)芜x被1-3個選自R6的基團(tuán)取代；以及-芳基烷基、芳氧基烷基、芳硫基烷基、或芳磺?；榛?，術(shù)語芳基和烷基具有上面給出的含義；或者-R1和R2與其連接到環(huán)上的碳原子一起可以形成含有5-7個原子的碳環(huán)或雜環(huán)，有可能該環(huán)與任選被1-3個選自R6的基團(tuán)取代的苯基稠合；R6表示選自下列的基團(tuán)-鹵素原子；-含有1-6個碳原子的烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷基硫、鹵代烷基硫或烷基磺酰基；-含有3-6個碳原子的環(huán)烷基、鹵代環(huán)烷基、烯氧基、炔氧基、烯硫基、炔硫基；-硝基或氰基；-任選被含有1-6個碳原子的烷基或?；蛘吆?-6個碳原子的烷氧羰基一或二取代的氨基；以及
-苯基、苯氧基或吡啶氧基，這些基團(tuán)任選被1-3個相同或不同選自R7的基團(tuán)取代；以及R7表示選自下列的基團(tuán)-選自氟、氯、溴和碘的鹵素原子；-含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基；-含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或烷基硫；-含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈鹵代烷氧基或鹵代烷基硫；-腈基；以及-硝基。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，式(I)的手性氨基酸為R1表示任選被1-3個如前所限定的R6取代的芳基，以及R2表示含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或鹵代烷基。
在本發(fā)明的一個特別優(yōu)選的實施方案中，式(I)的手性氨基酸為R1表示任選被1-3個如前所限定的R6取代的苯基，以及R2表示選自甲基、乙基、直鏈或支鏈丙基、直鏈或支鏈丁基、直鏈或支鏈戊基和直鏈或支鏈己基的烷基。
在式(I)不對稱碳帶有的星號(*)表示氨基酸為手性的，即氨基酸為S或R構(gòu)型。
本發(fā)明的方法可以獲得手性氨基酸?！笆中园被帷北硎净旧霞兊膶τ钞悩?gòu)體，或為S構(gòu)型或為R構(gòu)型。
術(shù)語“基本上純的”表示所述對映異構(gòu)體的對映異構(gòu)過量大于80％，更特別是大于90％。本發(fā)明的某些操作條件還會導(dǎo)致對映異構(gòu)過量100％；換句話說，在這種情況，得到的對映異構(gòu)體是純的，未檢測到其它的對映異構(gòu)型。
“對映異構(gòu)過量”是指所需對映異構(gòu)體相對于不需要的對映異構(gòu)體的過量比例。
該比例按照下列公式之一計算%e.e.(S)=[S]-[R][R]+[S]×100]]>%e.e.(R)=[R]-[S][R]+[S]×100]]>
其中-％e.e.(S)表示S異構(gòu)體的對映異構(gòu)過量，-％e.e.(R)表示R異構(gòu)體的對映異構(gòu)過量，-[S]表示S異構(gòu)體的濃度，以及-[R]表示R異構(gòu)體的濃度。
本發(fā)明的方法特征在于對映異構(gòu)體拆分試劑與式(II)的外消旋乙內(nèi)酰脲相互接觸， (II)其中R1和R2如前所定義。
“外消旋乙內(nèi)酰脲”是指基本上無旋光活性的式(II)的乙內(nèi)酰脲，即一種對映異構(gòu)體的存在量不明顯高于另一個。
因此本發(fā)明的方法在于-(a)將前面定義的式(II)的外消旋乙內(nèi)酰脲溶解于堿性介質(zhì)中；-(b)加入對映異構(gòu)體拆分試劑；-(c)將拆分試劑與反應(yīng)混合物分離；-(d)在堿性介質(zhì)中水解反應(yīng)混合物，以釋放出所需手性氨基酸的堿式鹽；操作(a)和(b)同時或順序進(jìn)行。
上述限定的每項操作(a)-(d)使用有機(jī)合成領(lǐng)域熟練技術(shù)人員公知的技術(shù)。對于這些每項操作，其在本發(fā)明的其它部分更詳細(xì)描述，本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員能夠進(jìn)行改變或改進(jìn)，而不偏離本發(fā)明的主題。因此，這些改變和/或改進(jìn)構(gòu)成本發(fā)明的整體部分。
整個操作步驟(a)-(d)優(yōu)選在一單一步驟(一罐(one-pot)反應(yīng))下進(jìn)行，也就是說，不用分離每項操作后得到的中間體，也就是說，在同一反應(yīng)裝置中進(jìn)行。
本發(fā)明的方法在一單一步驟中進(jìn)行，因此當(dāng)在工業(yè)規(guī)模實施該方法時具有非常大的優(yōu)越性。
本發(fā)明方法的第一項操作在于將前面定義的式(II)的外消旋乙內(nèi)酰脲、拆分試劑和堿在適當(dāng)?shù)娜軇┲袛嚢柘禄旌稀？梢匀芜x加熱反應(yīng)混合物，以使反應(yīng)物完全溶解。
分離得到的沉淀，與堿性水溶液混合。
處理由此得到的溶液，以分離拆分試劑。該分離可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法進(jìn)行；特別有利地，該方法通過蒸餾進(jìn)行，優(yōu)選在減壓下進(jìn)行。以相同的程序分離濾液中的拆分試劑。
以這種方式，拆分試劑可以以基本上定量的方式被分離和回收，并且不經(jīng)過另外的處理，可以直接重新應(yīng)用于新的手性氨基酸制備中。
除去拆分試劑后，將乙內(nèi)酰脲鹽溶液進(jìn)行水解。該操作可以優(yōu)選僅通過加熱反應(yīng)混合物來進(jìn)行。
最后，按照常規(guī)方法回收所需的氨基酸，然后中和混合物。
本發(fā)明方法中使用的拆分試劑可以是不對稱合成領(lǐng)域熟練技術(shù)人員公知的任何拆分試劑。該拆分試劑是適于期望反應(yīng)的任何類型，為精確和已知構(gòu)型的手性(或不對稱)化合物，通常通過術(shù)語右旋性或左旋性所限定，其反應(yīng)了該化合物的旋光活性?？梢赃x擇拆分試劑，例如從手性拆分試劑，如例如手性胺，如奎寧，辛可尼定，脫氫樅胺，麻黃定，2-氨基-1-苯基-1，3-丙二醇，α-甲基芐基胺，α-(l-萘基)乙基胺，或2-苯基甘氨醇(2-phenylglycinol)，和手性酸，如酒石酸，二苯甲酰酒石酸，蘋果酸，樟腦磺酸，扁桃酸，或phencyphos。在本發(fā)明一個特別優(yōu)選的實施方案中，用于本發(fā)明方法的手性拆分試劑為右旋的α-甲基芐基胺，(+)-α-MBA，或左旋的α-甲基芐基胺，(-)-α-MBA，根據(jù)是否分別需要制備右旋或左旋的氨基酸。該拆分試劑的應(yīng)用，在例如專利WO-A-92/08702中描述，或者參見G.Coquerel等，手性(Chirality)，4，(1992)，400-403。
令人意外地，在外消旋的乙內(nèi)酰脲與拆分試劑接觸中通過將堿引入到反應(yīng)混合物中，按照本發(fā)明的用于制備手性氨基酸的方法的進(jìn)行，可以應(yīng)用相對于外消旋乙內(nèi)酰脲的量不超過1當(dāng)量例如0.2-1當(dāng)量的拆分試劑。
該堿可以是有機(jī)堿或無機(jī)堿。在本發(fā)明方法優(yōu)選的有機(jī)堿中，值得一提的有氫氧化物，例如堿金屬或堿土金屬的氫氧化物，例如氫氧化鈉或氫氧化鉀。作為可以用于本發(fā)明的有機(jī)堿，值得一提的有胺，優(yōu)選叔胺，例如三乙胺。
反應(yīng)混合物中存在的用于本發(fā)明的堿的量為相對于起始存在的外消旋乙內(nèi)酰脲量的0.2-0.8當(dāng)量。
作為本申請描述方法優(yōu)選的堿，值得一提的有堿金屬氫氧化物或堿土金屬的氫氧化物，優(yōu)選氫氧化鈉或氫氧化鉀。特別優(yōu)選使用氫氧化鈉。堿的用量為相對于起始外消旋乙內(nèi)酰脲量的0.1-0.9當(dāng)量，優(yōu)選0.4-0.6當(dāng)量，例如0.5當(dāng)量。
在本發(fā)明方法的一個實施方案中，將式(II)的外消旋乙內(nèi)酰脲溶解。該溶解在有機(jī)或無機(jī)溶劑中進(jìn)行，或在有機(jī)或無機(jī)溶劑的混合物中進(jìn)行，或者在有機(jī)和無機(jī)溶劑的混合物中進(jìn)行。有機(jī)溶劑優(yōu)選質(zhì)子溶劑或質(zhì)子惰性溶劑，如醇或酮，例如甲醇、乙醇或二甲基酮。無機(jī)溶劑優(yōu)選極性溶劑，優(yōu)選水。
本發(fā)明的方法優(yōu)選在選擇水作為乙內(nèi)酰脲溶劑的條件下進(jìn)行，更優(yōu)選水/共溶劑系統(tǒng)，所述共溶劑優(yōu)選自甲醇、乙醇或丙酮。
選擇水-共溶劑的溶劑不同組成比例，使獲得的反應(yīng)混合物中的乙內(nèi)酰脲濃度在5-30％重量。
為此選擇的水/共溶劑的量的比例在90/10至30/70，根據(jù)共溶劑的性質(zhì)。
例如，有可能使用水和乙醇混合物組成為70/30的溶劑。
外消旋乙內(nèi)酰脲溶劑的性質(zhì)要特別關(guān)注實際上高的溶解性能導(dǎo)致乙內(nèi)酰脲在反應(yīng)混合物中高的濃度，因此相當(dāng)大地限制了流出物的體積。該最后一方面在工業(yè)化方法中特別重要。
通過加熱反應(yīng)混合物，也可以使乙內(nèi)酰脲易于溶解。作為實例，反應(yīng)混合物可以在40℃-80℃下加熱，例如在50℃-60℃下加熱。
在外消旋乙內(nèi)酰脲溶解、加入到拆分試劑的反應(yīng)混合物中、以及任選將整個混合物冷卻至最難溶化合物產(chǎn)生沉淀的溫度之后，分離得到的沉淀。
水溶液中過量的堿加入到該沉淀的同樣的水溶液中。所使用的堿為無機(jī)堿，例如氫氧化鈉或氫氧化鉀或氫氧化銨。所加入的過量的堿為相對于起始外消旋乙內(nèi)酰脲的量的1-10當(dāng)量。
最后，從堿性反應(yīng)混合物中直接分離對映異構(gòu)體拆分試劑，然后重復(fù)用于本發(fā)明的方法中。該分離通過任何本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法進(jìn)行。在本發(fā)明一個特別優(yōu)選的實施方案中，通過蒸餾進(jìn)行分離。
反應(yīng)混合物此時含有堿性手性乙內(nèi)酰脲鹽，不含有任何拆分試劑，不分離該鹽，但直接轉(zhuǎn)化成相應(yīng)手性氨基酸的鹽。在這里，可以使用文獻(xiàn)公開的任何方法進(jìn)行水解。例如，僅僅通過加熱進(jìn)行水解，溫度在50℃-250℃，優(yōu)選在100℃-200℃，反應(yīng)時間從幾分鐘至大于20小時，根據(jù)選擇的溫度。
最后，通過本領(lǐng)域使用的常規(guī)技術(shù)如中和、洗滌、再結(jié)晶、蒸餾、干燥等，將所期望的手性氨基酸與反應(yīng)混合物分離。在本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的條件下可以同時或順序進(jìn)行這些技術(shù)的一種或多種，其中本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該知道適合每種情況的反應(yīng)物和反應(yīng)條件。
發(fā)現(xiàn)通過本發(fā)明方法制備的前面限定的式(I)的手性氨基酸特別適合用于制備特別是治療或農(nóng)業(yè)用途的手性活性物質(zhì)中的合成中間體。
例如，式(I)的手性氨基酸可以用作制備式(A)的某些真菌藥2-咪唑啉-5-酮和2-咪唑啉-5-硫酮中的中間體，如在專利EP-A-0 629 616中所描述 (A)其中R1和R2如前述式(I)氨基酸所限定，并且●W表示氧或硫原子，或S＝O基團(tuán)；●M表示氧或硫原子，或任選鹵代的CH2基；●p為0或1的整數(shù)；
●R3表不-氫或任選鹵代的C1-C2烷基(當(dāng)p為O或(M)p為CH2基時)，-任選鹵代的C1-C2烷基(當(dāng)(M)p表示氧或硫原子時)，●R4表示-氫原子，或-含有1-6個碳原子的烷基，或-含有2-6個碳原子的烷氧基烷基、烷基硫烷基、鹵代烷基、氰基烷基、硫代氰基烷基、烯基或炔基基團(tuán)，或-含有3-6個碳原子的二烷基氨基烷基、烷氧羰基烷基、或N-烷基氨基甲?；榛?含有4-8個碳原子的N，N-二烷基氨基甲?；榛鶊F(tuán)，或-芳基，包括苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、異喹啉基、或亞甲基二氧苯基，其任選被1-3個選自R6的基團(tuán)取代，或-芳基烷基、芳氧基烷基、芳硫基烷基、或芳磺?；榛?，術(shù)語芳基和烷基具有上面給出的含義；●R5表示-氫原子，或含有1-6個碳原子的烷基、鹵代烷基、烷基磺?；Ⅺu代烷基磺?；?，或-含有2-6個碳原子的烷氧基烷基、烷基硫烷基、?；?、烯基、炔基、鹵代酰基、烷氧基羰基、鹵代烷氧基羰基、烷氧基烷基磺酰基、氰基烷基磺?；?，或-含有3-6個碳原子的烷氧基烷氧基羰基、烷基硫烷氧基羰基、氰基烷氧基羰基，或-含有3-6個碳原子的甲?；颦h(huán)烷基、烷氧?；⑼榛蝓；⑶杌；?、烯基羰基、炔基羰基，或-含有4-8個碳原子的環(huán)烷基羰基，或-苯基；芳基烷基羰基，特別是苯基乙?；捅交；?，芳基羰基，特別是苯甲?；?，其任選被1-3個R6中的基團(tuán)取代，噻吩基羰基，呋喃基羰基，吡啶基羰基，芐基氧羰基，糠基氧羰基，四氫糠氧基羰基，噻吩基甲氧羰基，吡啶基甲氧羰基，苯氧羰基，或苯基硫羰基，其中苯基本身任選被1-3個選自R6的基團(tuán)取代，烷基硫羰基，鹵代烷基硫羰基，烷氧基烷基硫羰基，氰基烷基硫羰基，芐基硫羰基，糠基硫羰基，四氫糠硫基羰基，噻吩基甲基硫羰基，吡啶基甲基硫羰基，或-任選被下列基團(tuán)一或二取代的氨基甲?；?含有1-6個碳原子的烷基或鹵代烷基，-含有3-6個碳原子的環(huán)烷基、烯基或炔基，-含有2-6個碳原子的烷氧基烷基、烷基硫烷基或氰基烷基，或-任選被1-3個基團(tuán)R6取代的苯基；-任選被下列基團(tuán)一或二取代的氨磺?；?sulphamoyl)-含有1-6個碳原子的烷基或鹵代烷基，-含有3-6個碳原子的環(huán)烷基、烯基或炔基，-含有2-6個碳原子的烷氧基烷基、烷基硫烷基或氰基烷基，或-任選被1-3個基團(tuán)R6取代的苯基；-含有3-8個碳原子的烷基硫烷基磺?；蚝?-7個碳原子的環(huán)烷基磺?；?R4和R5還可以一起與它們連接的氮原子形成被含有1-3個碳原子的烷基任選取代的吡咯烷基，哌啶子基，嗎啉代，或哌嗪基。
R6表示-鹵素原子，或-含有1-6個碳原子的烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷基硫、鹵代烷基硫或烷基磺?；?，或-含有3-6個碳原子的環(huán)烷基、鹵代環(huán)烷基、烯氧基、炔氧基、烯硫基、炔硫基，或-硝基或氰基，或-任選被含有1-6個碳原子的烷基或?；蛘吆?-6個碳原子的烷氧羰基一或二取代的氨基，-苯基、苯氧基或吡啶氧基，這些基團(tuán)任選被1-3個相同或不同的選自R7的基團(tuán)取代，R7表示-選自氟、氯、溴和碘的鹵素原子，或-含有1-6個碳原子的烷基，或-含有1-6個碳原子的烷氧基或烷基硫，或-含有1-6個碳原子的鹵代烷氧基或鹵代烷基硫，或-腈基或硝基。
式(A)化合物的制備方法可以通過下列反應(yīng)路線表示 其中R1、R2、R3、R4、R5、M、p和W如前所限定，R表示羥基、含有1-6個碳原子的烷氧基，或苯甲氧基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基，或含有1-6個碳原子的烷基氨基，X表示離去基團(tuán)，如選自氯、溴和碘的鹵素原子，或硫酸酯，或烷基磺?；趸蚍蓟酋；趸?br> 在上述反應(yīng)路線中-步驟(a)為本發(fā)明的方法，在本發(fā)明說明書其余部分作為例證；-步驟(b)、(c)和(d)在專利WO-98/03490中描述，其詳細(xì)內(nèi)容在本文引用作為參考；-步驟(e)在專利EP-A-0 629 616中描述，其詳細(xì)內(nèi)容在本文引用作為參考。
通過式(I)的中間體，從式(II)的外消旋乙內(nèi)酰脲合成式(A)化合物的整個方法是新的，因此包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
下列實施例是為了舉例說明本發(fā)明的主題和優(yōu)越性，使其更好地被理解，但絕不是為了限制本發(fā)明的范圍。
反應(yīng)混合物在50℃下加熱1.5，然后冷卻至10℃。
過濾沉淀，用水洗滌。
隨后在氫氧化鈉(沉淀重量的0.3當(dāng)量)存在下，將沉淀溶解在水中。然后將得到的溶液在減壓(400mbar)下進(jìn)行共沸蒸餾，定量回收R-(+)-α-甲基芐基胺。
然后將反應(yīng)介質(zhì)在140℃下加熱4小時。
將其冷卻至25℃后，反應(yīng)混合物用33％鹽酸水溶液酸化。
過濾得到的手性氨基酸沉淀，然后洗滌(水、丙酮)，在真空下干燥。
由此得到所需要的右旋手性氨基酸，產(chǎn)率為32％(相對于起始外消旋乙內(nèi)酰脲的量)，對映異構(gòu)過量97％。
反應(yīng)混合物在55℃下加熱30分鐘，然后冷卻至20℃。
過濾混合物，將得到的沉淀用水洗滌。
隨后在氫氧化鈉(沉淀重量的0.3當(dāng)量)存在下，將沉淀溶解在水中，通過從得到的溶液蒸餾，分離R-(+)-α-甲基芐基胺。
然后將反應(yīng)介質(zhì)在160℃下加熱4小時。
將其冷卻至25℃后，反應(yīng)混合物用33％鹽酸水溶液酸化。
過濾得到的手性氨基酸沉淀，然后洗滌，最后干燥。
由此得到S-(+)-甲基苯基氨基乙酸，產(chǎn)率為33％(相對于起始外消旋乙內(nèi)酰脲的量)，對映異構(gòu)過量98％。
權(quán)利要求
1.用于制備式(I)的手性氨基酸的方法 (I)其中R1和R2不同，選自-含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或鹵代烷基；-含有2-6個碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基烷基、烷基硫烷基、烷基磺?；榛?、一烷基氨基烷基、烯基或炔基；-含有3-7個碳原子的直鏈或支鏈的二烷基氨基烷基或環(huán)烷基；-芳基，即苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、異喹啉基、或亞甲基二氧苯基，它們?nèi)芜x被1-3個選自R6的基團(tuán)取代；以及-芳基烷基、芳氧基烷基、芳硫基烷基、或芳磺?；榛g(shù)語芳基和烷基具有上面給出的含義；或者-R1和R2與其連接到環(huán)上的碳原子一起可以形成含有5-7個原子的碳環(huán)或雜環(huán)，有可能該環(huán)與任選被1-3個選自R6的基團(tuán)取代的苯基稠合；R6表示選自下列的基團(tuán)-鹵素原子；-含有1-6個碳原子的烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷基硫、鹵代烷基硫或烷基磺?；?含有3-6個碳原子的環(huán)烷基、鹵代環(huán)烷基、烯氧基、炔氧基、烯硫基、炔硫基；-硝基或氰基；-任選被含有1-6個碳原子的烷基或?；蛘吆?-6個碳原子的烷氧羰基一或二取代的氨基；以及-苯基、苯氧基或吡啶氧基，這些基團(tuán)任選被1-3個相同或不同選自R7的基團(tuán)取代；以及R7表示選自下列的基團(tuán)-選自氟、氯、溴和碘的鹵素原子；-含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基；-含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或烷硫基；-含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈鹵代烷氧基或鹵代烷硫基；-腈基；以及-硝基，其特征在于式(II)的外消旋乙內(nèi)酰脲 (II)其中R1和R2如式(I)所定義，與對映異構(gòu)體拆分試劑接觸。
2.按照權(quán)利要求1的方法，其特征在于由以下步驟組成-(a)將按照權(quán)利要求1的式(II)的外消旋乙內(nèi)酰脲溶解于堿性介質(zhì)中；-(b)加入對映異構(gòu)體拆分試劑；-(c)將拆分試劑與反應(yīng)混合物分離；-(d)在堿性介質(zhì)中水解反應(yīng)混合物，以釋放出所需手性氨基酸的堿式鹽；同時或順序進(jìn)行操作(a)和(b)。
3.按照權(quán)利要求1或2的方法，其特征在于該方法使用相對于外消旋乙內(nèi)酰脲的量0.2-1當(dāng)量的拆分試劑。
4.按照權(quán)利要求1-3任何一個的方法，其特征在于該方法是在一單一步驟(一罐反應(yīng))下進(jìn)行。
5.按照權(quán)利要求1-4任何一個的方法，其特征在于該拆分試劑為手性胺或手性酸。
6.按照權(quán)利要求5的方法，其特征在于該拆分試劑為R-(+)-α-甲基芐基胺或S-(-)-α-甲基芐基胺。
7.按照前述任何一個權(quán)利要求的制備方法，其特征在于該方法是使用相對于使用的外消旋乙內(nèi)酰脲的量0.2-0.8當(dāng)量的有機(jī)或無機(jī)堿來進(jìn)行的，優(yōu)選使用0.4-0.6當(dāng)量的有機(jī)或無機(jī)堿。
8.按照權(quán)利要求1-7任何一個的方法，其特征在于將式(II)的乙內(nèi)酰脲溶解在水/共溶劑系統(tǒng)中。
9.按照權(quán)利要求8的方法，其特征在于該共溶劑選自甲醇、乙醇和丙酮。
10.按照權(quán)利要求8或9的方法，其特征在于水-共溶劑的比例使乙內(nèi)酰脲的濃度為反應(yīng)混合物重量的5-30％重量。
11.按照權(quán)利要求8-10任何一個的方法，其特征在于水/共溶劑的比例在90/10至30/70。
12.按照前述任何一個權(quán)利要求的方法，其特征在于反應(yīng)后分離拆分試劑并以基本上定量的方式回收，使其不經(jīng)過另外的處理可直接重新應(yīng)用于新的手性氨基酸的制備中。
13.按照前述任何一個權(quán)利要求的方法，其特征在于式(I)的手性氨基酸為R1表示任選被1-3個如權(quán)利要求1所限定的R6取代的芳基，以及R2表示含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或鹵代烷基。
14.按照權(quán)利要求13的方法，其特征在于式(I)的手性氨基酸為R1表示任選被1-3個如權(quán)利要求1所限定的R6取代的苯基，以及R2表示選自甲基、乙基、直鏈或支鏈丙基、直鏈或支鏈丁基、直鏈或支鏈戊基和直鏈或支鏈己基的烷基。
15.按照下列反應(yīng)路線制備式(A)化合物的方法 其中在反應(yīng)路線中基團(tuán)R1和R2如前述任何一個權(quán)利要求所限定，并且●W表示氧或硫原子，或S＝O基團(tuán)；●M表示氧或硫原子，或任選鹵代的CH2基；●p為0或1的整數(shù)；●R3表示-當(dāng)p為O或(M)p為CH2基時，R3表示氫或任選鹵代的C1-C2烷基，-當(dāng)(M)p表示氧或硫原子時，R3表示任選鹵代的C1-C2烷基，●R4表示-氫原子，或-含有1-6個碳原子的烷基，或-含有2-6個碳原子的烷氧基烷基、烷基硫烷基、鹵代烷基、氰基烷基、硫代氰基烷基、烯基或炔基基團(tuán)，或-含有3-6個碳原子的二烷基氨基烷基、烷氧羰基烷基、或N-烷基氨基甲?；榛?，或-含有4-8個碳原子的N，N-二烷基氨基甲?；榛鶊F(tuán)，或-芳基，包括苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、異喹啉基、或亞甲基二氧苯基，其任選被1-3個選自R6的基團(tuán)取代，或-芳基烷基、芳氧基烷基、芳硫基烷基、或芳磺?；榛?，術(shù)語芳基和烷基具有上面給出的含義；●R5表示-氫原子，或含有1-6個碳原子的烷基、鹵代烷基、烷基磺酰基、鹵代烷基磺酰基，或-含有2-6個碳原子的烷氧基烷基、烷基硫烷基、酰基、烯基、炔基、鹵代?；⑼檠趸驶?、鹵代烷氧基羰基、烷氧基烷基磺?；⑶杌榛酋；?含有3-6個碳原子的烷氧基烷氧基羰基、烷基硫烷氧基羰基、氰基烷氧基羰基，或-含有3-6個碳原子的甲?；颦h(huán)烷基、烷氧?；?、烷基硫?；?、氰基酰基、烯基羰基、炔基羰基，或-含有4-8個碳原子的環(huán)烷基羰基，或-苯基；芳基烷基羰基，特別是苯基乙?；捅交；蓟驶?，特別是苯甲?；?，其任選被1-3個R6中的基團(tuán)取代，噻吩基羰基，呋喃基羰基，吡啶基羰基，芐氧基羰基，糠基氧羰基，四氫呋喃糠氧基羰基，噻吩基甲氧羰基，吡啶基甲氧羰基，苯氧羰基，或苯基硫羰基，其中苯基本身任選被1-3個選自R6的基團(tuán)取代，烷基硫羰基，鹵代烷基硫羰基，烷氧基烷基硫羰基，氰基烷基硫羰基，芐基硫羰基，糠基硫羰基，四氫糠硫基羰基，噻吩基甲基硫羰基，吡啶基甲基硫羰基，或芳基磺?；?，或-任選被下列基團(tuán)一或二取代的氨基甲?；?含有1-6個碳原子的烷基或鹵代烷基，-含有3-6個碳原子的環(huán)烷基、烯基或炔基，-含有2-6個碳原子的烷氧基烷基、烷基硫烷基或氰基烷基，或-任選被1-3個基團(tuán)R6取代的苯基；-任選被下列基團(tuán)一或二取代的氨磺?；?含有1-6個碳原子的烷基或鹵代烷基，-含有3-6個碳原子的環(huán)烷基、烯基或炔基，-含有2-6個碳原子的烷氧基烷基、烷基硫烷基或氰基烷基，或-任選被1-3個基團(tuán)R6取代的苯基；-含有3-8個碳原子的烷基硫烷基磺?；蚝?-7個碳原子的環(huán)烷基磺?；?；-R4和R5還可以一起與它們連接的氮原子形成被含有1-3個碳原子的烷基任選取代的吡咯烷基，哌啶子基，嗎啉代，或哌嗪基；R6表示-鹵素原子，或-含有1-6個碳原子的烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷基硫、鹵代烷基硫或烷基磺?；?含有3-6個碳原子的環(huán)烷基、鹵代環(huán)烷基、烯氧基、炔氧基、烯硫基、炔硫基，或-硝基或氰基，或-任選被含有1-6個碳原子的烷基或?；蛘吆?-6個碳原子的烷氧羰基一或二取代的氨基，-苯基、苯氧基或吡啶氧基，這些基團(tuán)任選被1-3個相同或不同的選自R7的基團(tuán)取代，R7表示-選自氟、氯、溴和碘的鹵素原子，或-含有1-6個碳原子的烷基，或-含有1-6個碳原子的烷氧基或烷硫基，或-含有1-6個碳原子的鹵代烷氧基或鹵代烷硫基，或-腈基或硝基；-R表示羥基、含有1-6個碳原子的烷氧基，或芐氧基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基，或含有1-6個碳原子的烷基氨基，以及-X表示離去基團(tuán)，如選自氯、溴和碘的鹵素原子，或硫酸酯，或烷基磺?；趸蚍蓟酋；趸?，所述反應(yīng)路線特征在于步驟(a)為按照前述任何一個權(quán)利要求的將式(II)的外消旋乙內(nèi)酰脲轉(zhuǎn)化成式(I)的氨基酸的方法。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于制備式(I)的手性氨基酸的方法,其特征在于它是將(II)的外消旋乙內(nèi)酰脲與與對映異構(gòu)體拆分試劑接觸。
文檔編號C07C227/24GK1337938SQ0080300
公開日2002年2月27日 申請日期2000年1月7日 優(yōu)先權(quán)日1999年1月7日
發(fā)明者伊沙貝爾·佩爾塔 申請人:安萬特作物科學(xué)公司