專利名稱：一種手性α-氨基酸衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于有機(jī)中間體的合成領(lǐng)域，涉及一種手性α-氨基酸衍生物的制備方法。
背景技術(shù)：
非天然手性α -氨基酸不僅是一類重要的有機(jī)合成中的手性前體，同時(shí)作為多肽和蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)單元，具有多種生物活性，而且在生命的起源與進(jìn)化過程中發(fā)揮著重要的作用。目前，世界各國(guó)對(duì)含有非天然氨基酸骨架的多肽類藥物的研究十分廣泛，這些藥物多用于鎮(zhèn)痛、抗菌、消炎、提高免疫力、抑制細(xì)胞生長(zhǎng)和抗腫瘤等方面，很多藥物己經(jīng)進(jìn)入臨床研究階段。更重要的是氨基酸的構(gòu)型對(duì)其所組成的多肽或蛋白質(zhì)的生物活性具有至關(guān)重要的影響，因而如何高效地合成光學(xué)純的α-非天然氨基酸，對(duì)于新藥研發(fā)而言一直是一項(xiàng)極其關(guān)鍵且需迫切解決的重要課題。盡管已有諸多方法用于手性氨基酸的不對(duì)稱合成，但是各種方法均各有局限。最為經(jīng)典的Wrecker反應(yīng)及其他設(shè)計(jì)氰基轉(zhuǎn)換的各種方法，是目前較為常用的方法之一，此類方法中需要用到各類氰基供體，這些氰基供體雖然廉價(jià)但毒性極大，且操作不當(dāng)即會(huì)引其劇毒的極易揮發(fā)性的氫氰酸泄漏，其應(yīng)用受到了極大限制。另外最為常用的方法是用各類手性模板通過手性誘導(dǎo)構(gòu)建手性氨基酸的手性碳，但此類方法均涉及模板的合成、模板-前體的合成以及去除模板等繁瑣步驟，為避免所構(gòu)建的手性中心消旋須嚴(yán)格苛刻的操作流程，制備成本高且耗時(shí)耗力，有的還需要化學(xué)計(jì)量的重金屬離子作為模板的必要成分， 其分離純化存在極大的弊端，所造成的重金屬離子殘留及廢液廢料污染等問題大大限制了類方法的應(yīng)用。手性亞磺?；且活悆?yōu)秀的手性誘導(dǎo)基團(tuán)和氨基的保護(hù)基。此類試劑已成功工業(yè)化生產(chǎn)且成本較低，作為氨基的保護(hù)基能夠在酸性條件下方便的脫除，并可對(duì)其進(jìn)行有效的回收再利用。因而以其制備所得手性亞磺酰酯亞胺是用于制備手性氨基酸的理想試劑。 制備所得到的手性氨基酸酯的酯基和N-亞磺?；稍诓煌l件下選擇性地脫除，因而可以方便的制備羧基或氨基裸露手性氨基酸衍生物，從而更為方便的應(yīng)用于多肽合成中。但是由于手性亞磺酰酯亞胺中同時(shí)存在亞磺酰亞胺基團(tuán)和酯基團(tuán)，必須選用恰當(dāng)?shù)脑噭┎趴蛇x擇性的使其對(duì)亞磺酰亞胺基團(tuán)加成而避免對(duì)酯基團(tuán)加成，從而達(dá)到制備手性氨基酸及其衍生物的目的?，F(xiàn)有的以亞磺酰酯亞胺為原料的氨基酸制備方法中存在各類弊端，從而嚴(yán)重制約了這些方法的應(yīng)用。Franklin A. Davis 等人O； Org. Chem. 1999，64, 3396-3397)公開了一種燒基(或芳基)氯化鎂格式試劑對(duì)手性亞磺酰酯亞胺加成制備手性α-氨基酸及其衍生物的方法。該方法中需要用大大過量(兩倍量)的烷基或芳基氯化鎂格式試劑才可得到較理想的結(jié)果，更重要的是(1)不具有普遍的適用性，即為獲得不同的手性α-氨基酸及其衍生物，在使用不同的烷基(或芳基)氯化鎂格式試劑時(shí)，必須添加等化學(xué)劑量的BF3 ·0Ε 2或等化學(xué)計(jì)量的二烷基(或芳基)鋅作為必要的輔助試劑，但是兩種輔助試劑的選擇毫無規(guī)律，極大地制約了該方法的應(yīng)用；(2) BF3 · OEt2具有極強(qiáng)的腐蝕性和揮發(fā)性，必須在苛刻的條件下謹(jǐn)慎使用和處理，且價(jià)格昂貴，這大大限制了該方法的廣泛使用；(3) 二烷基(或芳基)鋅的制備較為繁瑣，且該類試劑對(duì)氧氣和水極為敏感，甚至少量空氣或潮氣即可引起著火或爆炸，將其作為必要的輔助試劑也使得該方法的應(yīng)用受到了極大地限制。上述弊端使得該方法不能成為手性α-氨基酸及其衍生物的普遍通用的一般性制備方法。Ronald Grigg 等人(TfeiraAeiZro/ 2006，62，12159 - 12171)公開了一種 Pd/ln/ Cu多金屬聯(lián)合催化的烯丙基金屬試劑對(duì)手性亞磺酰酯亞胺加成制備烯丙基手性α -氨基酸及其衍生物的方法。雖然產(chǎn)率和立體選擇性相對(duì)較好，但是該方法的應(yīng)用方面具有如下弊端(1)僅適用于烯丙基手性α-氨基酸及其衍生物的制備，而無法用于制備其他手性 α -氨基酸及其衍生物，因此其應(yīng)用受到極大限制；(2)必要催化劑之一為貴金屬鈀，價(jià)格昂貴，成本較高；(3)依賴于價(jià)格昂貴且制備繁瑣的碘代化合物為原料，使該方法的工業(yè)化應(yīng)用受到很大限制；(4)另一原料為丙二烯氣體，且制備過程需要長(zhǎng)時(shí)間(24小時(shí))加熱才能進(jìn)行，因而該方法必須在苛刻的操作下才可完成，對(duì)其應(yīng)用造成了很大的限制。Jonathan A. Ellman 等人O； Am. Chem. Soc. 2006，128，6304-6305)公開了一種Imodium (I)催化芳基硼酸對(duì)手性亞磺酰酯亞胺加成獲得芳基氨基酸衍生物的方法， 此后XiYan Lu等人(你盡 Lett. 2007，9，3077-3080 -,Adv. Synth. Catal. 2008，350， M9-253)又公開了一種I^lladium (II)催化芳基硼酸對(duì)手性亞磺酰酯亞胺加成獲得芳基氨基酸衍生物的方法。這兩種方法僅限于制備手性芳基氨基酸衍生物的合成，不具有普遍適用性。加成反應(yīng)需要長(zhǎng)時(shí)間加熱進(jìn)行才可取代理想結(jié)果，且需要用到價(jià)格昂貴的Mi和Pd 催化劑，而且需要用到繁瑣制備的芳基硼酸試劑，這些弊端亦大大限制了此類方法的工業(yè)化應(yīng)用。Bang-Guo Wei 等人(TfeiraAei/ro/ Zeit 2008，49，6195-6197)公開了一種由 Ni (aCaC)2催化烷基商化鋅試劑對(duì)手性亞磺酰酯亞胺加成獲得氨基酸衍生物的方法。但是該方法有諸多弊端無法用于手性α-氨基酸及其衍生物的制備(1)僅限于獲得消旋的叔丁基α-氨基酸衍生物；(2)涉及手性亞磺酰基的取代基遷移，從而導(dǎo)致手性亞磺?；鶡o法通過手性誘導(dǎo)獲得手性α -氨基酸衍生物，而是得到消旋的產(chǎn)物。OddR. Gautun 等人(及/r. J. Org. Chem. 2008，4871 - 4876)公開了一種用化學(xué)劑量TMSOTf促進(jìn)的手性亞磺酰酯亞胺的不對(duì)稱Friedel-Crafts反應(yīng)獲得氨基酸衍生物的方法。但是該方法也具有嚴(yán)重缺點(diǎn)導(dǎo)致無法作為手性α-氨基酸及其衍生物的一般制備方法(1)適用范圍極其有限，僅用于制備吡咯、噻吩、吲哚或?qū)籽趸交却祟悩O其富電子的芳基取代的手性α-氨基酸及其衍生物，而無法用于弱電子供體芳基取代的或脂肪基取代的手性α -氨基酸及其衍生物的制備；(2)需要化學(xué)計(jì)量的TMSOTf作為必要的反應(yīng)促進(jìn)劑，但是該試劑價(jià)格昂貴，使得該方法成本極高；(3)非對(duì)映選擇性低且反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)， 無法高效高立體選擇性的獲得手性α -氨基酸及其衍生物；(4) Franklin A. Davis等人報(bào)道表明單純的將SiCl2和烷基(或芳基)氯化鎂格式試劑聯(lián)合使用不能用于該方法的使用
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中存在的缺陷，提供一種用鹵代物金屬試劑對(duì)手性亞磺酰酯亞胺一步加成反應(yīng)制備手性α-氨基酸衍生物的方法。本發(fā)明制備手性α -氨基酸衍生物的方法，是先將手性亞磺酰酯亞胺化合物加入到有機(jī)溶劑中，再在_78°C 40°C下加入鹵代物金屬試劑，反應(yīng)0. 2 2小時(shí)；反應(yīng)結(jié)束后，加入氯化銨溶液淬滅；水相用有機(jī)溶劑萃取，有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮至干，經(jīng)硅膠柱色譜用石油醚和乙酸乙酯(體積比為2:廣1:1)純化，得到手性α-氨基酸衍生物。所述手性亞磺酰酯亞胺化合物的結(jié)構(gòu)式如下
權(quán)利要求
1.一種手性α-氨基酸衍生物的方法，是先將手性亞磺酰酯亞胺化合物加入到有機(jī)溶劑中，再在_78°C 40°C下加入鹵代物金屬試劑，反應(yīng)0. Π小時(shí)；反應(yīng)結(jié)束后，加入氯化銨溶液淬滅；水相用有機(jī)溶劑萃取，有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮至干，經(jīng)硅膠柱色譜用石油醚和乙酸乙酯純化，得到手性α-氨基酸衍生物。
2.如權(quán)利要求1所述手性α-氨基酸衍生物的方法，其特征在于所述手性亞磺酰酯亞胺化合物的結(jié)構(gòu)式如下
3.如權(quán)利要求1所述手性α-氨基酸衍生物的方法，其特征在于所述鹵代物金屬試劑的結(jié)構(gòu)式如下
4.如權(quán)利要求2或3所述手性α-氨基酸衍生物的方法，其特征在于所述取代的苯基或取代的芐基的結(jié)構(gòu)式如下其中R4, R5, R6> R7、&為彼此獨(dú)立的為氫原子，鹵素，氰基，硝基，(CfC6)_烷基，至少一個(gè)鹵原子取代的(C1 C6)_烷基，(C1 C6)_烷氧基，至少一個(gè)鹵原子取代的(C1 C6)_烷氧基，(C2 C6)-鏈烯基，(C2 C6)-鏈炔基，(C3 C8)-環(huán)烷基，(C1 C6)-烷氧基羰氧基， (C1 C6)_烷基羰氧基，(C1 C4)_烷硫基，(C1 C4)_烷基亞硫?；?，(C1 C4)-烷基磺?；?， (CrC6)-烷氧基-(CrC6)-烷基，氨基，單(CrC6)-烷基氨基，二 -N, N- (CfC6)-烷基氨基；η為0或1。
5.如權(quán)利要求1所述手性α-氨基酸衍生物的方法，其特征在于所述手性亞磺酰酯亞胺化合物與鹵代物金屬試劑的摩爾比例為1 0.5 1 :3。
6.如權(quán)利要求1所述手性α-氨基酸衍生物的方法，其特征在于所述鹵代物金屬試劑的濃度為0. Γο. 2mmol/mL。
7.如權(quán)利要求1所述手性α-氨基酸衍生物的方法，其特征在于所述有機(jī)溶劑為苯、 甲苯、二甲苯、三甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、乙醚。
8.如權(quán)利要求1所述手性α-氨基酸衍生物的方法，其特征在于所述硅膠柱色譜純化中，石油醚和乙酸乙酯的體積比為2:廣1:1。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種手性α-氨基酸衍生物的制備方法，屬于有機(jī)中間體合成領(lǐng)域。本發(fā)明利用手性亞磺酰酯亞胺化合物與鹵代物金屬試劑為原料，通過一步加成反應(yīng)即可得到各類不同取代的手性α-氨基酸衍生物，其工藝簡(jiǎn)單，非對(duì)映選擇性高，反應(yīng)條件溫和，合成速度快，產(chǎn)率高，成本低；所用原料廉價(jià)易得，對(duì)光、熱的化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，能夠避免貴重金屬及劇毒品的使用、產(chǎn)生，具有顯著的操作安全性；具有普遍適用性，可用于各類不同取代的手性α-氨基酸及其衍生物的制備，對(duì)于有機(jī)中間體合成、非天然手性α-氨基酸的合成以及多肽藥物研發(fā)具有極其重要的應(yīng)用價(jià)值。
文檔編號(hào)C07D317/30GK102408287SQ20111032702
公開日2012年4月11日 申請(qǐng)日期2011年10月25日 優(yōu)先權(quán)日2011年10月25日
發(fā)明者伏旭, 林利, 王銳 申請(qǐng)人:蘭州大學(xué)