專利名稱：具有偕雙磷酸酯基團(tuán)的非天然手性氨基酸衍生物及其合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于氨基酸合成技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種非天然手性氨基酸及其合成方 法。非天然手性α -氨基酸是一類重要的化合物，主要應(yīng)用在一些藥物和生物活性化 合物方面((a)Mulzer, J. , Waldmann, H. , Eds. In Organic Synthesi s Highlights III ； Wiley-VCH :Weinheim, 1998(b)Van Hest，J. C. M. Chem. Commun. 2001，1897. (c)Wang，L.； Schultz，P. G. Chem. Commun. 2002，1. (d) Wang, L ；Shultz，P. G. Angew. Chem. Int. Ed. 2005， 44，34.)。近年來由于越來越多具有生物功能活性多肽的發(fā)現(xiàn)，使得對(duì)特殊結(jié)構(gòu)的氨基酸及 其衍生物的需求隨之增加，但現(xiàn)有氨基酸的品種已遠(yuǎn)不能滿足需求，所以研制出更多品種 的非天然氨基酸及其衍生物意義重大。含有偕雙磷酸酯基團(tuán)的化合物也是一類重要的化合物，被廣泛應(yīng)用于骨頭方面疾 病的治療，例如畸形性骨炎、骨頭移植、骨髓瘤、骨質(zhì)酥松癥和風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎((aWhang， S. ；Gangal, G. ；Uludag, H. Chem. Soc. Rev. 2007, 36, 507. (b) Guise, Τ. A. Cancer Treat. Rev. 2008,34, S19. (c)Zhang, Y. ；Leon, A. ；Song, Y. ；Studer, D. ；Haase, C. ；Koscielski, L. Α. ；Oldfield, Ε. J. Med. Chem. 2006,49, 5804. (d) Dunford, J. E ；Kwaasi, Α. Α. ；Rogers, Μ. J. ；Barnett, B. L. ；Ebetino, F H. ；Russell, R. G. G. ；Oppermann, U. ；Kavanagh, K. L. J.Med. Chem. 2008,51,2187. (e)Mizrahi, D. ；Waner, Τ. ；Segall, Y. Phosphorus, Sulfur, Silicon 2001，173，1.)。另有研究表明該類化合物還具有高效的殺菌活性。非天然手性α -氨基酸化合物的合成方法一般有以下幾種(1)以釕、銠為催化劑 的不對(duì)稱催化氫化反應(yīng)；( 不對(duì)稱斯特雷克(Strecker)氨基酸反應(yīng)；(；3) —些親電試劑 對(duì)亞胺酯的不對(duì)稱加成反應(yīng)；(4)用相轉(zhuǎn)移催化劑催化的甘氨酸酯的二苯酮亞胺的不對(duì)稱 烷基化反應(yīng)。采用上述方法難以得到產(chǎn)率和對(duì)映選擇性俱佳的非天然手性α-氨基酸。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是為了克服背景技術(shù)存在的問題，以高產(chǎn)率和高對(duì)映選擇性為目 的，提供了一種具有偕雙磷酸酯基團(tuán)的非天然手性α-氨基酸的合成方法。本發(fā)明提供的具有偕雙磷酸酯基團(tuán)的非天然手性α-氨基酸衍生物，結(jié)構(gòu)式如 下
背景技術(shù)：
權(quán)利要求
1.具有偕雙磷酸酯基團(tuán)的非天然手性a-氨基酸衍生物，其特征在于，結(jié)構(gòu)式如下
2.如權(quán)利要求1所述的具有偕雙磷酸酯基團(tuán)的非天然手性氨基酸衍生物的合成方 法，其特征在于，包括以下步驟在有機(jī)溶劑中，在惰性氣體或隊(duì)的保護(hù)下，以烷叉二磷酸四乙酯和2-(苯亞甲基 氨基)乙酸酯為原料，銅鹽/TF-BiphamPhos絡(luò)合物為催化劑，加入碳酸鹽或有機(jī)堿， 在-40°C 30°C溫度下充分反應(yīng)后，蒸去溶劑，經(jīng)柱層析得到化合物
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的具有偕雙磷酸酯基團(tuán)的非天然手性a_氨基酸衍生物的合成方 法，其特征在于所述烷叉二磷酸四乙酯和2-(苯亞甲基氨基)乙酸酯的摩爾比為1 :0. 52 2。
4.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的具有偕雙磷酸酯基團(tuán)的非天然手性a_氨基酸衍生物 的合成方法，其特征在于所述銅鹽/TF-BiphamPhos絡(luò)合物是在室溫下，按銅鹽摩爾數(shù) (TF-BiphamPhos摩爾數(shù)取銅鹽和TF-BiphamPhos溶于有機(jī)溶劑中，充分反應(yīng)得到。
5.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的具有偕雙磷酸酯基團(tuán)的非天然手性a_氨基酸衍生物的合成方法，其特征在于所述柱層析以硅膠為填充料，以石油醚和丙酮的混合溶劑為淋洗 劑，并且石油醚和丙酮的體積比為1 :2。
6.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的具有偕雙磷酸酯的非天然手性a_氨基酸衍生物的合成 方法，其特征在于所述萃取提純?yōu)橐颐演腿?，得到的水相用飽和碳酸氫鈉調(diào)至弱堿性，再 用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有偕雙磷酸酯基團(tuán)的非天然手性氨基酸衍生物應(yīng)用于 殺菌劑的有效成分。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有偕雙磷酸酯基團(tuán)的非天然手性氨基酸衍生物應(yīng)用于 制備治療骨頭疾病藥物的有效成分。
9.根據(jù)權(quán)利要求2所述的具有偕雙磷酸酯的非天然手性a_氨基酸衍生物的合成方法 獲得的一種中間體，其特征在于，結(jié)構(gòu)式如下
全文摘要
本發(fā)明公開了一種具有偕雙磷酸酯的非天然手性a-氨基酸衍生物及其制備方法。其合成方法為在有機(jī)溶劑中，在惰性氣體或N2保護(hù)下，以烷叉二磷酸四乙酯和2-(苯亞甲基氨基)乙酸甲酯為原料，銅鹽/TF-BiphamPhos絡(luò)合物為催化劑，加入碳酸鹽或有機(jī)堿，在-40℃~30℃溫度下充分反應(yīng)后，并經(jīng)柱層析、萃取提純后得到本發(fā)明的目標(biāo)化合物。該化合物可作為殺菌劑的有效成分，也可作為治療骨頭疾病藥物有效成分的制備原料。
文檔編號(hào)A01N57/08GK102127114SQ201110021878
公開日2011年7月20日 申請(qǐng)日期2011年1月19日 優(yōu)先權(quán)日2011年1月19日
發(fā)明者王春江, 薛志勇, 陶海燕 申請(qǐng)人:武漢大學(xué)