專利名稱：香芹酮的制備的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及香芹酮(5-異丙烯基-2-甲基-2-環(huán)己烯-1-酮)的制備，特別是涉及由香芹酮肟(5-異丙烯基-2-甲基-2-環(huán)己烯-1-酮肟)轉(zhuǎn)化成香芹酮。
在香芹酮的一種制備方法中，香芹酮肟在酸性條件下通過與硫酸和丙酮的反式肟化反應(yīng)(transoximation)而被水解。雖然水解可產(chǎn)生相當(dāng)數(shù)量的香芹酮，但也產(chǎn)生了大量的由苧烯生成的α-萜品油，和羥基香芹酮。而且，還作為副產(chǎn)品形成了化學(xué)計(jì)算量的懷疑是致癌物的丙酮肟并且產(chǎn)生了大量的硫酸鹽流出物。因此，盡管可以實(shí)施該方法，但給環(huán)境帶來了太大的負(fù)擔(dān)。此外，由該方法產(chǎn)生的一定量的α-萜品油和羥基香芹酮意味著US5302759中公開的純化方法不能夠很經(jīng)濟(jì)地實(shí)施。因此，需要酸式亞硫酸鹽處理方法來純化生成的香芹酮以產(chǎn)生合格的牙用產(chǎn)品。這將進(jìn)一步增加環(huán)境的負(fù)擔(dān)。
為了尋找一種對環(huán)境友好的香芹酮產(chǎn)品的生產(chǎn)方法，一個(gè)重要目標(biāo)是按照下述方案消除在上述方法中產(chǎn)生的有毒丙酮肟的形成 一種解決辦法是日本專利申請JP50071648描述的香芹酮肟的還原性脫肟化作用，其中溶于羧酸水溶液的金屬離子用于還原反應(yīng)。此方法產(chǎn)生了一種銨鹽副產(chǎn)品，因此消除了丙酮肟的產(chǎn)生。但是，該方法使用了化學(xué)計(jì)算量的鐵，并因此形成了作為副產(chǎn)品的化學(xué)計(jì)算量的鐵鹽/鐵的氧化物。
催化氫化是眾所周知的，并且可用于大規(guī)模生產(chǎn)的工業(yè)技術(shù)，其使用了一種廉價(jià)的還原劑，即氫。在香芹酮肟的還原性脫肟化過程中，使用氫化帶來的問題是不可以選擇試劑。因此，容易飽和兩個(gè)烯烴官能團(tuán)，產(chǎn)生出二氫香芹酮和/或四氫香芹酮。
一直使用氫化作用由炔合成烯烴，氫化通常被稱為Lindlar’s氫化(Lindlar，H.；Dubuis，R.Organic Synthesis Coll.Vol.V，1973，p.880)。Lindlar’s氫化常使用碳酸鈣載體上的鈀或硫酸鋇載體上的鈀催化劑，這些催化劑通過例如鉛鹽或喹啉被選擇性地中毒。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)通過使用氫化方法將香芹酮肟轉(zhuǎn)化為香芹酮，在香芹酮的合成過程中可以使羥基化合物，如α-萜品油的形成減至最低。令人驚奇的是已發(fā)現(xiàn)氫化催化劑，如Lindlar’s催化劑能有效地使香芹酮肟轉(zhuǎn)化為香芹酮。
本發(fā)明方法如以下方程式所示
反應(yīng)產(chǎn)物香芹酮能夠以光學(xué)異構(gòu)體的形式存在。盡管本方法同樣適用于生產(chǎn)右旋香芹酮，但更有用和更優(yōu)選地，異構(gòu)體為左旋香芹酮。
用本方法生成的香芹酮含有較少的羥基化合物，尤其是α-萜品油，這樣，美國專利5,302,759公開的方法就能夠經(jīng)濟(jì)地被用來純化本產(chǎn)品。因此，在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明方法進(jìn)一步包括反應(yīng)產(chǎn)物香芹酮的純化，該純化是通過用有機(jī)金屬化合物M(X)n處理香芹酮粗產(chǎn)品，其中M是多價(jià)金屬，n為M的化合價(jià)，X表示無機(jī)或有機(jī)原子或基團(tuán)。
本發(fā)明方法中，原材料香芹酮肟可以任何合適的方法制備。典型的方法為使苧烯(右旋)與亞硝酰氯反應(yīng)生成氯亞硝基化產(chǎn)物，通過脫去氯化氫和互變異構(gòu)化生成香芹酮肟。
然后使用本發(fā)明方法使這種粗香芹酮肟產(chǎn)品轉(zhuǎn)化為香芹酮。另外，也可以在使用前將粗香芹酮肟純化。香芹酮肟的氫化是通過在氫源和選擇性中毒催化劑存在的條件下加熱香芹酮肟而實(shí)現(xiàn)的。
優(yōu)選的反應(yīng)溫度范圍為80℃-180℃，更優(yōu)選的為120℃-155℃。
用于本發(fā)明的一種合適的并且是優(yōu)選的氫源是氫氣。在這種情況下，反應(yīng)優(yōu)選在高于大氣壓的壓力下進(jìn)行，典型地在1.0至10.0Mpa之間，更優(yōu)選在4.0至6.0Mpa之間。
此外，氫源可以是其是氫給體的任何化合物。合適的例子包括甲酸；甲酸鹽，如甲酸鈉；仲醇，如異丙醇；環(huán)己烯；環(huán)己二烯；四氫化萘；萜品油烯；苧烯；或其它的不飽和環(huán)烷烴。優(yōu)選的氫給體是由鹽緩沖的甲酸。用于本發(fā)明的合適的鹽包括，但不局限于乙酸鈉、碳酸氫鹽、羧酸鹽、磷酸氫鹽、磷酸二氫鹽、或胺鹽。優(yōu)選的鹽是乙酸鈉。
當(dāng)氫源為氫給體時(shí)，反應(yīng)可在大氣壓下進(jìn)行，也可以使用常規(guī)設(shè)備進(jìn)行。
根據(jù)本發(fā)明，反應(yīng)是在有中毒催化劑存在的條件下進(jìn)行?！爸卸敬呋瘎敝傅氖且环N催化劑，其在促進(jìn)肟基轉(zhuǎn)化為酮基的條件下是活性的，但又不足以氫化香芹酮肟分子中的碳-碳雙鍵。典型的催化劑為載體上的金屬催化劑，尤其是貴金屬催化劑并且有效的催化劑包括，但不局限于載于材料如硫酸鋇或氧化鋁上的金屬，如鈀，其通過與催化劑改性劑，如鉛化合物或喹啉混合已經(jīng)中毒。特別優(yōu)選的催化劑為由紅氧化鉛(Pb3O4)中毒的硫酸鋇載體上的鈀。
一般地，催化劑的量的范圍為香芹酮肟重量的0.1％到10.0％，優(yōu)選為香芹酮肟重量的3.0％到6.0％。
香芹酮肟的氫化產(chǎn)生氨作為副產(chǎn)品，優(yōu)選在反應(yīng)混合物中加入酸以中和所生成的氨?？墒褂枚喾N酸，包括有機(jī)酸和無機(jī)酸，但優(yōu)選的酸包括羧酸，如乙酸或甲酸。
已發(fā)現(xiàn)用本發(fā)明方法的香芹酮肟的氫化，僅將很少量的(如果有的話)羥基化合物引入到香芹酮中，盡管在由苧烯合成的早期確實(shí)產(chǎn)生了一些羥基化合物。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明方法制備的香芹酮的純化是根據(jù)美國專利5302759所描述的方法進(jìn)行的(這里將其引入作為參考)，其中，粗產(chǎn)品香芹酮用如上所限定的通式為M(X)n的有機(jī)金屬化合物處理。
M為多價(jià)金屬原子，優(yōu)選選自鈦、鋁或硼。n為金屬的化合價(jià)，即對鈦來說，n等于4，對鋁或硼，n等于3。
X為烷氧基，一般具有1至10個(gè)碳原子，優(yōu)選1至4個(gè)碳原子。用于本發(fā)明的特別優(yōu)選的烷氧基為甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。
優(yōu)選地，當(dāng)加入的有機(jī)金屬化合物為醇鹽時(shí)，會產(chǎn)生副產(chǎn)品醇(如來自四異丙氧基鈦的異丙醇)，它能在香芹酮蒸餾之前從香芹酮中完全揮發(fā)而被去除。
所用的有機(jī)金屬化合物的量主要取決于存在于粗產(chǎn)品香芹酮中的羥基化合物的量。通常，加入到香芹酮粗產(chǎn)品中的M(X)n的量足以產(chǎn)生M(X)n與羥基化合物的摩爾比范圍為0.5∶1至1.5∶1，優(yōu)選0.75∶1至1∶1。
根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選方法生產(chǎn)的香芹酮對牙用調(diào)味劑特別有用，其通常包含很少的不希望的雜質(zhì)。
通過將35克的純左旋香芹酮肟溶于122.4克醋酸中制備含22.23％(重量)純左旋香芹酮肟的醋酸溶液。裝該溶液的試劑瓶置于天平上，裝有過濾器的高壓液相色譜泵的入口管由夾子固定就位，插入溶液中。
將20ml醋酸，1ml水，0.0507g催化劑(BaSO4載體上的5％鈀)和0.0109g的四氧化三鉛加入100ml的帕爾反應(yīng)器中。然后用氫凈化反應(yīng)器，加壓(用氫)至4.59Mpa，溫度升至127℃。將泵的流速設(shè)定為0.03ml/min，然后打開并開始添加含有左旋香芹酮肟的乙酸溶液。整個(gè)反應(yīng)過程對溫度、壓力和左旋香芹酮肟溶液的重量做了監(jiān)控。5.5小時(shí)后停止添加，在此期間添加至帕爾反應(yīng)器的溶液共有16.70g。至此，反應(yīng)還沒有進(jìn)行完全，然后在相同條件下再攪拌反應(yīng)混合物8.5小時(shí)，反應(yīng)才進(jìn)行完全。接著將反應(yīng)混合物降至室溫(其中的室溫為23℃)，經(jīng)過濾得到35.754g濾出液。然后用內(nèi)標(biāo)GC分析以確定左旋香芹酮的含量，其含量為7.1％(重量)。內(nèi)標(biāo)GC分析進(jìn)料溶液，含19.1％(重量)的左旋香芹酮肟。反應(yīng)的產(chǎn)率為87.54％。色譜條件如下系統(tǒng)惠普公司HP 5890sII氣柱型號HP 190912102；毛細(xì)管-25m×0.2mm(標(biāo)稱)載氣氮，柱流速0.42ml/ml，平均速率22.3cm/秒，分流速77.0cm/秒，分流比率為183∶1。步驟每分鐘升高6℃，從100℃升至280℃。內(nèi)標(biāo)GC步驟如下首先，稱量1.00g十三烷置于100ml量瓶中，然后加入甲苯至刻度線(HPLC grade ex Fisher Scientic)制備內(nèi)標(biāo)溶液。標(biāo)準(zhǔn)溶液在使用前充分混合。校準(zhǔn)程序?yàn)榱诵?zhǔn)GC，將0.0100g、0.0200g、0.0500g、0.1000g、0.1500g、0.2000g、0.2500g、0.3000g、0.5000g香芹酮/香芹酮肟分別加入10ml的量瓶中，以不同濃度來制備九種香芹酮/香芹酮肟標(biāo)準(zhǔn)溶液。在每個(gè)量瓶中注射(part#5182-9604 ex HP)加入1ml的內(nèi)標(biāo)(IS)溶液，并用甲苯稀釋至10ml刻度線。然后將溶液充分混合，并且每種制備的溶液都是在上述的GC條件下試驗(yàn)(run)。用從每種香芹酮/香芹酮肟和IS標(biāo)準(zhǔn)溶液試驗(yàn)(run)得到的峰面積值來繪制峰面積比(香芹酮或香芹酮肟/IS的比值)與相應(yīng)的香芹酮/香芹酮肟的濃度(g/ml甲苯)對應(yīng)的曲線圖。使用線性回歸分析，確定香芹酮肟/香芹酮曲線的斜率和y-截距。粗產(chǎn)品的分析將干燥的反應(yīng)粗產(chǎn)品樣品(0.10-1.00g)和1ml內(nèi)標(biāo)溶液加入到10ml的量瓶中，然后將量瓶中所含的物質(zhì)用甲苯稀釋至10ml的刻度線，并充分混合，然后取1ml的溶液注入到GC中。
粗反應(yīng)產(chǎn)品/進(jìn)料溶液中的香芹酮/香芹酮肟的量由如下公式計(jì)算1.對每條曲線計(jì)算峰面積比，其中 2.用該比值和校準(zhǔn)圖的y-截距和斜率，按以下公式計(jì)算產(chǎn)品/溶液中的香芹酮/香芹酮肟的含量(％)香芹酮/香芹酮肟的計(jì)算質(zhì)量(g)＝[峰面積比±y-截距]/斜率
權(quán)利要求
1.制備香芹酮的方法，包括在選擇性中毒催化劑存在的條件下氫化香芹酮肟。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述產(chǎn)物香芹酮是左旋香芹酮。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中在氫源和選擇性中毒催化劑存在的條件下，通過加熱所述香芹酮肟氫化香芹酮肟。
4.根據(jù)上述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，其中所述氫源是氫氣。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述反應(yīng)是在1.0Mpa至10Mpa的壓力下進(jìn)行的。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至3的任一項(xiàng)所述的方法，其中所述氫源是任何是氫給體的化合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中所述氫給體是由鹽緩沖的甲酸。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的所述的方法，其中所述鹽為乙酸鈉。
9.根據(jù)權(quán)利6至8的任一項(xiàng)所述的方法，其中所述反應(yīng)在大氣壓下進(jìn)行。
10.根據(jù)上述任何一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，其中所述香芹酮肟的氫化的溫度范圍為80-180℃。
11.根據(jù)上述任何一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，其中所述催化劑是載于材料載體上的貴金屬催化劑，其通過與催化劑改性劑混合而中毒。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述催化劑改性劑為鉛化合物。
13.根據(jù)權(quán)利要求11或12所述的方法，其中所述鉛化合物為四氧化三鉛。
14.根據(jù)權(quán)利要求11至13的任一項(xiàng)所述的方法，其中所述催化劑為由四氧化三鉛(Pb3O4)中毒的載于硫酸鋇上的鈀。
15.根據(jù)上述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，其中所述催化劑存在的量為香芹酮肟重量的0.1％至10.0％。
16.根據(jù)上述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，其中所述反應(yīng)混合物另外包含一種酸，所述酸中和生成的副產(chǎn)品氨。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中所述酸是羧酸。
18.根據(jù)權(quán)利要求16或17所述的方法，其中所述羧酸是乙酸或甲酸。
19.根據(jù)上述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，其中還通過把粗香芹酮產(chǎn)品與有機(jī)金屬化合物M(X)n一起處理，純化反應(yīng)產(chǎn)品香芹酮，其中M是多價(jià)金屬，n為M的化合價(jià)，X表示無機(jī)或有機(jī)原子或基團(tuán)。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中M選自鈦、鋁或硼。
21.根據(jù)權(quán)利要求19或20所述的方法，其中X是烷氧基。
22.根據(jù)權(quán)利要求19至21的任一項(xiàng)所述的方法，其中加入到粗香芹酮中的M(X)n的量足以產(chǎn)生M(X)n與羥基化合物的摩爾比為0.5∶1至1.5∶1。
23.由權(quán)利要求1至22中任一項(xiàng)所述方法制備的香芹酮。
24.由權(quán)利要求1至22中任一項(xiàng)所述方法制備的左旋香芹酮。
全文摘要
一種制備香芹酮的方法,包括在選擇性中毒催化劑存在的條件下氫化香芹酮肟。優(yōu)選的催化劑包括用催化劑改性劑中毒的無機(jī)材料載體上的貴金屬。在由本發(fā)明所定義的方法的優(yōu)選實(shí)施方案中,根據(jù)本發(fā)明方法生產(chǎn)的粗香芹酮產(chǎn)品的純化是通過把粗香芹酮產(chǎn)品與有機(jī)金屬化合物M(X)n一起處理,其中M是一種多價(jià)金屬,n為M的化合價(jià),X表示無機(jī)或有機(jī)原子或基團(tuán)。
文檔編號C07B53/00GK1342135SQ0080438
公開日2002年3月27日 申請日期2000年3月27日 優(yōu)先權(quán)日1999年3月30日
發(fā)明者P·N·戴維, C·P·紐曼, W·A·添, 希－拉姆·采 申請人:快思特國際公司