專利名稱：用于強化膽堿能活性的酰胺化合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及用作藥物的酰胺化合物及其鹽。
背景技術：
已知一些氨基哌嗪衍生物作為有效的抗遺忘癥或抗癡呆藥物，例如，PCT國際公開號WO 91/01979和WO 98/35951中所公開的。

發(fā)明內容
本發(fā)明涉及酰胺化合物及其鹽。
更具體的說，本發(fā)明涉及能強化膽堿能活性的酰胺化合物及其鹽，涉及它們的制備方法，涉及包含它們的藥物組合物，以及涉及治療和/或預防哺乳動物中樞神經系統(tǒng)疾病的方法，更具體涉及治療和/或預防遺忘癥，癡呆(老年性癡呆，阿爾茨海默癡呆，與各種疾病如腦血管性癡呆，腦外傷后的癡呆，由于腦腫瘤引起的癡呆，由于慢性硬膜下血腫引起的癡呆，由于正常壓力腦積水引起的癡呆，腦膜炎后癡呆，帕金森氏疾病型癡呆，等等)等等的方法。此外，目的化合物期望用作治療和/或預防下列疾病的藥物精神分裂癥，抑郁癥，中風，頭損傷，尼古丁退縮，脊髓損傷，焦慮癥，頻尿，尿失禁，肌強直營養(yǎng)不良，注意力不集中的過度反應癥，過度的日間睡眠(發(fā)作性睡眠病)，帕金森氏疾病或孤獨癥。
本發(fā)明的一個目的是提供新的和有效的具有強化膽堿能活性的酰胺化合物及其鹽。
本發(fā)明的另一個目的是提供酰胺化合物及其鹽制備方法。
本發(fā)明的再一個目的是提供包含該酰胺化合物及其鹽作為活性成分的藥物組合物。
本發(fā)明的另外目的是提供應用酰胺化合物及其鹽治療和/或預防前述哺乳動物疾病的治療方法。
本發(fā)明酰胺化合物及其鹽可用下列通式(I)表示 其中R1和R2各自為芳基或芳(低級)烷基，或共同形成低級亞烷基或低級亞鏈烯基，這些基團各自都可被芳基取代或可被任意被低級烷基，低級烷氧基，芳基，芳基氧基或鹵素取代的環(huán)烴稠合，R3是低級烷基，低級烷氧基，芳基，芳基氨基或芳基氧基，這些基團各自可被低級烷氧基或鹵素，吡啶基，或吡啶基氨基取代，X是CH或N，Y是一個單鍵或-NH-，以及Q是 目的化合物[I]或其鹽可用下列反應式所示的方法制得。
方法1 方法2 方法3 方法4 方法5 其中R1，R2，R3，X和Q各自如上所定義，及R4是可被低級烷氧基或鹵素取代的芳基，或吡啶基。
在本說明書以上和隨后的描述中，本發(fā)明范圍內包括的各種定義的合適的例子在下文中詳細說明。
除非另外規(guī)定術語“低級”意旨含有1-6個碳原子的基團。
合適的“低級烷基”和在術語“芳(低級)烷基”中低級烷基部分可以是直鏈或支鏈的C1-C6烷基，如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，戊基，乙基丙基，己基或等等，其中優(yōu)選的是甲基。
合適的“芳基”和在術語“芳(低級)烷基”，“芳基氧基”和“芳基氨基”中的芳基或芳部分可以是苯基，萘基，被低級烷基取代的苯基[如甲苯基，二甲苯基，2，4，6-三甲苯基，異丙苯基，二(叔丁基)苯基，等等。]等等，其中優(yōu)選的是苯基。
合適的“鹵素”可以是氟，氯，溴和碘，其中優(yōu)選的是氟。
合適的“芳(低級)烷基”可以是芐基，苯乙基，苯基丙基，二苯甲基，三苯甲游基等等，其中優(yōu)選的是芐基。
合適的“亞烷基”可以是直鏈或支鏈的C1-C6亞烷基，如亞甲基，亞乙基，三亞甲基，亞丙基，四亞甲基，五亞甲基，六亞甲基，甲基五亞甲基等等，其中優(yōu)選的是四亞甲基或五亞甲基。
合適的“亞鏈烯基”可以是直鏈或支鏈的C2-C6亞鏈烯基，如1，2-亞乙烯基，1，3-亞丙烯基，亞丁烯基，亞戊烯基，甲基亞戊烯基，亞己烯基，亞戊二烯基等，其中優(yōu)選的是亞丁烯基，亞戊烯基，甲基亞戊烯基。
合適的“低級烷氧基”可以是直鏈或支鏈的C1-C6烷氧基如甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，甲基丙氧基，丁氧基，異丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，己氧基等，其中優(yōu)選的是甲氧基。
合適的“環(huán)烴”可以是飽和或不飽和的環(huán)烴如環(huán)戊烷，環(huán)己烷，苯，萘，1，2-二氫化茚，茚等，其中優(yōu)選的是苯。
優(yōu)選的化合物[I]是具有R1為芳基或芳(低級)烷基，R2為芳基或芳(低級)烷基，R3為其中的每一個基團都可被鹵素取代的芳基或芳基氨基，X為CH或N，Y為單鍵或-NH-，以及Q為 的化合物；或具有R1和R2共同形成被芳基取代的或被任意被低級烷氧基取代的苯稠合的低級亞鏈烯基，R3為其中的每一個基團都可被鹵素、吡啶基、或吡啶基氨基取代的芳基或芳基氨基，X為CH或N，Y為單鍵或-NH-、以及Q為 的化合物。
目的化合物[I]合適的鹽是可藥用的常規(guī)無毒鹽并包括酸加成鹽如無機酸加成鹽[例如氫氯酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽，磷酸鹽等]，有機酸加成鹽[例如甲酸鹽，乙酸鹽，三氟乙酸鹽，馬來酸鹽，酒石酸鹽，甲磺酸鹽，苯磺酸鹽，甲苯磺酸鹽等]，氨基酸鹽[例如天冬氨酸鹽，谷氨酸鹽等]，金屬鹽如堿金屬鹽[例如鈉鹽，鉀鹽等]及堿土金屬鹽[例如鈣鹽，鎂鹽等]等等。
制備目的化合物[I]的方法在下文中詳細說明。方法1化合物[Ia]或其鹽可通過化合物[II]或其鹽與化合物[III]或其羧基上的活性衍生物或其鹽反應而制得。
化合物[Ia]和[II]的合適鹽可與化合物[I]舉例說明的那些鹽相同。
化合物[III]的合適鹽和其羧基上的反應性衍生物可以是如化合物[I]所舉例說明的金屬鹽或堿土金屬鹽。
羧基上的活性衍生物或化合物[III]可包括酯，酰基鹵，酸酐等。反應性衍生物的合適的例子可以是?；u[例如?；龋；宓萞；對稱的酸酐；與酸如脂族羧酸[例如乙酸，新戊酸等]、取代的磷酸[例如二烷基磷酸，二苯基磷酸等]的混合酸酐；酯如取代或未取代的低級烷基酯[例如甲基酯，乙基酯，丙基酯，己基酯，三氯甲基酯，等]，取代或未取代的芳(低級)烷基酯[例如芐基酯，二苯甲基酯，對氯芐基酯等。]，取代或未取代的芳基酯[例如苯基酯，甲苯基酯，4-硝基苯基酯，2，4-二硝基苯基酯，五氯苯基酯，萘基酯等]，或與N，N-二甲基羥基胺，N-羥基琥珀酰亞胺，N-羥基苯鄰二甲酰亞胺或1-羥基苯并三唑，1-羥基-6-氯-1H-苯并三唑的酯，等等。按照所用化合物[III]的種類可任選這些反應性衍生物。
反應通常在常規(guī)的溶劑中進行，溶劑如水，丙酮，二噁烷，氯仿，二氯甲烷，二氯乙烷，四氫呋喃，乙酸乙酯，N，N-二甲基甲酰胺，吡啶或任何其它的對反應無不利影響的有機溶劑。在這些溶劑中，親水溶劑可與水混合應用。
反應也優(yōu)選在普通堿如三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶等，或在它們的混合物存在下進行。
當化合物[III]在反應中以游離酸形式或其鹽的形式應用時，反應優(yōu)選在常規(guī)的縮合劑存在下進行，縮合劑如N，N-二環(huán)己基碳化二亞胺，N-環(huán)己基-N’-嗎啉代乙基碳化二亞胺，N-乙基-N’-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺，亞硫酰氯，草酰氯，低級烷氧基碳基鹵[例如氯甲酸乙酯，氯甲酸異丁基酯等]，1-(對氯苯磺?；趸?-6-氯-1H-苯并三唑等等。
反應溫度并不關鍵，并且反應可在冷卻至加熱下進行。方法2化合物[Ib]或其鹽可通過化合物[II]或其鹽與化合物[IV]反應而制得。
化合物[Ib]和[II]的合適鹽可與化合物[I]舉例說明的那些鹽相同。
該反應通常在溶劑如二噁烷，四氫呋喃，苯，甲苯，氯仿，二氯甲烷或任何其它的對反應無不利影響的有機溶劑中進行。
反應溫度并不關鍵，并且反應可在冷卻至溫熱下進行。方法3化合物[Ic]或其鹽可通過化合物[V]或其鹽與化合物[III]或其羧基上的反應性衍生物或其鹽反應而制得。
化合物[Ic]和[V]的合適鹽可與化合物[I]舉例說明的那些鹽相同。
化合物[III]的合適鹽和其羧基上的反應性衍生物可以是如化合物[I]所舉例說明的金屬鹽或堿土金屬鹽。
該反應以大體與方法1相同的方式進行，因此該反應的反應方式和反應條件[例如溶劑，反應溫度等]參考如方法1中所說明的反應方式和反應條件。方法4化合物[Id]或其鹽可通過化合物[V]或其鹽與化合物[IV]反應而制得。
化合物[Id]和[V]的合適鹽可與化合物[I]舉例說明的那些鹽相同。
該反應以大體與方法2相同的方式進行，因此該反應的反應方式和反應條件[例如溶劑，反應溫度等]參考如方法2中所說明的反應方式和反應條件。方法5化合物[Ie]或其鹽可通過化合物[VI]或其羧基上的反應性衍生物或其鹽與化合物[VII]或其鹽反應而制得。
化合物[Ie]，[VI]的合適鹽和其羧基上的反應性衍生物可與化合物[I]舉例說明的相同。
化合物[VII]的合適鹽可以是如化合物[I]所舉例說明的酸加成鹽。
該反應以大體與方法1相同的方式進行，因此該反應的反應方式和反應條件[例如溶劑，反應溫度等]參考如方法1中所說明的的反應方式和反應條件。
通過上述方法得到的化合物可用常規(guī)的方法如研磨，重結晶，柱色譜，再沉淀等進行分離和純化。
應注意化合物[I]和其它化合物包括一種或多種立體異構體如由于不對稱碳原子和雙鍵引起的光學異構體或幾何異構體，并且所有這些異構體和其混合物都包括在本發(fā)明的范圍內。
另外，應注意化合物[I]或其鹽的任何溶劑化物[例如包封化合物(例如水化物，乙醇化物等)]也包括在本發(fā)明的范圍內。
目的化合物[I]及其鹽具有強的強化膽堿能活性的作用，并對治療和/或預防哺乳動物中樞神經系統(tǒng)疾病，更具體是治療和/或預防遺忘癥，癡呆(老年性癡呆，阿爾茨海默癡呆，與各種疾病如腦血管性癡呆，腦外傷后的癡呆，由于腦腫瘤引起的癡呆，由于慢性硬腦膜下血腫引起的癡呆，由于正常壓力腦積水引起的癡呆，腦膜炎后癡呆，帕金森氏疾病型癡呆等)等等有用。此外，目的化合物期望用作治療和/或預防下列疾病的藥物精神分裂癥，抑郁癥，中風，頭損傷，尼古丁退縮，脊髓損傷，焦慮癥，頻尿，尿失禁，肌強直營養(yǎng)不良，注意力不集中的過度反應癥，過度的日間睡眠(發(fā)作性睡眠病)，帕金森氏疾病或孤獨癥。
為了說明目的化合物[I]的作用，化合物[I]的藥理數(shù)據(jù)如下。試驗大鼠陰莖勃起(按照類似于Jpn.J.Pharmacol.，Vol.64，147-153(1994)所述的方法進行該試驗)(i)方法用8周大小的雄性Fischer 344大鼠(n＝7)。在試驗前連續(xù)三天每天處理所有大鼠3分鐘。大鼠分7個一組進行試驗并以半隨機的次序給予各種劑量的試驗化合物。使用前立即將試驗化合物懸浮在0.5％的甲基纖維素中，并在開始試驗之前以1ml/kg的體積腹膜內給藥。注射后立即將大鼠放在有機玻璃箱(25×25×35cm)中并觀察其行為60分鐘，期間計數(shù)陰莖勃起的次數(shù)。在每一箱子的后面放一鏡子以促進大鼠。數(shù)據(jù)表示為平均數(shù)。
(ii)試驗結果

很明顯，根據(jù)在Journal of Pharmacology and ExperimentalTherapeutics，Vo.279，No.3，1157-1173(1996)中的描述，具有上述活性的化合物改善了記憶缺陷(即遺忘癥，癡呆等)。而且，根據(jù)一些專利申請(例如PCT國際公開號WO 98/27930等)期望具有上述活性的化合物能有效地用作治療和/或預防前述疾病的藥物。
為了治療的目的，本發(fā)明化合物[I]及其可藥用鹽可以含有一種所述化合物，作為活性組分，與可藥用載體如適于口服或非腸道給藥的有機或無機固體，半固體或液體賦形劑混合的藥物制劑應用。藥物制劑可以是膠囊，片劑，糖衣丸，顆粒劑，栓劑，溶液劑，混懸劑，乳劑等。如果需要，在這些制劑中還可包括助劑，穩(wěn)定劑，潤濕劑或乳化劑，緩沖液和其它常用的添加劑。
化合物[I]的劑量將依賴于患者的年齡和情況而變化，化合物[I]的平均單劑量約為0.1mg，1mg，10mg，50mg，100mg，250mg，500mg以及1000mg對治療上述疾病是有效的。一般地，每天給藥量在0.1mg/個體(body)和1000mg/個體之間。
下列給出的制備例和實施例用于說明本發(fā)明。制備例1向4-甲基環(huán)己-3-烯甲?；?2ml)的甲醇(20ml)和四氫呋喃(20ml)的混合物的溶液中加入氫氧化鈉水溶液(4N，20ml)。在室溫下攪拌所得混合物1小時，并蒸發(fā)。殘余物用水和乙酸乙酯的混合物處理并調節(jié)pH至約1。分離出有機層，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并減壓蒸發(fā)得到4-甲基環(huán)己-3-烯甲酸，未進一步純化應用。
NMR(DMSO-d6，δ)1.60(3H，s)，1.35-1.65(1H，m)，1.75-2.2(5H，m)，2.25-2.45(1H，m)，5.25-5.4(1H，m)，12.09(1H，br s)MASS(LD)(m/z)139.2制備例2向4-甲基環(huán)己-3-烯甲酸(1.7g)和三乙胺(1.8ml)的叔丁醇(35ml)溶液中加入二苯基磷?；?phospholyl)疊氮(2.6ml)，并將反應混合物回流8小時。將反應混合物冷卻至室溫后，用乙酸乙酯稀釋，依次用鹽酸(1N)，碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)得到殘余物，經硅膠(150ml)柱色譜純化，用1-3％的乙酸乙酯的正己烷溶液洗脫得到1-叔丁氧基羰基氨基-4-甲基環(huán)己-3-烯(0.82g)。NMR(DMSO-d6，δ)1.37(9H，s)，1.60(3H，s)，1.65-2.2(6H，m)，3.2-3.4(1H，m)，5.2-5.3(1H，m)，6.68(1H，br s)MASS(LD)(m/z)234.3制備例3在0℃下，向1-叔丁氧基羰基氨基-4-甲基環(huán)己-3-烯(0.4g)的苯甲醚(0.4ml)和二氯甲烷(0.8ml)混合溶液中加入三氟乙酸(1.2ml)并將混合物在0℃下攪拌1小時。蒸發(fā)得到殘余物，用氯化氫的二噁烷溶液(4N，2ml)吸收。減壓蒸發(fā)并用異丙醚研制得到1-氨基-4-甲基環(huán)己-3-烯的鹽酸鹽，未經進一步純化應用。
NMR(DMSO-d6，δ)2.05-2.35(2H，m)，3.64(2H，t，J＝6Hz)，4.05(2H，t，J＝2.5Hz)，5.6-5.8(1H，m)，5.8-6.0(1H，m)，8.06(2H，d，J＝7Hz)，8.55(2H，d，J＝7Hz)，10.58(1H，s)，14.72(1H，br s)MASS(LD)(m/z)204.2
2-(4-氟苯基氨基甲酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉NMR(DMSO-d6，δ)2.85(2H，t，J＝6Hz)，3.69(2H，t，J＝6Hz)，4.63(2H，s)，7.07(2H，t，J＝9Hz)，7.18(4H，s)，7.48(2H，dd，J＝5，9Hz)，8.60(1H，s)MASS(LD)(m/z)293.2
2-(4-氟苯甲?；被?-1，2，3，4-四氫萘NMR(DMSO-d6，δ)1.65-1.9(1H，m)，1.95-2.25(1H，m)，2.7-3.1(4H，m)，4.05-4.3(1H，m)，7.08(4H，s)，7.2-7.4(2H，m)，7.85-8.05(2H，m)，8.45(1H，d，J＝7.5Hz)MASS(APCI)(m/z)270
2-(吡啶-4-基羰基氨基)-1，2，3，4-四氫萘NMR(DMSO-d6，δ)1.65-1.9(1H，m)，1.95-2.15(1H，m)，2.7-3.15(4H，m)，4.05-4.3(1H，m)，7.10(4H，s)，7.78(2H，dd，J＝1.6，4.5Hz)，8.65-8.8(3H，m)MASS(APCI)(m/z)253
2)用二氯甲烷(5ml)處理含1-氨基-4-甲基環(huán)己-3-烯的殘余物。在0℃下，向該混合物中加入三乙胺(0.6ml)和異氰酸(4-氟苯基)酯(97μl)并將所得混合物在0℃下攪拌30分鐘。減壓蒸發(fā)得到殘余物，用水和乙酸乙酯的混合物處理。分出的有機層用鹽水洗滌，減壓蒸發(fā)，并用正己烷研制得到N-(4-甲基環(huán)己-3-烯-1-基)-N’-(4-氟苯基)脲(0.206g)。NMR(DMSO-d6，δ)1.63(3H，s)，1.3-1.9(3H，m)，1.9-2.1(2H，m)，2.1-2.4(1H，m)，3.6-3.85(1H，m)，5.25-5.35(1H，m)，6.07(1H，d，J＝8Hz)，7.04(2H，t，J＝9Hz)，7.36(2H，dd，J＝5，9Hz)，8.38(1H，s)MASS(LD)(m/z)271.2
N-(4-氟苯基)-N’-(1，2，3，4-四氫萘-2-基)脲NMR(DMSO-d6，δ)1.6-1.8(1H，m)，1.8-2.05(1H，m)，2.63(1H，dd，J＝8，16Hz)，2.83(2H，t，J＝7Hz)，3.02(1H，dd，J＝5，16Hz)，3.8-4.1(1H，m)，6.22(1H，d，J＝7.5Hz)，6.95-7.2(2H，m)，7.12(4H，s)，7.3-7.45(2H，m)，8.40(1H，s)MASS(APCI)(m/z)285
NMR(DMSO-d6，δ)6.40(1H，d，J＝9Hz)，7.2-7.45(12H，m)，8.01(2H，dd，J＝5，9Hz)，9.30(1H，d，J＝9Hz)MASS(APCI)(m/z)306
NMR(DMSO-d6，δ)7.07(2H，t，J＝9Hz)，7.15-7.3(6H，m)，7.3-7.5(6H，m)，8.45(1H，s)MASS(APCI)(m/z)307
NMR(DMSO-d6，δ)2.94(2H，dd，J＝6.7，16.0Hz)，3.24(2H，dd，J＝6.7，16.0Hz)，4.55-4.80(1H，m)，7.06-7.40(6H，m)，7.83-8.04(2H，m)，8.67(1H，d，J＝6.7Hz)MASS(APCI)(m/z)25權利要求
1.下式化合物及其鹽 其中R1和R2各自為芳基或芳(低級)烷基，或共同形成低級亞烷基或低級亞鏈烯基，這些基團各自都可被芳基取代或可與任意被低級烷基、低級烷氧基、芳基、芳基氧基或鹵素取代的環(huán)烴稠合，R3是低級烷基，低級烷氧基，芳基，芳基氨基或芳基氧基，這些基團各自都可被低級烷氧基或鹵素取代，吡啶基，或吡啶基氨基，X是CH或N，Y是一個單鍵或-NH-，以及Q是 條件是1)當R3是可被低級烷氧基或鹵素取代的芳基氨基，或吡啶基氨基時，則X為CH或Y為單鍵，2)當R1和R2共同形成與任意被低級烷基，低級烷氧基，芳基或鹵素取代的苯稠合的亞戊烯基X為CH，Y為-NH-，以及Q為 時，則R3是被鹵素取代的苯基，被鹵素取代的苯基氨基，或吡啶基，或3)當R1和R2共同形成與苯稠合的亞丁烯基，X為CH，Y為-NH-，以及Q為 時，則R3是被鹵素取代的苯基，與R1，R2和X共同形成的1，2-二氫化茚環(huán)的2-位上被-Y-Q-R3取代。
2.按照權利要求1的化合物，其中R1和R2共同形成低級亞鏈烯基，該低級亞鏈烯基可被芳基取代或可與被低級烷氧基任意取代的苯稠合，R3是芳基或芳基氨基，這些基團各自都可被鹵素，吡啶基，或吡啶基氨基取代。
3.按照權利要求2的化合物，其中X是N。
4.按照權利要求2的化合物，其中X是CH，和Y是-NH-。
5.按照權利要求3的化合物，其中R1和R2共同形成可與苯稠合的甲基亞戊烯基或亞戊烯基，和R3是可被鹵素取代的芳基氨基，或吡啶基氨基。
6.按照權利要求4的化合物，其中R1和R2共同形成與苯稠合的甲基亞戊烯基，亞丁烯基，或可與被低級烷氧基任意取代的苯稠合的亞戊烯基。
7.下式化合物或其鹽 其中R1和R2各自為芳基或芳(低級)烷基，或共同形成低級亞烷基或低級亞鏈烯基，這些基團各自都可被芳基取代或可與任意被低級烷基，低級烷氧基，芳基，芳基氧基或鹵素取代的環(huán)烴稠合，R3是低級烷基，低級烷氧基，芳基，芳基氨基或芳基氧基，這些基團各自都可被低級烷氧基或鹵素取代，吡啶基，或吡啶基氨基，X是CH或N，Y是一個單鍵或-NH-，以及Q是 條件是1)當R3是可被低級烷氧基或鹵素取代的芳基氨基，或吡啶基氨基時，則X為CH或Y為單鍵，2)當R1和R2共同形成與任意被低級烷基，低級烷氧基，芳基或鹵素取代的苯稠合的亞戊烯基X為CH，Y為-NH-，以及Q為 時，則R3是被鹵素取代的苯基，被鹵素取代的苯基氨基，或吡啶基，或3)當R1和R2共同形成與苯稠合的亞丁烯基，X為CH，Y為-NH-，以及Q為 時，則R3是被鹵素取代的苯基，和R1，R2及X共同形成1，2-二氫化茚環(huán)在2-位上被-Y-Q-R3取代，它包括，1)使式II化合物或其鹽 與式III化合物或其在羧基上的活性衍生物或其鹽反應，HO-Q-R3[III]生成式Ia化合物或其鹽， 在上述式子中，R1，R2，R3和Q如上定義，或2)式II化合物或其鹽 與式IV化合物反應R4-NCO[IV]生成式Ib化合物或其鹽， 在上述式子中，R1和R2如上定義，和R4是可被低級烷氧基或鹵素取代的芳基，或吡啶基，或3)式V化合物或其鹽 與式III化合物或其在羧基上的反應性衍生物或其鹽反應，HO-Q-R3[III]生成式Ic化合物或其鹽， 在上述式子中，R1，R2，R3和Q如上定義，或4)式V化合物或其鹽 與式IV化合物反應，R4-NCO[IV]生成式Id化合物或其鹽， 在上述式子中，R1，R2和R4如上定義，或5)式VI化合物或其在羧基上的反應性衍生物或其鹽 與式VII化合物或其鹽反應，H2N-R4[VII]生成式Ie化合物或其鹽， 在上述式子中，R1，R2，R4和X如上定義。
8.一種藥物組合物，它包含含權利要求1的化合物作為活性組分，以及可藥用的、基本無毒的載體或賦形劑。
9.用作藥物的權利要求1的化合物。
10.治療和/或預防遺忘癥或癡呆的方法，該方法包括給哺乳動物施用有效量的下式化合物或其鹽， 其中R1和R2各自為芳基或芳(低級)烷基，或共同形成低級亞烷基或低級亞鏈烯基，這些基團各自都可被芳基取代或可與任意被低級烷基，低級烷氧基，芳基，芳基氧基或鹵素取代的環(huán)烴稠合，R3是低級烷基，低級烷氧基，芳基，芳基氨基或芳基氧基，這些基團各自都可被低級烷氧基或鹵素取代，吡啶基，或吡啶基氨基X是CH或N，Y是一個單鍵或-NH-，以及Q是
11.權利要求10所述的化合物在生產用于治療和/或預防哺乳動物的遺忘癥或癡呆的藥物方面的應用。
全文摘要
用作藥物式(I)酰胺化合物及其鹽,其中R
文檔編號C07D217/06GK1341095SQ00804303
公開日2002年3月20日 申請日期2000年2月3日 優(yōu)先權日1999年2月26日
發(fā)明者山田明, 青木敏 申請人:藤澤藥品工業(yè)株式會社