專利名稱：新的季銨化合物,其制備方法和其藥物用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的季銨化合物，它們的制備方法和含有它們的藥物組合物。
新的季銨化合物使活性成分能夠在軟骨組織中向量化，所以能夠治療因軟骨損傷而引起的病癥，不管它們是關(guān)節(jié)性的或癌性的病癥。這些新季銨化合物也可以用作診斷試劑，能夠例如揭示軟骨或代謝的病癥(放射性標記，染色標記等)。
目前可購買得到的治療關(guān)節(jié)病癥如關(guān)節(jié)炎或骨關(guān)節(jié)炎的治療劑通常對靶組織的親和力低，并且需要高劑量給藥才能達到所期望的治療效果。
給予這樣高劑量的活性成分會引起副作用出現(xiàn)率的增加。例如，已知給予非甾類抗炎劑會引起明顯的消化毒性。
在骨癌學(xué)領(lǐng)域，已知目前用于治療軟膏肉瘤病的治療劑同樣會產(chǎn)生不良的副作用，特別是毒性，例如血液學(xué)或非血液學(xué)的毒性。
最后，在軟骨病癥的診斷產(chǎn)品領(lǐng)域中，目前所用產(chǎn)品的缺點是缺乏對目標靶的特異性。
所以，一直特別令人感興趣的是使那些不同種類的化合物能夠特異地靶向軟骨組織，從而限制，或者甚至抑制直接給予這類化合物時所觀察到的不良的副作用。
構(gòu)成本發(fā)明主題的新化合物使通過提高向性和通過降低給藥劑量明顯減弱副作用和增強活性分子的治療指數(shù)成為可能。
本發(fā)明更具體地涉及對應(yīng)于通式(Ia)或(Ib)的化合物 其中M代表可以用于治療或診斷因軟骨損傷而引起的病癥的分子，R1，R2和R3可以是相同或不同的，代表直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基基團，或R1，R2和R3與攜帶它們的氮原子一起形成飽和或不飽和含氮雜環(huán)，X代表直鏈或支鏈(C1-C6)亞烷基鏈，其中一個或多個-CH2-基團任選地被硫原子，氧原子，-NR-基團(其中R代表直鏈或支鏈(C1-C6)烷基基團)，-CO基團，-CO-NH-基團，-CO2-基團，-SO-基團或-SO2-基團替代，n代表0或1，Hal代表鹵原子，或 R4代表直鏈或支鏈(C1-C6)烷基基團，Hal代表鹵素原子， 代表可以用于治療或診斷因軟骨損傷而引起的病癥的分子，其中氮原子可以任選地包括在飽和或不飽和含氮雜環(huán)系統(tǒng)中，或包括在雙鍵中。
優(yōu)選地，通式(Ia)的化合物是如下的化合物其中n是1，X代表直鏈或支鏈(C1-C6)亞烷基鏈，基團-NR-(CH2)m-(其中R如上文中所定義)，基團-CO-(CH2)m-，或基團-CO-NH-(CH2)m，其中m表示1到5的整數(shù)。
通式(Ia)的化合物中的R1，R2和R3優(yōu)選地是相同或不同的，直鏈或支鏈(C1-C6)烷基基團或，與攜帶它們的氮原子一起，形成吡啶或哌啶環(huán)(其中那些基團之一是直鏈或支鏈(C1-C6)烷基基團)?？梢杂糜谥委熁蛟\斷因軟骨損傷而引起的病癥的分子M或 更具體地是抗炎藥，抗關(guān)節(jié)炎藥，抗骨關(guān)節(jié)炎藥，鎮(zhèn)痛藥，或特定的抗腫瘤藥。
用作活性成分的優(yōu)選的通式(Ia)的化合物是×從通式(Ia1)的替尼達普衍生的分子 其中X1代表直鏈或支鏈(C1-C6)亞烷基基團，R’1，R’2和R’3可以是相同或不同的，代表直鏈或支鏈(C1-C6)烷基基團，Hal代表鹵素原子，×從通式(Ia2)的苯丙氨酸氮芥衍生的分子 其中X2代表-NH-(CH2)m-，其中m如上文所定義，R’1，R’2，和R’3如上文所定義，Hal代表鹵素原子，×從通式(Ia3)的苯丁酸氮芥衍生的分子 其中X2，R’1，R’2和R’3如上文所定義，Hal代表鹵素原子，×從通式(Ia4)的葡糖胺衍生的分子 其中X4代表-CO-(CH2)m-，其中m如上文所定義，R1，R2和R3如上文所定義，Hal代表鹵素原子。
用作活性成分的優(yōu)選的通式(Ib)的化合物是×從通式(Ib1)的吡氧噻嗪衍生的分子 其中R4和Hal如上文所定義，×通式(Ib2)的分子 其中R4和Hal如上文所定義。
用作診斷試劑的優(yōu)選的通式(Ia)的化合物是通式(Ia5)的化合物 其中X1，R1，R2，R3和Hal如上文所定義。
本發(fā)明還涉及通式(Ia)或(Ib)的化合物的制備方法。
按照有機化學(xué)的常規(guī)方法，通過根據(jù)所需要的X基團的性質(zhì)，以一步或多步反應(yīng)使通式M-P的化合物(其中M如通式(Ia)中定義，P代表氫原子或羥基基團)或通式M-P的化合物的前體功能化形成最終的通式(Ia)的化合物所必需的反應(yīng)，獲得通式(Ia)的化合物。通過烷基鹵與如上文所定義的通式 的化合物反應(yīng)得到通式(Ib)的化合物。
衍生于上文所定義的通式(Ia1)的替尼達普的分子是通過如下步驟得到的使5-氯-2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-1-羧酸4-硝基苯基酯與通式(II)的胺反應(yīng) 其中X1，R’1和R’2如上文所定義，得到通式(III)的化合物 其中X1，R’1和R’2如上文所定義，在惰性氣氛下，在堿性介質(zhì)中使通式(III)的化合物受到2-噻吩甲酰氯的作用，然后用酸處理，得到通式(IV)的化合物 將通式(IV)的化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的鈉鹽，然后使其受到直鏈或支鏈(C1-C6)烷基鹵(R’3Hal)的作用得到通式(V)的化合物 通式(V)的化合物在鹽酸介質(zhì)中生成通式(Ia1)的化合物，如果必要，將其純化。
從上文所定義的通式(Ia2)的苯丙氨酸氮芥衍生的分子是通過如下步驟得到的從苯丙氨酸氮芥開始，其氨基官能團已經(jīng)預(yù)先被叔丁氧羰基(Boc)保護起來，在肽偶聯(lián)試劑的存在下使用通式(VI)的胺 其中R’1，R’2和m如上文所定義，得到通式(VII)的化合物 其中m，R’1和R’2如上文所定義，使通式(VII)的化合物受到直鏈或支鏈(C1-C6)烷基鹵的作用，然后用HCl處理，得到通式(Ia2)的化合物，如果必要，將其純化。
從上文所定義的通式(Ia3)的苯丁酸氮芥衍生的分子是通過如下步驟得到的從苯丁酸氮芥開始，其酸官能團被轉(zhuǎn)化成酰氯，在存在或缺乏肽偶聯(lián)試劑的情況下使其與通式(VI)的胺反應(yīng) 其中R’1，R’2和m如上文所定義，得到通式(VIII)的化合物 其中m，R’1和R’2如上文所定義，使通式(VIII)的化合物受到直鏈或支鏈(C1-C6)烷基鹵的作用，得到通式(Ia2)的化合物，如果必要，將其純化。
從上文所定義的通式(Ia4)的葡糖胺衍生的分子是通過下面的步驟得到的將葡糖胺與通式(IX)的酰氯反應(yīng)Cl-(CH2)m-CO-Cl (IX)得到通式(X)的化合物 其中m如上文所定義，使通式(X)的化合物與通式(XI)的胺縮合 其中R1，R2和R3如上文所定義，得到通式(Ia4)的化合物，如果必要，將其純化，并且任選地根據(jù)常規(guī)分離技術(shù)將其分離成它的異構(gòu)體。
上文所定義的通式(Ia5)的分子是通過下面的步驟得到的從通式(XII)的化合物開始 使其與通式(XIII)的鹵代烷基銨鹵化物反應(yīng) 其中X1，R1，R2和R3如上文所定義，Hal和Hal1可以相同或不同，代表鹵素原子，得到通式(XIV)的化合物 其中X1，R1，R2，R3和Hal如上文所定義，在氯化錫存在下使通式(XIV)的化合物與高锝酸鈉反應(yīng)，得到通式(Ia5)的化合物，如果必要，將其純化。
從上文所定義的通式(Ib1)的吡氧噻嗪衍生的分子是如下得到的從吡氧噻嗪開始，使其與直鏈或支鏈(C1-C6)烷基鹵反應(yīng)，如果必要，將得到的化合物純化。
上文所定義的通式(Ib2)的分子是如下得到的從相應(yīng)的胺開始，使其與直鏈或支鏈(C1-C6)烷基鹵反應(yīng)，如果必要，將得到的化合物純化。
在生物學(xué)研究中，已經(jīng)證明本發(fā)明的化合物對軟骨組織的向性增加。通過季銨官能團功能化的那些分子因與非功能化分子非常不同的藥物性能而進一步得到區(qū)別。
例如，直到給藥后一小時，在軟骨中觀察到更高的濃度。
本發(fā)明還涉及含有至少一種通式(I)的化合物作為活性成分和一種或多種適當?shù)亩栊裕嵌拘再x形劑的藥物組合物。在本發(fā)明的藥物組合物中，可以更具體地提到的是適于口服，腸胃外(靜脈內(nèi)或皮下)或鼻內(nèi)給藥的片劑或糖衣片，舌下含片，明膠膠囊，錠劑，栓劑，乳膏，軟膏，皮膚用凝膠，可注射制劑，可飲用懸浮液等等。
可以根據(jù)疾病的性質(zhì)和嚴重性，給藥途徑和患者的年齡和體重采用可用的劑量，劑量也要根據(jù)所使用的化合物的性質(zhì)而變化。
下面的實施例說明本發(fā)明，但不以任何方式限制本發(fā)明。
所用的起始物是已知的產(chǎn)物或根據(jù)已知方法制備的產(chǎn)物。
實施例中敘述的化合物的結(jié)構(gòu)是根據(jù)常規(guī)光譜技術(shù)(紅外NMR，質(zhì)譜等等)確定的。實施例1{3-{[(Z)-5-氯-2，3-二氫-3-(羥基-2-噻吩亞甲基)-2-氧代-1H-吲哚-1-基]碳酰氨基}丙基}三甲基氯化銨步驟AN-[3-(二甲氨基)丙基]5-氯-2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-1-羧酰胺在室溫下，將12.08毫摩爾3-(二甲氨基)丙胺加入溶于70毫升二氯甲烷中的12.08毫摩爾5-氯-2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-1-羧酸4-硝基苯基酯的溶液中。立即反應(yīng)。在用0.05N氫氧化鈉溶液萃取得到的溶液直到水相不再呈現(xiàn)黃色后，干燥有機相，過濾并在減壓下蒸發(fā)。分離棕色固體形式的預(yù)期的化合物。熔點84-85℃步驟B(Z)-N-[3-(二甲氨基)丙基]-5-氯-2，3-二氫-3-(羥基-2-噻吩亞甲基)-2-氧代-1H-吲哚-1-羧酰胺鹽酸鹽在氬氣環(huán)境下，將2.10毫升三乙胺和7.44毫摩爾2-噻吩甲酰氯加入溶于5毫升二甲基甲酰胺中的7.44毫摩爾在以上步驟中得到的化合物和186毫克4-N，N-二甲氨基吡啶的0℃的溶液中。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物3小時。在加入4毫升甲醇，然后加入4毫升37％的鹽酸后，在室溫下再次攪拌混合物1小時，隨后過濾。用冰冷卻的水洗滌得到的黃色固體，干燥，得到預(yù)期的產(chǎn)物。熔點197-198℃(分解)步驟C(Z)-N-[3-(二甲氨基)丙基]-5-氯-2，3-二氫-3-(羥基-2-噻吩亞甲基)-2-氧代-1H-吲哚-羧酰胺鈉鹽在室溫下攪拌在70毫升甲醇中含有2.49毫摩爾在以上步驟中得到的產(chǎn)物和1.25毫摩爾Na2CO3的懸浮液5小時。然后，在減壓下濃縮反應(yīng)混合物并過濾。用冰冷卻的水洗滌沉淀并干燥。再在室溫下在甲醇介質(zhì)中用Na2CO3處理得到的產(chǎn)物30分鐘。在蒸發(fā)后，用甲醇洗滌殘留物并干燥，得到預(yù)期的產(chǎn)物。熔點211-212℃(分解)步驟D(Z)-(5-氯-1，2-二氫-2-氧代-1-{[3-(三甲氨基)丙基]-氨基羰基}-3H-吲哚-3-亞基)2-噻吩甲醇化物在氬氣環(huán)境下，將3.33毫摩爾甲基碘加入溶于30毫升甲醇中的2.22毫摩爾在以上步驟中得到的化合物的溶液中。使混合物在室溫下靜置3小時。通過過濾分離隨著反應(yīng)的進行以黃色固體形式沉淀的預(yù)期的產(chǎn)物，用甲醇和乙醚洗滌，并干燥。熔點260-261℃(分解)步驟E{3-{[(Z)-5-氯-2，3-二氫-3-(羥基-2-噻吩亞甲基)-2-氧代-1H-吲哚-1-基]碳酰氨基}丙基}三甲基氯化銨將2.5毫升2N乙醚氯化氫加入溶于7毫升二甲基甲酰胺中的0.95毫摩爾在以上步驟中得到的產(chǎn)物的溶液中。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物10分鐘。隨后，將得到的溶液倒入100毫升乙醚中。立即過濾得到的黃色沉淀，用乙醚充分洗滌并干燥。熔點209-211℃實施例2{3-{[4-[雙(2-氯乙基)氨基]-L-苯丙氨酰}氨基}丙基}三甲基銨鹽酸鹽步驟A1-{{N-叔丁氧羰基-4-[雙(2-氯乙基)氨基]-L-苯-丙氨酰}氨基}-3-(二甲氨基)丙烷在室溫下，向溶于7毫升甲醇中的1.32毫摩爾苯丙氨酸氮芥鹽酸鹽的溶液中，連續(xù)地加入2.7毫摩爾三乙胺和1.98毫摩爾二碳酸二叔丁酯。然后，使混合物達到30-40℃。一旦發(fā)生溶解，便在室溫下攪拌溶液30分鐘，然后在減壓下蒸發(fā)。用冰冷卻的釋鹽酸溶液(0.01N)處理得到的殘留物直到pH達到2為止。然后，立即用乙酸乙酯萃取溶液。隨后干燥有機相，過濾和在減壓下濃縮。然后用10毫升二氯甲烷溶解得到的中間產(chǎn)物。向得到的溶液中連續(xù)地加入1.33毫摩爾1-羥基苯并三唑和1.33毫摩爾3-(二甲氨基)丙胺。然后，向得到的混合物中加入溶于10毫升二氯甲烷中的1.33毫摩爾二環(huán)己基碳化二亞胺的溶液。在室溫下攪拌得到的反應(yīng)混合物5小時。過濾分離形成的脲。用1N NaHCO3溶液萃取濾液，隨后用水洗滌。干燥有機相，過濾和在減壓下蒸發(fā)。然后，通過在硅膠上層析純化得到的殘留物(洗脫液二氯甲烷/乙醇，1/1，然后，二氯甲烷/乙醇/氨，50/49/1)。分離油形式的預(yù)期的化合物，其形成結(jié)晶。熔點80-82℃(分解)步驟B{3-{{N-叔丁氧羰基-4-[雙(2-氯乙基)氨基]-L-苯丙氨酰}氨基}丙基}三甲基碘化銨在惰性氣氛下，向溶于5毫升乙醇中的0.61毫摩爾在步驟A中所述的化合物的溶液中加入0.92毫摩爾甲基碘。使反應(yīng)混合物在室溫下靜置3小時，然后在減壓下濃縮。用最少量的甲醇溶解得到的殘留物，然后倒入乙醚溶液中。通過過濾，用醚洗滌并干燥分離非常吸濕的固體形式的預(yù)期的產(chǎn)物。熔點139-142℃步驟C{3-{{4-[雙(2-氯乙基)氨基]-L-苯丙氨酰}氨基}丙基}三甲基銨鹽酸鹽在室溫下，用10毫升2N鹽酸乙醇處理0.148毫摩爾在步驟B中得到的產(chǎn)物2小時。然后，在減壓下蒸發(fā)溶液。在50毫升甲醇中溶解得到的殘留物，歷時幾分鐘通過樹脂。在減壓下蒸發(fā)掉甲醇。用最少量的甲醇溶解得到的殘留物，并倒入乙醚溶液中。通過過濾，用醚洗滌并干燥分離非常吸濕的米色固體形式的預(yù)期的產(chǎn)物。熔點115-120℃旋光度[α]D25＝+49.2°(c＝1.04％，1N HCl)實施例3{3-{[4-[4-[雙(2-氯乙基)氨基]苯基]丁酰}氨基}-丙基}三甲基碘化銨步驟AN-[3-(二甲基氨基)丙基]-4-{4-[雙(2-氯乙基)氨基]苯基}-丁酰胺在惰性氣氛下，在0℃下，向溶于5毫升二氯甲烷中的1.61毫摩爾苯丁酸氮芥的溶液中加入1.25毫升亞硫酰氯。在4℃下，攪拌反應(yīng)混合物16小時，在減壓下蒸發(fā)掉過量的SOCl2。在10毫升二氯甲烷中溶解得到的殘留物。在0℃下，在惰性氣氛下，向得到的溶液中加入溶解于10毫升二氯甲烷中的1.61毫摩爾3-(二甲氨基)丙胺。然后，在室溫下攪拌混合物1小時。在結(jié)束時，再次加入1.61毫摩爾二胺。攪拌4小時后，在減壓下蒸發(fā)反應(yīng)混合物。在用1N NaHCO3溶液中和后，用二氯甲烷萃取水相幾次。合并不同的有機相，用水洗滌直到呈中性，干燥，過濾和在減壓下蒸發(fā)。通過在硅膠上層析純化得到的殘留物(洗脫液二氯甲烷中的乙醇梯度液從0開始到50％，然后到結(jié)束，使用洗脫液二氯甲烷/乙醇/氨50/49/1)。得到油形式的預(yù)期的產(chǎn)物。步驟B{3-{{4-[4-[雙(2-氯乙基)氨基]苯基]丁酰}氨基}丙基-三甲基碘化銨在惰性氣氛下，向溶于7毫升乙醇中的1.34毫摩爾在以上步驟中得到的混合物的溶液中加入1.01毫摩爾甲基碘。在室溫下攪拌混合物3小時，然后在減壓下蒸發(fā)。用最少量的甲醇溶解得到的油。然后，將得到的溶液倒入150毫升乙醚中并在0℃下攪拌1小時。隨后過濾形成的沉淀。在用乙醚洗滌并干燥后，得到非常吸濕的米色固體形式的預(yù)期的產(chǎn)物。熔點118-120℃(分解)實施例42-(N，N，N-三甲基銨基乙酰氨基)-2-脫氧-α，β-D-吡喃葡糖氯化物步驟A2-氯乙酰氨基-2-脫氧-α，β-D-吡喃葡糖向冷卻到0℃的溶于40毫升蒸餾水中的23.2毫摩爾鹽酸葡糖胺和40毫摩爾K2CO3的溶液中逐滴加入46.4毫摩爾氯代乙酰氯。攪拌1小時。在減壓下蒸發(fā)水溶液后，用乙醇洗滌得到的固體幾次。然后，在減壓下濃縮乙醇相直到出現(xiàn)白色固體沉淀為止。在充分冷卻到0℃后，過濾溶液。用丙酮研制得到的白色固體，干燥，從乙醇中重結(jié)晶后得到預(yù)期的產(chǎn)物。熔點183-185℃步驟B2-(N，N，N-三甲基銨基乙酰氨基)-2-脫氧-α，β-D-吡喃葡糖氯化物在惰性氣氛下，在40℃下，將9.8毫摩爾在以上步驟中得到的化合物和10毫升三乙胺的4M乙醇溶液放置3天。過濾形成的沉淀，接著用乙醇和乙醚洗滌并干燥，得到預(yù)期的產(chǎn)物，。熔點240-242℃實施例52-(吡啶鎓基乙酰氨基)-2-脫氧-α，β-D-吡喃葡糖氯化物在惰性氣氛下，在50毫升吡啶中，在40℃下，將9.8毫摩爾在實施例4的步驟A中得到的化合物放置3天。然后，在真空中蒸發(fā)掉吡啶，用乙醇和乙醚洗滌并干燥，得到預(yù)期的產(chǎn)物。熔點223-225℃實施例6{3-[(4-羥基-2-甲基-1，1-二氧代-2H-1，2-苯并噻嗪-3-基)-羧酰氨基]丙基}三甲基碘化銨在氬氣下，在80℃，在3毫升碘代甲烷的存在下加熱3.39摩爾N-[3-(二甲氨基)丙基]-4-羥基-2-甲基-1，1-二氧代-2H-1，2-苯并噻嗪基-3-基]羧酰胺24小時。在冷卻后，過濾得到的沉淀，用丙酮洗滌并干燥，得到預(yù)期的產(chǎn)物。熔點220-222℃(分解)實施例72-[(4-羥基-2-甲基-1，1-二氧代-2H-1，2-苯并噻嗪-3-基)-羧酰氨基]-N-甲基吡啶鎓碘化物根據(jù)實施例6所述的方法，通過吡氧噻嗪與吡啶的反應(yīng)得到預(yù)期的產(chǎn)物。實施例8用锝標記的[15]烷-N5-(N-3-丙基)三乙基溴化銨鹽酸鹽 步驟A[15]烷-N5-(N-3-丙基)三乙基溴化銨鹽酸鹽向溶解于50毫升的去離子水中的10毫摩爾[15烷]-N5(*)的溶液中加入10毫摩爾(3-溴丙基)三乙基溴化銨。在90℃下，在惰性氣氛下加熱12小時，蒸發(fā)掉水分。用二氯甲烷洗滌油狀殘留物2次，然后溶解于100毫升乙醇中。逐滴加入4毫升10N HCl進行處理，同時使球狀燒瓶冷卻到0℃，產(chǎn)生片狀白色沉淀，將其過濾，用乙醇，然后用乙醚洗滌并干燥，得到預(yù)期的產(chǎn)物。熔點＞200℃(分解)(*)[15烷]-N5 步驟B用锝標記的[15]烷-N5-(N-3-丙基)三乙基溴化銨鹽酸鹽在真空中，在15毫升容量的無菌燒瓶中用锝標記在步驟A中得到的化合物，向燒瓶中加入-溶于1毫升生理血清中的7.5毫摩爾在步驟A中得到的產(chǎn)物的溶液，-溶解于1毫升生理血清中的高锝酸鈉(99mTcO4-，25mCi；925MBq)；在85℃加熱燒瓶5分鐘(金屬浴)，-臨用前制備的SnCl2.2H2O的脫氧水溶液(9毫摩爾)。
在85℃加熱30分鐘進行標記。
本發(fā)明化合物的藥理研究藥動學(xué)研究組織分布研究這一研究是用14C標記的分子進行的。根據(jù)下面的方法通過直接測量全體切片的放射性進行組織分布研究用一定劑量的標記分子經(jīng)靜脈內(nèi)或口服途徑對雄性Sprague-Dawley大鼠給藥。然后，在給藥后5分鐘到24小時的時間內(nèi)通過吸入乙醚處死動物并將其冷凍于液氮中。
然后用低溫切片機制備切片，干燥后，用影像分析儀測量放射性的分布。
用本發(fā)明的化合物獲得的結(jié)果證明這些化合物對軟骨組織的向性提高。
對于實施例4和5的化合物，除了在注射后開始幾分鐘結(jié)合顯著量的放射性的摘除器官腎之外，軟骨和在較低程度上的皮膚是僅有的靶。當用非功能化的葡糖胺進行同樣的研究時，肝是主要的靶器官。
對于實施例6的化合物，軟骨比周圍組織呈現(xiàn)出大得多的親和性。在注射后5分鐘達到了最大結(jié)合。當通過口服途徑給予標記分子后進行這一研究時，同樣觀察到對軟骨的親和性非常高。
至于實施例8的化合物，在注射后10分鐘，在軟骨組織中化合物的濃度上升。
權(quán)利要求
1.通式(Ia)或(Ib)的化合物 其中M代表可以用于治療或診斷因軟骨損傷而引起的病癥的分子，R1，R2和R3可以是相同或不同的，代表直鏈或支鏈(C1-C6)烷基基團，或R1，R2和R3與攜帶它們的氮原子一起形成飽和或不飽和含氮雜環(huán)，X代表直鏈或支鏈(C1-C6)亞烷基鏈，其中一個或多個-CH2-基團任選地被硫原子，氧原子，-NR-基團(其中R代表直鏈或支鏈(C1-C6)烷基基團)，-CO-基團，-CO-NH-基團，-CO2-基團，-SO-基團或-SO2-基團替代，n代表0或1，Hal代表鹵素原子，或 R4代表直鏈或支鏈(C1-C6)烷基基團，Hal代表鹵素原子， 代表可以用于治療或診斷因軟骨損傷而引起的病癥的分子，其中氮原子可以任選地包括在飽和或不飽和的含氮雜環(huán)系統(tǒng)中，或包含在雙鍵中。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式(I)的化合物，其特征是可以用于治療因軟骨損傷而引起的病癥分子M或 是抗炎藥，鎮(zhèn)痛藥，抗骨關(guān)節(jié)炎藥，抗關(guān)節(jié)炎藥或特定的抗腫瘤藥。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式(I)的化合物，如通式(Ia1)所示 其中X1代表直鏈或支鏈(C1-C6)亞烷基基團，R’1，R’2和R’3可以是相同或不同的，代表直鏈或支鏈(C1-C6)烷基基團，Hal代表鹵素原子。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式(I)的化合物，如通式(Ia2)所示 其中X2代表基團-NH-(CH2)m-，其中m代表1到5的整數(shù)，R’1，R’2和R’3可以相同或不同，代表直鏈或支鏈(C1-C6)烷基基團，Hal代表鹵素原子。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式(I)的化合物，如通式(Ia3)所示 其中X2代表基團-NH-(CH2)m-，其中m代表1到5的整數(shù)，R’1，R’2和R’3可以相同或不同，代表直鏈或支鏈(C1-C6)烷基基團，Hal代表鹵素原子。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式(I)的化合物，如通式(Ia4)所示 其中X4代表基團-CO-(CH2)m-，其中m代表1到5的整數(shù)，R1，R2和R3可以相同或不同，代表直鏈或支鏈(C1-C6)烷基基團，或R1，R2和R3與攜帶它們的氮原子一起形成飽和或不飽和的含氮雜環(huán)，Hal代表鹵素原子。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式(I)的化合物，如通式(Ib1)所示 其中R4代表直鏈或支鏈(C1-C6)烷基基團，Hal代表鹵素原子。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式(I)的化合物，如通式(Ib2)所示 其中R4代表直鏈或支鏈(C1-C6)烷基基團，Hal代表鹵素原子。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式(I)的化合物，如通式(Ia5)所示 其中X1代表直鏈或支鏈(C1-C6)亞烷基基團，R1，R2和R3可以相同或不同，代表直鏈或支鏈(C1-C6)烷基基團，或R1，R2和R3與攜帶它們的氮原子一起形成飽和或不飽和含氮雜環(huán)，Hal代表鹵素原子。
10.根據(jù)權(quán)利要求3所述的通式(Ia1)的化合物的制備方法，其特征是如下獲得該化合物從5-氯-2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-1-羧酸4-硝基苯基酯開始，使其與通式(II)的胺反應(yīng) 其中X1，R’1和R’2如權(quán)利要求3所定義，生成通式(III)的化合物 其中X1，R’1和R’2如上文所定義，使通式(III)的化合物在惰性氣氛下，在堿性介質(zhì)中受到2-噻吩甲酰氯的作用，然后用酸處理，得到通式(IV)的化合物 其中X1，R’1和R’2如上文所定義，將通式(IV)的化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的鈉鹽，然后使其受到通式R’3Hal(其中R’3如上文定義，Hal代表鹵素原子)的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基鹵的作用，得到通式(V)的化合物 其中X1，R’1，R’2和R’3如上文所定義，通式(V)的化合物在鹽酸介質(zhì)中生成通式(Ia1)的化合物，如果必要，將其純化。
11.根據(jù)權(quán)利要求4所述的通式(Ia2)的化合物的制備方法，其特征是這些化合物是通過下面的步驟得到的從苯丙氨酸氮芥開始，它的胺官能團已經(jīng)預(yù)先被叔丁氧羰基基團(Boc)保護起來，在肽偶聯(lián)試劑的存在下使用通式(VI)的胺 其中R’1，R’2和m如權(quán)利要求4所定義，得到通式(VII)的化合物 其中m，R’1和R’2如上文所定義，使通式(VII)的化合物受到通式R’3Hal(其中R’3如上文定義，Hal代表鹵素原子)的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基鹵的作用，然后用HCl處理，得到通式(Ia2)的化合物，如果必要，將其純化。
12.根據(jù)權(quán)利要求5所述的通式(Ia3)的化合物的制備方法，其特征是這些化合物是通過如下步驟得到的從苯丁酸氮芥開始，它的酸官能團被轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酰氯，然后在存在或缺乏肽偶聯(lián)試劑的情況下使其與通式(VI)的胺反應(yīng) 其中R’1，R’2和m如權(quán)利要求5所定義，生成通式(VIII)的化合物 其中m，R’1和R’2如上文所定義，使通式(VIII)的化合物受到通式R’3Hal(其中R’3如上文所定義，Hal代表鹵素原子)的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基鹵的作用，得到通式(Ia2)的化合物，如果必要，將其純化。
13.根據(jù)權(quán)利要求6所述的通式(Ia4)的化合物的制備方法，其特征是它們是通過如下步驟得到的使葡糖胺與通式(IX)的酰氯反應(yīng)Cl-(CH2)m-CO-Cl (IX)其中m如權(quán)利要求6所定義，得到通式(X)的化合物 其中m如上文所定義，將通式(X)的化合物與通式(XI)的胺縮合 其中R1，R2和R3如權(quán)利要求6所定義，得到通式(Ia4)的化合物，如果必要將其純化，并且任選地根據(jù)常規(guī)分離技術(shù)將其分離成它的異構(gòu)體。
14.根據(jù)權(quán)利要求9所述的通式(Ia5)的化合物的制備方法，其特征是它們是通過如下步驟得到的從通式(XII)的化合物開始 使其與通式(XIII)的鹵代烷基銨鹵化物反應(yīng) 其中X1，R1，R2和R3如權(quán)利要求9所定義，Hal和Hal1可以相同或不同，代表鹵素原子，得到通式(XIV)的化合物 其中X1，R1，R2，R3和Hal如上文所定義，在氯化錫的存在下使其與過锝酸鈉反應(yīng)，得到通式(Ia5)的化合物，如果必要將其純化。
15.根據(jù)權(quán)利要求7所述的通式(Ib1)的化合物的制備方法，其特征是它們是如下得到的從吡氧噻嗪開始，使其與直鏈或支鏈(C1-C6)烷基鹵反應(yīng)，如果必要將其純化。
16.根據(jù)權(quán)利要求8所述的通式(Ib2)的化合物的制備方法，其特征是它們是如下得到的從相應(yīng)的胺開始，使其與直鏈或支鏈(C1-C6)烷基鹵反應(yīng)，如果必要將其純化。
17.單獨含有根據(jù)權(quán)利要求1到9的任一項所述的化合物作為活性成分，或與一種或多種藥物上可接受的惰性非毒性賦形劑或載體組合的藥物組合物。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的藥物組合物，含有根據(jù)權(quán)利要求1到9的任一項所述的化合物，用于治療因軟骨損傷而引起的病癥。
19.根據(jù)權(quán)利要求17所述的藥物組合物，含有權(quán)利要求1到9的任一項所述的化合物，用作能夠揭示軟骨或代謝病癥的診斷試劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(Ia)或(Ib)的化合物,其中:M代表可以用于治療或診斷因軟骨損傷而引起的病癥的分子;R
文檔編號C07D259/00GK1370161SQ00809380
公開日2002年9月18日 申請日期2000年6月22日 優(yōu)先權(quán)日1999年6月23日
發(fā)明者J－C·梅德爾蒙特, I·吉勞德, C·尼科拉斯, J－C·毛里澤斯, M·拉普, M·奧里爾, P·雷納德, D－H·蓋杰納德 申請人:瑟維爾實驗室, 國家健康科學(xué)研究所