專利名稱：新的哌嗪基烷硫基嘧啶衍生物、含有它的藥物組合物和制備該活性物質(zhì)的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新的哌嗪基烷硫基嘧啶衍生物、含有它的藥物組合物和制備該活性物質(zhì)的方法。該新化合物主要用于治療由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常形成的疾病。
更為具體地說，本發(fā)明涉及一種下式的新的哌嗪基-烷硫基嘧啶衍生物 其中R1代表氫原子、C1-4烷基、C1-4烷?；蚨?C1-4烷基)氨基(C1-4烷基)，R2代表氫原子或被1-3個選自C1-4烷基、C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基、羥基和鹵原子的取代基取代的芐基，n的值為2、3或4，及其藥學(xué)上適宜的酸加成鹽。
由專利申請?zhí)朩O 97/16429已知哌嗪基烷硫基嘧啶衍生物，其中，哌嗪環(huán)4位的氮原子被苯基或芐基取代。該已知的化合物特別適于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病且，例如具有優(yōu)越的抗焦慮活性。該已知化合的重要特征便是其在血清素受體(5-HT2A，5-HT2c)上所表現(xiàn)的作用。已知化合物的重要缺陷在于具有最好抗焦慮作用的化合物在活體器官上代謝非?？?。因此，已知化合物生物利用度低，從而限制了將其開發(fā)成用于臨床實踐的藥物。
本發(fā)明的目的在于制備新的化合物，該化合物主要在以上的生物作用領(lǐng)域有效，并且從代謝的方面來看比已知化合物更為穩(wěn)定。
已發(fā)現(xiàn)采用具有抗焦慮活性的式I的新哌嗪基烷硫基嘧啶衍生物實現(xiàn)該目的。但是，該新化合物在血清素受體上并不表現(xiàn)出任何作用，而且其代謝也不快。
在說明書中，C1-4烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基或異丁基。優(yōu)選C1-4烷基為甲基或異丙基。
C1-4烷氧基主要為甲氧基、乙氧基、正丙氧基或正丁氧基，優(yōu)選為甲氧基。
鹵原子一般為氟、氯或溴原子，優(yōu)選為氯原子或氟原子。
C1-4烷?；讣柞；?、乙?；⒄；?、正丁?；鹊?，優(yōu)選為乙?；?。
式I化合物的藥學(xué)上適宜的酸加成鹽為該化合物與藥學(xué)上適宜的無機或有機酸包括磺酸形成的酸加成鹽。優(yōu)選的酸加成鹽為鹵化氫如氯化氫或溴化氫、碳酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、醋酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽和苯磺酸鹽。
本發(fā)明化合物優(yōu)選的亞組由式I的化合物及其藥學(xué)上適宜的酸的加成鹽組成，其中R1代表氫原子、二甲基氨基(C1-4烷基)或C1-4烷?；琑2為如關(guān)于式I所定義，n的值為2或3。
本發(fā)明的特別優(yōu)選的哌嗪基烷硫基嘧啶衍生物由式I的化合物及其藥學(xué)上適宜的酸加成鹽組成，其中R1代表氫原子或二甲基氨基(C1-4烷基)，R2代表被C1-4烷氧基或氟原子取代的芐基，n的值為2。
在R2的定義中，C1-4烷氧基宜于在鄰位。
本發(fā)明的化合物由以下物質(zhì)反應(yīng)制備下式的2-巰基嘧啶 其中R2如以上定義，或其堿金屬鹽，與下式的鹵烷基哌嗪 其中R1和n如以上所述，Hlg代表鹵原子，優(yōu)選為氯或溴原子，或者其酸加成鹽，并且如果需要，將式I的化合物轉(zhuǎn)化成其藥學(xué)上適宜酸的加成鹽，或從其酸加成鹽中釋放出它。
如果需要，可以將得到的式I的化合物轉(zhuǎn)化為式I的另一化合物。這些加成轉(zhuǎn)化可以目前已知的方式進行。因此可以將得到的其中的R1為氫原子的式I的化合物烷基化得到其中的R1代表C1-4烷基的式I的化合物。可以通過類似的加成轉(zhuǎn)化(烷基化或?；?而制備其中的R1代表二烷基氨基乙基或烷酰基的式I的化合物。根據(jù)加成轉(zhuǎn)化的進一步的實例，通過烷基化其中的R2為羥基芐基的式I的化合物而制備其中的R2代表烷氧基芐基的式I的化合物，或者通過水解對應(yīng)的其中的R1為甲酰基的式I的化合物的基團而制備其中的R1氫原子的式I的化合物。
本發(fā)明的方法在對反應(yīng)物惰性的有機溶劑或溶劑混合物中進行。例如，可以使用脂肪醇如甲醇、異丙醇，二烷基酰胺，優(yōu)選二甲基甲酰胺、水或其混合物。采用式II的2-巰基嘧啶的堿金屬鹽，或在酸接合劑的存在下進行式II和III的化合物的反應(yīng)。為此目的，可以優(yōu)選使用堿土金屬碳酸鹽，如碳酸氫鈉和碳酸氫鉀，堿土金屬氫氧化物如氫氧化鈣，或叔胺如吡啶，三乙胺或其它三烷基胺。
該酸接合劑優(yōu)選為氫氧化鉀、碳酸鉀或碳酸鈉。
任選地，采用催化劑加速反應(yīng)。主要采用堿金屬鹵化物或堿土金屬鹵化物(如碘化鉀、氟化鉀、溴化鈉或氯化鈣)作為催化劑。
優(yōu)選在碘化鉀催化劑的存在下進行該反應(yīng)。
根據(jù)起始物質(zhì)的活性，反應(yīng)在室溫和反應(yīng)混合物的沸點之間的溫度下進行。在水溶液中優(yōu)選在室溫下進行，在其它情況下反應(yīng)溫度優(yōu)選為60-80℃。根據(jù)起始物質(zhì)的活性和所用的溫度，反應(yīng)時間為2-20小時。
可以使用等摩爾量的式II和III的起始化合物，或者加到反應(yīng)混合物中的式III的鹵烷基哌嗪最多過量10％。雖然該酸接合劑等摩爾量使用，但它可以10倍過量使用。當(dāng)該起始物質(zhì)為巰基化合物的鹽時，一般需要較少量的酸接合劑。計算用于每摩爾的式II的2-巰基嘧啶的催化劑一般為0.1-0.2摩爾；優(yōu)選該反應(yīng)在0.1摩爾的催化劑的存在下進行。
以目前已知的方式處理反應(yīng)混合物。優(yōu)選根據(jù)以下分離產(chǎn)物通過過濾從沉淀的無機鹽中分離該溶液，減壓下蒸發(fā)濾液，并從水或有機溶劑中結(jié)晶殘留物，或者共同過濾沉淀的產(chǎn)物和無機鹽，通過用水洗滌而除去無機鹽。根據(jù)進一步的可能性，將反應(yīng)混合物傾入水中以除去無機鹽，然后提取該產(chǎn)物或過濾沉淀的產(chǎn)物。如果需要，由已知的純化方法如重結(jié)晶或色譜法純化產(chǎn)物。
可以分離出上述的藥學(xué)上適宜的酸加成鹽形式的式I的化合物，或者使得到的作為堿的式I的化合物在惰性溶劑中對應(yīng)的酸反應(yīng)而將其轉(zhuǎn)化為酸加成鹽。該堿可以從其酸加成鹽中被重復(fù)釋放，然后將其轉(zhuǎn)化成另一酸加成鹽。
式II的化合物在文獻中是已知的。它們可以如專利申請WO97/16429中所述制備。式III的鹵烷基哌嗪是已知的，除了其中的R1代表異丙基的化合物。它們可以由在US-P 2,851,458中所述的方法制備。其中的R1代表甲酰基的鹵化合物的制備如在文章Arzneim.Forsch.，12，937-942(1962)中所述，而其中的R1指乙酰基的鹵代化合物如在BE-P 645 602中所述。
式I的化合物作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，并具有特別有用的親精神的作用。
通過以下的試驗證明式I的化合物的生物作用1.高級十-迷宮試驗在重220-260g的雄性SPRD大鼠上進行該試驗。每組動物由8-10只大鼠組成。試驗前，將所要檢查的物質(zhì)或賦形劑(即蒸餾水或0.4％甲基纖維素溶液)以5ml/kg體積的溶液或懸浮液口服給予這些動物。
高級十-迷宮(elevated plus-maze)由兩個開放的和由兩個40cm的壁封閉的呈十字形狀排列的相同尺寸(50(15cm)臂組成。相同類型的臂彼此相對。這四個臂的連接形成中心的正方形區(qū)域(15×15cm)。該儀器由被升高至50cm高度的木材制成，并且其上用暗光照明。該方法的本質(zhì)是在該儀器的檢測期間，動物由于對開放空間和高度的恐懼而在封閉臂上所用的時間比在開放臂上所用的時間多得多。具有抗焦慮作用的化合物可以顯著地增大在開放臂上所用的時間以及進入開放臂的數(shù)量。計算這些參數(shù)的平均值，并經(jīng)統(tǒng)計分析之后，測定每一化合物最低有效劑量[Pelow，S.，Chopin，P.，F(xiàn)ile，S.E.，Briley，M.證實在高級十-迷宮中進入開放封閉臂作大鼠焦慮的測定(Validation of openclosed arm entriesin an elevated plus-maze as a measure of anxiety in the rat)，神經(jīng)科學(xué)方法雜志(J.Neurosci.Methods.)，14，149-167(1985)]。
所得的結(jié)果如表I所示。安定[7-氯-1，3-二氫-1-甲基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮]用作參照物。
表I
從表I可以看出在該試驗中本發(fā)明化合物具有與安定相同或更好的-在某些情況下，數(shù)量級更優(yōu)，抗焦慮作用。
2.測定自發(fā)性運動活力對于該實驗，使用重為20-25g的雄性NMRI小鼠。各治療組由10只小鼠組成。試驗前，將所要檢查的物質(zhì)或賦形劑(即蒸餾水或0.4％甲基纖維素溶液)以20ml/kg體積的溶液或懸浮液口服給予這些動物。該方法得到關(guān)于所檢查的物質(zhì)對動物自然運動的影響的一般信息，因此該方法揭示了物質(zhì)的鎮(zhèn)靜作用。在抗焦慮的情況下，抗焦慮的值取決于鎮(zhèn)靜作用的存在或不存在(后者為期望)。對于該實驗，采用具有10個測定位置的儀器“數(shù)字運動計”。將動物的運動表示為各個測定位置處的三組紫外光束的中斷，并由該儀器記錄該中斷。在每個測定位置測定動物的活力。根據(jù)該實驗的結(jié)果，計算ID50的值(即產(chǎn)生50％抑制的劑量)[Borsy，I.，Csanyi，E.，Lazar，I.，國際藥效學(xué)通訊(Arch.Int.Pharmacodyn.)，124，180-190(1960)；Stille，G.，Leuener，H.和Eichenberger，E.，II Farmaco Ed.Pr.，26，603-625(1971)]。所得數(shù)據(jù)如表II所示。安定用作參照物。
表II
從表II中可以看出，本發(fā)明化合物即使其劑量比作為參照化合物的安定的ID50值高14倍也不影響小鼠的運動活性。
總之，可以說明本發(fā)明的化合物非常顯著的抗焦慮作用，但是，在即使比抗焦慮劑量高若干數(shù)量級的劑量范圍內(nèi)也未觀察到鎮(zhèn)靜副作用。
以上檢驗的結(jié)果表明該新的哌嗪基烷硫基嘧啶衍生物的抗焦慮作用比在治療中廣泛使用的苯并二氮類更好，因為后一藥物的特征在于高鎮(zhèn)靜副作用。
因此，式I的新哌嗪基烷硫基嘧啶衍生物可以用作藥物組合物的活性成分。
本發(fā)明的藥物組合物含有治療活性量的式I的化合物或其藥學(xué)上適宜酸的加成鹽以及一或多種常規(guī)載體。
本發(fā)明的藥物組合物適于口服、腸道外或直腸給藥，或者用于局部治療，并可以是固體或液體。
適于口服給藥的固體藥物組合物可以是散劑、膠囊、片劑、薄膜包衣片劑、微膠囊等等，并可以包括作為載體的粘合劑如明膠、山梨醇、聚(乙烯吡咯烷酮)等；填充劑如乳糖、葡萄糖、淀粉、磷酸鈣等；用于壓片的輔助物質(zhì)如硬脂酸鎂、滑石、聚(乙二醇)、二氧化硅等；濕潤劑如月桂酰硫酸鈉等等。
適于口服給藥的液體藥物組合物可以是溶液、懸浮液或乳劑，并可以包括作為載體的助懸劑如明膠、羧甲基纖維素等；乳化劑如脫水山梨醇單油酸酯等；溶劑如水、油、甘油、丙二醇、乙醇等等；防腐劑甲基對羥基苯甲酸酯等等。
適于腸道外給藥的藥物組合物一般由活性成分的無菌溶液組成。
上述所列的劑型和其它劑型本身是已知的，例如參見雷明頓氏藥物科學(xué)(Remington’s Pharmaceutical Sciences)，18th版，Mack出版公司，Easton，USA(1990)。
本發(fā)明的藥物組合物一般含有0.1-95.0百分比質(zhì)量的式I的化合物或其藥學(xué)上適宜酸的加成鹽。成年患者典型的每天劑量達0.1-1000mg式I的化合物或其藥學(xué)上適宜酸的加成鹽。以上劑量可以一或多部分給藥。實際的劑量取決于多種因素，并由醫(yī)生來確定。
本發(fā)明的藥物組合物的制備通過混合式I的化合物或其藥學(xué)上適宜酸的加成鹽與一或多種載體，并以本身已知的方式將所得的混合物轉(zhuǎn)化成為藥物組合物。文獻中已知有用的方法，如上述的雷明頓氏藥物科學(xué)。
本發(fā)明的藥物組合物優(yōu)選含有作為其活性成分的式I的哌嗪基烷硫基嘧啶衍生物，其中R1代表氫原子、二甲基氨基(C1-4烷基)或C1-4烷?；琑2如式I所定義，n的值為2或3，或其藥學(xué)上適宜酸的加成鹽。
本發(fā)明特別優(yōu)選的藥物組合物包括作為活性成分的式I的哌嗪基烷硫基嘧啶衍生物，其中R1代表氫原子或二甲基氨基(C1-4烷基)，R2代表被C1-4烷氧基或氟原子取代的芐基，n的值為2，或其藥學(xué)上適宜酸的加成鹽進一步地，本發(fā)明涉及一種疾病的治療方法，它包括給予尤其患有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患者治療學(xué)上有效無毒量的式I的哌嗪基烷硫基嘧啶衍生物或其藥學(xué)上適宜酸的加成鹽。
此外，本發(fā)明包括式I的哌嗪基烷硫基嘧啶衍生物或其藥學(xué)上適宜酸的加成鹽用于制備具有抗焦慮作用的藥物組合物的用途。
通過以下實施例進一步說明本發(fā)明。
實施例14，6-二氨基-5-(2-甲氧基芐基)-2-[2-(1-哌嗪基)乙硫基]嘧啶將5.71g(19摩爾)的4，6-二氨基-2-巰基-5-(2-甲氧基芐基)嘧啶懸浮于在120ml水中的氫氧化鉀中，25℃下逐滴將在水中的4.43g(20毫摩爾)1-(2-氯乙基)哌嗪二鹽酸鹽加到所得的懸浮液中。室溫下將反應(yīng)混合物攪拌3小時，然后加入140ml的水和200ml的甲醇。將混合物加熱至沸點，然后趁熱過濾，0℃下使濾液結(jié)晶。在用130g的Kieselgel 60填充的柱上，采用1∶1比率的甲醇和甲苯的混合物將所得的物質(zhì)進行色譜純化。從1∶1比率的乙醇和水的混合物中重結(jié)晶產(chǎn)物，并于80℃和減壓下在無水氯化鈣上干燥。這樣得到4.69g(60％)的標題化合物。
富馬酸鹽的形成將4.64g(12.4摩爾)的該堿懸浮于75ml的乙醇中。將懸浮液加熱至沸，加入在60乙醇中的1.47g(12.6摩爾)富馬酸。室溫下結(jié)晶后，得到6.02g(99％)富馬酸鹽的標題化合物M.p.195℃(分解條件下).
分析對于C22H30N6O5S(490.59)計算C 53.86％，H 6.16％，N 17.13％，S 6.54％；發(fā)現(xiàn)C 53.54％，H 6.08％，N 16.97％，S 6.55％。
苯磺酸鹽的形成將1.0g(2.67毫摩爾)的該堿懸浮在20ml乙醇，0℃下將在2ml乙醇中的0.42g(2，67毫摩爾)苯磺酸溶液逐滴加到所得的懸浮液中。室溫下攪拌該混合物5小時。然后過濾。這樣得到1.25g(88％)的苯磺酸鹽的該標題化合物。
M.p.173-174℃。
分析對于C24H32N6O4S2(532.69)計算C 54.12％，H 6.06％，N 15.78％，S 12.04％；
發(fā)現(xiàn)C 54.01％，H 6.15％，N 15.59％，S 12.27％。
實施例24，6-二氨基-5-(2-甲氧基芐基)-2-[2-(1-哌嗪基)乙硫基]嘧啶富馬酸鹽將2.99g(9.5毫摩爾)的4，6-二氨基-2-巰基-5-(2-乙氧基芐基)嘧啶懸浮在處于60ml水中的3.37g(60毫摩爾)氫氧化鉀溶液，25℃下將在10ml水中的2.22g(10毫摩爾)的1-(2氯乙基)哌嗪二鹽酸鹽逐滴加到所得的懸浮液中。室溫下攪拌該反應(yīng)混合物2小時，然后加入50ml的水和100ml的甲醇。將混合物加熱至沸點，趁熱過濾，0℃下使濾液結(jié)晶。在用130g的Kieselgel 60填充的柱上，采用2∶3比率的甲醇和甲苯的混合物將所得的物質(zhì)進行色譜純化。從20ml甲醇和20ml水的混合物中重結(jié)晶所得的結(jié)晶產(chǎn)物得到2.20g作為該堿的二水合物的物質(zhì)。加熱下將該化合物溶于40ml乙醇，并將所得溶液加到在15ml乙醇中的0.64g富馬酸溶液。室溫下結(jié)晶后得到2.56g(53％)的標題化合物。
M.p.187-189℃分析對于C23H32N6O5S(504.61)計算C 54.75％，H 6.39％，N 16.65％，S 6.35％；發(fā)現(xiàn)C 54.72％，H 6.37％，N 16.93％，S 6.33％。
實施例34，6-二氨基-2-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙硫基]-5-(2 甲氧基芐基)嘧啶三鹽酸鹽將5.0g(20毫摩爾)的1-(3-氯丙基)-4-甲基哌嗪二鹽酸鹽加到在100ml的甲醇中的6.0g(20毫摩爾)4，6-二氨基-2巰基-5-(2-甲氧基芐基)嘧啶鉀鹽、2.76g(20毫摩爾)碳酸鉀和0.33g(2毫摩爾)碘化鉀的懸浮液，并將反應(yīng)混合物煮沸20小時。將該混合物冷卻至室溫，過濾該無機鹽，減壓蒸發(fā)濾液，從水中結(jié)晶所得的油，過濾結(jié)晶狀物質(zhì)并干燥。采用含有氯化氫的異丙醇將所得的堿在乙醇中與3當(dāng)量的氯化氫反應(yīng)。
這樣得到5.5g(53.7％)的標題產(chǎn)物。
M.P.大于280℃分析對于C20H33Cl3N6OS(511.95)計算C 46.92％，H 6.50％，N 16.42％，S 6.26％，Cl(離子)20.78％；發(fā)現(xiàn)C 46.31％，H 6.54％，N 16.14％，S 6.26％，Cl(離子)20.44％。
實施例44，6-二氨基-2-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)丙硫基]-5-(2-甲氧基芐基)嘧啶三鹽酸鹽水合物將4.71g(20毫摩爾)1-(2-氯乙基)-4-甲基哌嗪二鹽酸鹽加到在50ml的二甲基甲酰胺中的6.0g(20毫摩爾)4，6-二氨基-2巰基-5-(2-甲氧基芐基)嘧啶鉀鹽、5.52g(40毫摩爾)碳酸鉀和0.66g(4毫摩爾)碘化鉀的懸浮液，80℃下攪拌反應(yīng)混合物10小時。冷卻后，將該混合物傾入100ml的水，過濾沉淀的結(jié)晶并干燥。在用Kieselgel 60填充的柱上，采用1∶8比率的甲醇和二氯甲烷的混合物將所得的物質(zhì)進行色譜純化。采用含有氯化氫的異丙醇在乙醇中將所得純堿與3當(dāng)量的氯化氫反應(yīng)。
這樣得到6.84g(65.9％)標題產(chǎn)物。
M.p.241-243℃。
分析對于C19H33Cl3N6O2S(515.94)計算C 44.23％，H 6.45％，N 16.29％，S 6.21％，Cl(離子)20.61％；發(fā)現(xiàn)C 44.32％，H 6.35％，N 16.37％，S 6.22％，Cl(離子)20.92％。
實施例54，6-二氨基-2-[2-(4-異丙基-1-哌嗪基)乙硫基]-5-(2-甲氧基芐基)嘧啶三鹽酸鹽水合物將6.0g(20毫摩爾)4，6-二氨基-2-巰基-5-(2甲氧基芐基)嘧啶鉀鹽5，52g(40毫摩爾)碳酸鉀、0.66g(4毫摩爾)碘化鉀、5.27g(20毫摩爾)1-(2-氯乙基)-4-異丙基哌嗪二鹽酸鹽和150ml甲醇的混合物煮沸20小時。根據(jù)實施例3的方法處理該反應(yīng)混合物，在蒸發(fā)后從所得的油中進行成鹽。
這樣得到6.63g(61.1％)的標題產(chǎn)物。
M.p.253-255℃。
分析對于C21H37Cl3N6O2S(543.99)計算C 46.37％，H 6.86％，N 15.45％，D 5.89％，Cl(離子)19.55％；發(fā)現(xiàn)C 45.98％，H 6.78％，N 15.03％，S 5.76％，Cl(離子)19.61％。
實施例64，6-二氨基-2-[2-/4-(2-二甲基氨基乙基)-1-哌嗪基/-乙硫基]-5-(2-甲氧基芐基)嘧啶四鹽酸鹽二水合物回流溫度下將1.0g(3毫摩爾)4，6-二氨基-2-巰基-5-(2-甲氧基芐基)嘧啶鉀鹽、1.65g(12毫摩爾)碳酸鉀、0.1g(0.6毫摩爾)碘化鉀、1.1g(3毫摩爾)1-(2-氯乙基)-4-(2-二甲基氨基)乙基哌嗪三鹽酸鹽水合物和20ml甲基醇的混合物反應(yīng)12小時。根據(jù)實施例4的方法處理反應(yīng)混合物，但在柱色譜法純化中，采用比率為1∶1的甲醇和二氯甲烷的混合物，并采用含有4當(dāng)量氯化氫的異丙醇中進行成鹽。
這樣，得到0.82g(41.2％)的標題化合物。
M.p.254-257℃。
分析對于C22H43Cl4N7O3S(627.51)計算C 42.11％，H 6.91％，N 15.62％，S 5.11％，Cl(離子)22.60％；發(fā)現(xiàn)C 42.75％，H 6.85％，N 15.38％，S 5.26％，Cl(離子)22.18％。
實施例74，6-二氨基-2-[3-(4-甲酰基-1-哌嗪基)丙硫基]-5-(2-乙氧基芐基)嘧啶80℃下攪拌3.14g(10毫摩爾)4，5-二氨基-2-巰基-5-(2-乙氧基芐基)嘧啶鉀鹽、2.76g(20毫摩爾)碳酸鉀、0.33g(2毫摩爾)碘化鉀、1.9g(10毫摩爾)1-甲?；?4-(3-氯丙基)哌嗪和30ml二甲基甲酰胺的混合物9小時。過濾除去該無機化合物，蒸發(fā)濾液并在用Kieselgel 60填充的柱上，采用比率為1∶8的二氯甲烷和甲醇的混合物將所得的物質(zhì)進行色譜純化。
這樣，得到1.83g(42.5％)標題化合物。
M.p.154-156℃分析對于C21H30N6O2S(430.58)計算C 58.58％，H 7.02％，N 19.52％，S 7.45％；發(fā)現(xiàn)C 58.10％，H 6.99％，N 19.39％，S 7.33％。
實施例84，6-二氨基-2-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)丁硫基]-5-(2-甲氧基芐基)嘧啶三鹽酸鹽水合物如實施例7所述，140℃下使2.6g(8.6摩爾)4，6-二氨基-2-巰基-5-(2-甲氧基芐基)嘧啶鉀鹽、2.4g(17摩爾)碳酸鉀、0.15g(0.9毫摩爾)碘化鉀、2.26g(8.6毫摩爾)1-甲基-4-(4-氯丁基)哌嗪二鹽酸鹽和40ml二甲基甲酰胺的混合物反應(yīng)20小時。根據(jù)實施例7處理反應(yīng)混合物，然后將所得的堿溶于乙醇，并與含有3當(dāng)量氯化氫的異丙醇反應(yīng)。
這樣，得到1.85g(39.5％)標題化合物。
M.p.202℃。
分析對于C21H37Cl3N6O2S(543.99)計算C 46.37％，H 6.86％，N 15.45％，S 5.89％，Cl(離子)19.55％；發(fā)現(xiàn)C 46.82％，H 6.82％，N 15.38％，S 5.74％，Cl(離子)19.35％。
實施例94，6-二氨基-2-[3-(4-甲?；?1-哌嗪基)丙硫基]-5-(2-甲氧基芐基)嘧啶以實施例7所述方式使3.94g(13毫摩爾)4，6-二氨基-2-巰基-5(2-甲氧基芐基)嘧啶鉀鹽、1.8g(13毫摩爾)碳酸鉀、0.22g(1.3毫摩爾)碘化鉀、2.5g(13毫摩爾)1-甲?；?4-(3-氯丙基)-哌嗪和50ml二甲基甲酰胺的混合物反應(yīng)7小時。在蒸發(fā)步驟后，從150ml的冰水中結(jié)晶所得的產(chǎn)物，過濾該結(jié)晶并干燥。
這樣，得到4.8g(88.6％)標題化合物。
M.p.174-176℃。
分析對于C20H28N6O2S(416.55)計算C 57.67％，H 6.78％，N 20.18％，S 7.70；發(fā)現(xiàn)C 57.23％，H 6.81％，N 19.88％，S 7.64％。
實施例104，6-二氨基-2-[3-(1-哌嗪基)丙硫基]-5-(2-甲氧基芐基)嘧啶三鹽酸鹽方法a)
將含有4當(dāng)量氯化氫的異丙醇加到在20ml乙醇中的2.3g(5.5摩爾)4，6-二氨基-2-[3-(4甲?；?1-哌嗪基)丙硫基]-5-(2-甲氧基芐基)嘧啶的懸浮液，將反應(yīng)混合物煮沸2.5小時。冷卻后，過濾該固體物質(zhì)并用二異丙基醚洗滌。
這樣，得到1.89g(66.6％)標題化合物。
M.p.198℃。
分析對于C19H31Cl3N6OS(497.92)計算C 45.83％，H 6.28％，N 16.88％，S 6.44％，Cl(離子)21.36％；發(fā)現(xiàn)C 45.41％，H 6.34％，N 16.38％，S 6.33％，Cl(離子)21.69％。
方法b)以實施例7所述的方式使3.0g(10毫摩爾)4，6-二氨基-2-巰基-5-(2-甲氧基芐基)嘧啶鉀鹽、2.76g(20毫摩爾)碳酸鉀、0.33g(2毫摩爾)碘化鉀、2.36g(10毫摩爾)1-(3-氯丙基)哌嗪二鹽酸鹽和30ml二甲基甲酰胺的混合物反應(yīng)5小時。在蒸發(fā)步驟后從120ml的冰水中結(jié)晶所得的產(chǎn)物，并在用Kieselgel 60填充的柱上，采用8∶2比率的二氯甲烷和甲醇的混合物將所得的物質(zhì)進行色譜純化。將所得的純堿溶于乙醇并與含有3當(dāng)量氯化氫的異丙醇反應(yīng)得到該三鹽酸鹽。
這樣，得到2.1g(42.2％)標題化合物。
M.p.197-198℃。
分析對于C19H31Cl3N6OS(497.92)計算C 45.83％，H 6.28％，N 16.88％，S 6.44％，Cl(離子)21.36％；發(fā)現(xiàn)C 45.38％，H 6.30％，N 16.43％，S 6.32％，Cl(離子)21.30％。
實施例114，6-二氨基-2-[2-(1-哌嗪基)乙硫基]-5-(2-丁氧基芐基)嘧啶三鹽酸鹽水合物將0，25g(11毫摩爾)鈉金屬溶于50ml乙醇，然后加入在50ml乙醇中的3.6g(10毫摩爾)4，6二氨基-2-[2-(1-哌嗪基)乙硫基]-5-(2-羥基芐基)嘧啶。攪拌反應(yīng)混合物20分鐘，然后逐滴加入1.37g(10毫摩爾)正丁基溴，在沸點處攪拌該溶液12小時。冷卻該混合物，過濾該無機鹽，蒸發(fā)濾液，在用Kieselgel 60填充的柱上，采用8∶2比率的二氯甲烷和甲醇的混合物將粗產(chǎn)物進行色譜純化。將所得的純堿溶于乙醇，并與含有3當(dāng)量氯化氫的異丙醇反應(yīng)得到三鹽酸鹽。
這樣，得到2.54g(45.2％)標題化合物。
M.p.180℃。
分析對于C21H39Cl3N6O3S(562.01)計算C 44.88％，H 6.99％，N 14.95％，S 5.71％，Cl(離子)18.92％；發(fā)現(xiàn)C 45.00％，H 7.04％，N 14.81％，S 5.82％，Cl(離子)18.76％。
實施例124，6-二氨基-2-[3-(4-乙酰基-1-哌嗪基)丙硫基]-5-(2-甲氧基芐基)嘧啶將2.05g(10毫摩爾)1-乙?；?4-(3-氯丙基)-哌嗪、2.85g(9.5毫摩爾)4，6-二氨基-2-巰基-5-(2-甲氧基芐基)嘧啶鉀鹽和10ml乙醇的混合物煮沸2小時。冷卻后，將混合物傾入40ml的水，過濾沉淀的產(chǎn)物，用水洗滌，干燥，并在用Kieselgel 60填充的柱上，采用1∶9比率的甲醇和甲苯的混合物進行色譜純化。從甲醇中重結(jié)晶所得的粗物。
這樣，得到1.34g(33.0％)標題化合物。
M.p.208-209℃。
分析對于C21H30N6O2S(430.58％)計算C 58.58％，H 7.02％，N 19.52％，S 7.45％；發(fā)現(xiàn)C 58.95％，H 6.88％，N 19.42％，S 7.51％。
實施例134，6-二氨基-2-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)乙硫基]-5-(2-乙氧基芐基)嘧啶三鹽酸鹽水合物如實施例3所述使3.14g(10毫摩爾)4，6-二氨基-2-巰基-5-(2-乙氧基-芐基)嘧啶鉀鹽、2.76g(20毫摩爾)碳酸鉀、0.33g(2毫摩爾)碘化鉀和2.36g(10毫摩爾)1-甲基-4-(2-氯乙基)哌嗪二鹽酸鹽在25ml甲醇中反應(yīng)28小時。所得產(chǎn)物在蒸發(fā)后采用冰水結(jié)晶，然后在用Kieselgel 60填充的柱上，采用8∶2比率的二氯甲烷和甲醇的混合物將粗產(chǎn)物進行色譜純化。將所得的純堿與含有3當(dāng)量氯化氫的異丙醇反應(yīng)成鹽。
這樣，得以1.93g(36.4％)標題化合物。
M.p.121℃。
分析對于C20H35Cl3N6O2S(529.964)計算C 45.33％，H 6.66％，N 15.86％，S 6.05％，Cl(離子)20.07％；發(fā)現(xiàn)C 44.99％，H 6.75％，N 15.78％，S 5.96％，Cl(離子)19.57％。
實施例144，6-二氨基-2-[3-(1-哌嗪基)乙硫基]-5-(2-乙氧基芐基)嘧啶三鹽酸鹽三水合物120-125℃下在50ml二甲基甲酰胺中將4.73g(15毫摩爾)4，6-二氨基-2-巰基-5-(2-乙氧基-芐基)嘧啶鉀鹽、2.08g(15毫摩爾)碳酸鉀、0.25g(1.5毫摩爾)碘化鉀和3.57g(15毫摩爾)1-(3-氯丙基)-哌嗪二鹽酸鹽攪拌20小時。如實施例7所述處理該反應(yīng)混合物。在用Kieselgel 60填充的柱上，采用8∶2比率的二氯甲烷和甲醇的混合物將所得的油進行色譜純化。將所得的純產(chǎn)物在乙醇中與含有3當(dāng)量氯化氫的異丙醇反應(yīng)成鹽。
這樣，得到3.92g(46.17％)標題化合物。
M.p.116℃。
分析對于C20H39Cl3N6O4S(565.995)計算C 42.44％，H 6.95％，N 14.85％.S 5.67％，Cl(離子)18.79％；發(fā)現(xiàn)C 42.46％，H 7.04％，N 14.74％，S 5.77％，Cl(離子)19.60％。
實施例154，6-二氨基-2-[3-(1-哌嗪基)丙硫基]-5-(3，4，5-三甲氧基芐基)嘧啶三鹽酸鹽三水合物60-80℃下在30ml二甲基甲酰胺中將3.6g(10毫摩爾)4，6-二氨基-2-巰基-5-(3，4，5-tri甲氧基芐基)嘧啶鉀鹽、2.76g(20毫摩爾)碳酸鉀、0.33g(2毫摩爾)碘化鉀和2.36g(10毫摩爾)1-(3-氯丙基)哌嗪二鹽酸鹽攪拌5小時。如實施例7所述處理該反應(yīng)混合物。在用Kieselgel 60填充的柱上，采用8∶2比率的二氯甲烷和甲醇的混合物將所得的油進行色譜純化。將所得的純產(chǎn)物在乙醇中與含有3當(dāng)量氯化氫的異丙醇反應(yīng)成鹽。
這樣，得到2.2g(35.95％)標題化合物。
M.p.175℃。
分析對于C21H41Cl3N6O6S(612.021)計算C 41.21％，H 6.75％，N 13.73％，S 5.24％，Cl(離子)17.38％；發(fā)現(xiàn)C 41.99％，H 6.72％，N 13.78％，S 5.44％，Cl(離子)17.32％。
實施例164，6-二氨基-2-[2-(4-乙酰基-1-哌嗪基)乙硫基]-5-(2甲氧基芐基)嘧啶將2.22g(10毫摩爾)2-氯乙基哌嗪二鹽酸鹽溶于10ml水，將該溶液冷卻至0℃，加入冷卻至-5℃的1.60g(40毫摩爾)氫氧化鈉水溶液為，然后在短時是內(nèi)，逐滴加入1.4ml(1.57g，20毫摩爾)乙酰氯，同時保持溫度在5℃以下。進一步在該溫度下攪拌反應(yīng)混合物5分鐘，然后用乙酸乙酯提取，并蒸發(fā)有機相。將如此得到的1.64g(86％，8.6毫摩爾)4-乙?；?1-(2-氯乙基)(2-氯乙基)哌嗪溶于15ml乙醇。所得溶液與2.46g(8.2毫摩爾)4，6-二氨基-5-(2-甲氧基芐基)-2-巰基嘧啶鉀鹽和0.57g(4.1毫摩爾)碳酸鉀煮沸2小時，然后傾入至60ml的水中，過濾，并用水洗滌。從甲醇中重結(jié)晶所得的粗產(chǎn)物。
這樣，得到1.70g(50％)標題化合物。
M.p.198.5-199.5℃。
分析對于C20H28N6O2S(416.55)計算C 57.67％，H 6.78％，N 20.18％，S 7.70％；發(fā)現(xiàn)C 57.57％，H 6.79％，N 20.15％，S 7.64％。
實施例174，6-二氨基-2-[3-(1-哌嗪基)丙硫基]-5-(4-氯芐基)嘧啶三鹽酸鹽三水合物60-80℃下在30ml二甲基甲酰胺中將3.05g(10毫摩爾)4，6-二氨基-2-巰基-5-(4-氯-芐基)嘧啶鉀鹽、2.76g(20毫摩爾)碳酸鉀、0.33g(2毫摩爾)碘化鉀和2.36g(10毫摩爾)1-(3-氯丙基)哌嗪二鹽酸鹽攪拌7小時。過濾除去無機化合物，蒸發(fā)母液，用水處理殘留油。在用Kieselgel 60填充的柱上，采用8∶2比率的二氯甲烷和甲醇的混合物對殘留油進行色譜層析。將所得的純產(chǎn)物在乙醇中與含有3當(dāng)量氯化氫的異丙醇反應(yīng)成鹽。
這樣，得到2.76g(49.7％)標題化合物。
M.p.187℃。
分析對于C18H34Cl4N6O3S(556.39)計算C 38.86％，H 6.16％，N 15.10％，S 5.76％，Cl(總量)25.49％，Cl(離子)19.12％；發(fā)現(xiàn)C 39.20％，H 6.24％，N 15.22％，S 5.95％，Cl(總量)25.77％，Cl(離子)19.05％。
實施例184，6-二氨基-2-[4-(1-哌嗪基)丁硫基]-5-(2-甲氧基芐基)嘧啶三鹽酸鹽120-130℃下在50ml二甲基甲酰胺中將3.0g(10毫摩爾)4，6-二氨基-2-巰基-5-(2-甲氧基-芐基)嘧啶鉀鹽、4.14g(30毫摩爾)碳酸鉀、0.33g(2毫摩爾)碘化鉀和2.5g(10毫摩爾)1-(4-氯butyl)哌嗪二鹽酸鹽攪拌22小時。過濾除去無機化合物。如實施例7所述純化粗產(chǎn)物。將純產(chǎn)物與含有3當(dāng)量氯化氫的異丙醇反應(yīng)成鹽。
這樣，得到2.38g(46.6％)標題化合物。
M.p.255℃。
分析對于C20H33Cl3N6OS(511.949)計算C 46.92％，H 6.50％，N 16.42％，S 6.26％，Cl(離子)20.78％；發(fā)現(xiàn)C 46.38％，H 6.58％，N 16.08％.S 6.08％，Cl(離子)20.31％。
實施例194，6-二氨基-2-[2-(1-哌嗪基)乙硫基]-5-(4-氟芐基)嘧啶三鹽酸鹽水合物60-80℃下在30ml二甲基甲酰胺中將2.88g(10毫摩爾)4，6-二氨基-2-巰基-5-(4-氟-芐基)嘧啶鉀鹽、2.76g(20毫摩爾)碳酸鉀、0.33g(2毫摩爾)碘化鉀和2.22g(10毫摩爾)1-(2-氯乙基)哌嗪二鹽酸鹽攪拌6.5小時。過濾除去無機化合物，蒸發(fā)母液，并在用Kieselgel 60填充的柱上，采用8∶2比率的二氯甲烷和甲醇的混合物對該殘留物進行色譜層析。將所得的純產(chǎn)物在乙醇中與含有3當(dāng)量氯化氫的異丙醇反應(yīng)成鹽。
這樣，得到1.81g(36.94％)標題化合物。
M.p.168-170℃。
分析對于C17H28Cl3FN6OS(489.874)計算C 41.68％，H 5.76％，N 17.16％，S 6.55％，Cl(離子)21.71％；發(fā)現(xiàn)C 41.72％，H 5.79％，N 17.26％，S 6.49％，Cl(離子)21.54％。
實施例204，6-二氨基-2-[3-(1-哌嗪基)丙硫基]-5-(4-氟芐基)嘧啶三鹽酸鹽水合物將5.76g(20毫摩爾)4，6-二氨基-2巰基-5-(4-氟芐基)嘧啶鉀鹽加到在140ml水中的5.6g(100毫摩爾)氫氧化鉀溶液，并逐滴將在20ml水中的4.71g(20毫摩爾)1-(3-氯丙基)哌嗪二鹽酸鹽溶液加到該攪拌的混合物中。室溫下將該反應(yīng)混合物攪拌20小時，過濾沉淀的結(jié)晶，用水洗滌并干燥。在用Kieselgel 60填充的柱上，采用8∶2比率的二氯甲烷和甲醇的混合物對產(chǎn)物色譜層析。然后將所得的堿在乙醇中與含有3當(dāng)量氯化氫的異丙醇反應(yīng)成鹽。
這樣，得到6.6g(65.5％)標題化合物。
M.p.269-271℃。
分析對于C18H30Cl3FN6OS(503.901)計算C 42.91％，H 6.0％，N 16.68％，S 6.36％，Cl(離子)21.11％；發(fā)現(xiàn)C 42.74％，H 6.07％，N 16.36％，S 6.28％，Cl(離子)20.68％。
實施例21
4，6-二氨基-2-{2-[4-(2-二甲基氨基乙基)-1-哌嗪基]乙硫基}-5-(4-氟芐基)嘧啶四鹽酸鹽三水合物將2.31g(8毫摩爾)的4，6-二氨基-2-巰基-5-(4-氟芐基)嘧啶鉀鹽加到在50ml水中的2.6g(48毫摩爾)氫氧化鉀溶液，并將在30ml水中的2.78g(8毫摩爾)1-(2-氯-乙基)-4-(2-二甲基氨基)哌嗪三鹽酸鹽水合物溶液加到所得的混合物中，室溫下攪拌反應(yīng)混合物8小時，過濾形成的結(jié)晶，用水洗滌。所得的堿在乙醇中與含有3當(dāng)量氯化氫的異丙醇反應(yīng)成鹽。
這樣，得到2.96g(58.41％)標題化合物。
M.p.218-220℃。
分析對于C21H42Cl4FN7O3S(633.488)計算C 39.82％，H 6.68％，N 15.48％，S 5.06％，Cl(離子)23.39％；發(fā)現(xiàn)C 39.84％，H 6.50％，N 15.59％，S 5.19％，Cl(離子)22.69％。
實施例224，6-二氨基-2-[3-(1-哌嗪基)丙硫基]-5-(4-甲氧基-芐基)-嘧啶三鹽酸鹽二水合物60-80℃下在30ml二甲基甲酰胺中使3.0g(10毫摩爾)4，6-二氨基-2-巰基-5-(4-甲氧基芐基)嘧啶鉀鹽、2.76g(20毫摩爾)碳酸鉀、0.33g(2毫摩爾)碘化鉀和2.36g(10毫摩爾)1-(3-氯丙基)哌嗪二鹽酸鹽反應(yīng)8小時。然后依據(jù)實施例17的方法。
這樣，得到2.6g(48.7％)標題化合物。
M.p.110-113℃。
分析對于C19H35Cl3N6O3S(533.95)計算C 42.74％，H 6.61％，N 15.74％，S 6.01％，Cl(離子)19.92％；發(fā)現(xiàn)C 42.25％，H 6.72％，N 15.38％，S 5.95％，Cl(離子)19.27％。
實施例234，6-二氨基-2-[2-(1-哌嗪基)乙硫基]-5-(4-甲氧基芐基)嘧啶水合物80℃下在30ml二甲基甲酰胺中使3.0g(10毫摩爾)4，6-二氨基-3-巰基-5-(4-甲氧基芐基)嘧啶鉀鹽、2.76g(20毫摩爾)碳酸鉀、0.33g(2毫摩爾)碘化鉀和2.22g(10毫摩爾)1-(2-氯乙基)哌嗪二鹽酸鹽反應(yīng)14小時。過濾除去無機化合物，蒸發(fā)母液，在用Kieselgel 60填充的柱上，采用8∶2比率的二氯甲烷和甲醇的混合物對殘留物進行色譜層析。
這樣，得以2.03g(51.72％)標題化合物。
M.p.135-136℃。
分析對于C18H28N6O2S(392.527)計算C 55.08％，H 7.19％，N 21.41％，S 8.17％；發(fā)現(xiàn)C 54.86％，H 7.17 N 21.11％，S 8.11％。
實施例244，6-二氨基-2-[3-(1-哌嗪基)丙硫基]-5-(4-二甲基氨基芐基)-嘧啶四鹽酸鹽三水合物在50ml甲醇中將3.13g(10毫摩爾)4，6-二氨基-2-巰基-5-(4-二甲基-氨基芐基)嘧啶鉀鹽、2.76g(20毫摩爾)碳酸鉀、0.33g(2毫摩爾)碘化鉀和2.36g(10毫摩爾)1-(3-氯丙基)哌嗪二鹽酸鹽煮沸5小時。過濾除去無機化合物，蒸發(fā)母液，在用Kieselgel 60填充的柱上，采用8∶2比率的二氯甲烷和甲醇的混合物對殘留油進行色譜層析。所得的堿在乙醇中與含有3當(dāng)量氯化氫的異丙醇反應(yīng)成鹽。
這樣，得到2.65g(44.06％)標題化合物。
M.p.120-124℃。
分析對于C20H41Cl14N7O3S(601.47)計算C 39.94％，H 6.87％，N 16.30％，S 5.33％，Cl(離子)23.58％；發(fā)現(xiàn)C 40.32％，H 6.82％，N 15.85％，S 5.45％，Cl(離子)23.16％。
實施例254，6-二氨基-2-[2-(1-哌嗪基)乙硫基]-5-(4-異丙基芐基)嘧啶2.0g(7毫摩爾)4，6-二氨基-2-巰基-5-(4-異丙基-芐基)嘧啶60-80℃下在℃使2.9g(28毫摩爾)碳酸鉀、0.33g(2毫摩爾)碘化鉀和1.7g(7毫摩爾)1-(2-氯乙基)哌嗪二鹽酸鹽反應(yīng)5小時。過濾除去無機化合物，蒸發(fā)母液，在用Kieselgel 60填充的柱上，采用8∶2比率的二氯甲烷和甲醇的混合物對殘留油進行色譜層析。
這樣，得到1.56g(57.65％)標題化合物。
M.p.63-64℃。
分析對于C20H30N6S(386.655)計算C 62.14％，H 7.82％，N 21.74％，S 8.29％；發(fā)現(xiàn)C 61.94％，H 7.75％，N 21.8％，S 8.15％。
實施例264，6-二氨基-2-{2-[4-(3-二甲基氨基丙基)-1-哌嗪基]乙硫基)-5-(2-甲氧基芐基)嘧啶四鹽酸鹽水合物將3.0g(10毫摩爾)4，6-二氨基-2-巰基-5-(2-甲氧基芐基)嘧啶鉀鹽加到在60ml水中的3.37g(60毫摩爾)氫氧化鉀溶液，并逐滴將在30ml水中的3.61g(10毫摩爾)1-(2-氯乙基)-4-(3-二甲基氨基丙基)哌嗪三鹽酸鹽水合物溶液加到攪拌的混合物中。室溫下攪拌反應(yīng)混合物30小時，過濾形成的結(jié)晶，用水洗滌。在乙醇中使該堿與含有4當(dāng)量氯化氫的異丙醇反應(yīng)成鹽。
這樣，得到3.31g標題化合物。
M.p.262-264℃。
分析對于C23H43Cl4N7O2S(623.521)計算C 44.31％，H 6.95％，N 15.72％，S 5.14％，Cl(離子)22.74％；發(fā)現(xiàn)C 44.21％，H 6.90％，N 15.19％，S 5.05％，Cl(離子)22.17％。
權(quán)利要求
1.下式的哌嗪基-烷硫基嘧啶衍生物 其中，R1代表氫原子、C1-4烷基、C1-4烷?；蚨?C1-4烷基)氨基(C1-4烷基)，R2代表氫原子或被1-3個選自C1-4烷基、C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基、羥基和鹵原子的取代基取代的芐基，n的值為2、3或4，及其藥學(xué)上適宜酸加成鹽。
2.根據(jù)要求1所要求的哌嗪基-烷硫基嘧啶衍生物，其中R1代表氫原子、C1-4烷基、C1-4烷?；蚨?C1-4烷基)氨基乙基，R2代表氫原子或被1-3個選自C1-4烷基、C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基和鹵原子的取代基取代的芐基，n的值為2、3或4，及其藥學(xué)上適宜的酸加成鹽。
3.權(quán)利要求1所要求的哌嗪基-烷硫基嘧啶衍生物，其中R1代表氫原子、二甲基氨基(C1-4烷基)或C1-4烷?；琑2代表氫原子或被1-3個選自C1-4烷基、C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基、羥基和鹵原子的取代基取代的芐基，n的值為2或3，及其藥學(xué)上適宜的酸加成鹽。
4.權(quán)利要求3所要求的哌嗪基-烷硫基嘧啶衍生物，其中R1代表氫原子或二甲基氨基(C1-4烷基)，R2為可被C1-4烷氧基或氟原子取代的芐基n的值為2，及其藥學(xué)上適宜的酸加成鹽。
5.一種制備式I的哌嗪基烷硫基嘧啶衍生物或其藥學(xué)上適宜的酸加成鹽的方法，其中R1、R2和n如權(quán)利要求1所定義，其特征在于通過以下物質(zhì)的反應(yīng)下式的2-巰基嘧啶 其中R2如以上定義，或其堿金屬鹽，與下式的鹵烷基哌嗪 其中R1和n如以上所述，Hlg代表鹵原子，優(yōu)選為氯或溴原子，或其酸加成鹽，并且，如果需要，將式I的化合物轉(zhuǎn)化成其藥學(xué)上適宜的酸加成鹽，或從其酸加成鹽中釋放出它。
6.一種包括式I的哌嗪基烷硫基嘧啶衍生物或其藥學(xué)上適宜的酸加成鹽作為活性成分，和一或多種常規(guī)載體的藥物組合物，其中R1，R2和n如權(quán)利要求1所定義。
7.權(quán)利要求6所要求的藥物組合物，包括作為活性成分的式I的哌嗪基烷硫基嘧啶衍生物或其藥學(xué)上適宜的酸加成鹽，其中R1，R2和n如權(quán)利要求3所定義。
8.權(quán)利要求7所要求的藥物組合物，包括作為活性成分的式I的哌嗪基烷基-硫代嘧啶衍生物或其藥學(xué)上適宜的酸加成鹽，其中R1，R2和n如權(quán)利要求4所述。
9.一種治療方法，其中用無毒劑量的式I的哌嗪基烷硫基嘧啶衍生物或其藥學(xué)上適宜的酸加成鹽治療特別是患有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患者，其中R1、R2和n如權(quán)利要求1所定義。
10.式I的哌嗪基烷基-硫代嘧啶衍生物或其藥學(xué)上適宜的酸加成鹽用于制備具有抗焦慮作用的藥物組合物的用途，其中R1、R2和n如權(quán)利要求1所定義。
全文摘要
本發(fā)明涉及新型式(I)哌嗪基烷硫基嘧啶衍生物,這些化合物的制備方法,以及含有這些活性物質(zhì)的藥物組合物。式(I)的新型化合物用于治療由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病而形成的疾病。
文檔編號C07D403/12GK1359375SQ0080966
公開日2002年7月17日 申請日期2000年6月29日 優(yōu)先權(quán)日1999年6月29日
發(fā)明者I·拉特澤尼希莫奈克, D·博茲辛, G·尼米斯, G·西米格, L·波斯加瓦克茲, I·賈考克吉, G·勒維, I·加克薩爾伊, K·提翰伊, J·威爾曼, A·埃戈耶得 申請人:埃吉斯藥物工廠