專利名稱：合成β－內(nèi)酰胺衍生物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種合成頭孢氨呋肟酸(I)，即(6R，7R)-7-[[2-呋喃基(順-甲氧亞氨基)乙?；鵠氨基]-3-氨甲酰氧基甲基頭孢-3-烯-4-羧)酸，及其鹽的方法，此方法從3-羥甲基頭孢-3-烯前體與活化的異氰酸酯在碳酸酯中開始。
頭孢氨呋肟是一種廣泛用于細(xì)菌感染的處理中、特別是免疫受抑制的病人的處理中的頭孢菌素，這是由于其對革蘭氏陰性細(xì)菌的有效性、廣譜的抗菌活性。 這種酸產(chǎn)物是用于注射給藥的相應(yīng)鈉鹽和用于口服給藥的相應(yīng)1-乙酰氧酯(頭孢呋肟酯)兩者的前體。
所述分子之所以有價值，在于它們高度耐受β-內(nèi)酰胺酶(β-lactamases)，因為在頭孢菌素環(huán)的7-位置上的側(cè)鏈中有甲氧亞氨基團存在。
對于3-羥甲基頭孢-3-烯前體的氨甲酰化步驟，制備頭孢氨呋肟的已知合成路線中要使用溶劑，而溶劑包括與它們的易燃性和毒性相聯(lián)系的潛在危險。
US 3,966,717中披露的方法包括在丙酮中，通過與三氯乙?；惽杷狨サ姆磻?yīng)，將二苯基甲基-3-羥甲基-7β-(噻吩-2-基)乙酰氨基頭孢-3-烯-4-羧酸鹽轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的3-氨甲酰氧基甲基衍生物，然后再加以水解。
另一方面，US 4,284,767披露的合成包括在四氫呋喃中，使(6R，7R)-7-[[2-呋喃基(順-甲氧亞氨基)乙?；鵠氨基]-3-羥甲基頭孢-3-烯-4-羧酸與二氯氧膦基異氰酸酯進(jìn)行反應(yīng)，接著回收鈉鹽形式的產(chǎn)物。
最后，US 4,775,750中所述的合成包括對同一中間體，通過在乙酸甲酯或乙酸乙酯中與氯磺酰基異氰酸酯反應(yīng)而轉(zhuǎn)化。
目前令人驚奇的是已發(fā)現(xiàn)，可用碳酸C1-C4酯，優(yōu)選用碳酸二甲酯和碳酸二乙酯作為反應(yīng)溶劑，通過與活化的異氰酸酯的反應(yīng)，對頭孢氨呋肟3-羥甲基前體進(jìn)行氨甲?；?。使用所述溶劑的危險大大低于以上引用文獻(xiàn)中所用的溶劑的危險。此外，所述碳酸烷基酯的毒性也顯著低于以上報導(dǎo)的溶劑、THF、乙酸烷基酯和丙酮的毒性。
應(yīng)當(dāng)指出，所述在諸如碳酸烷基酯溶劑中與極具腐蝕性的反應(yīng)物異氰酸酯的反應(yīng)，是以前文獻(xiàn)從來沒有報導(dǎo)過的。
下表中比較了以上提到的各種溶劑。所列數(shù)據(jù)都符合MSDS(材料安全數(shù)據(jù)表(Material Safety Data Sheet))-OHS中報告的各自的安全要求。
表
顯然，使用碳酸酯，尤其使用碳酸二甲酯或碳酸二乙酯，涉及的潛在危險比利用已有技術(shù)專利中提到的溶劑所預(yù)期的潛在危險低得多。
在頭孢氨呋肟生產(chǎn)的工業(yè)方法中，本發(fā)明方法具有顯著的優(yōu)點。
實際上，本發(fā)明方法提供了優(yōu)質(zhì)的頭孢氨呋肟酸，其產(chǎn)率也完全可與已有技術(shù)方法所預(yù)期的產(chǎn)率相比。
此外，利用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法，可使該酸產(chǎn)物易于轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的藥用可接受的鹽或酯，優(yōu)選轉(zhuǎn)化成頭孢氨呋肟鈉鹽和頭孢呋肟酯。
本發(fā)明方法包括，在濃度1-20重量％范圍的前體溶液中，利用碳酸C1-C4烷基酯作為溶劑、優(yōu)選用碳酸二甲酯為溶劑，在-40-20℃溫度、優(yōu)選0-10℃下，讓頭孢氨呋肟3-羥甲基或3-羥甲基頭孢-3-烯前體與活化的異氰酸酯，按活化的異氰酸酯/前體的摩爾比為1-5進(jìn)行反應(yīng)，使該前體轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的3-氨甲酰氧基甲基衍生物，其中該活化的異氰酸酯優(yōu)選為氯磺?；惽杷狨?。
氨甲?；磻?yīng)的進(jìn)程通過高效液相色譜儀(HPLC)監(jiān)控。反應(yīng)在15-60分鐘內(nèi)結(jié)束，此時最終混合物中底物含量降低至初始量的2％以下。
然后，加水或優(yōu)選加酸性水溶液，優(yōu)選加鹽酸水溶液，使反應(yīng)驟冷。
可任選對產(chǎn)物過濾或另外按US 4,775,750所述以鈉鹽加以回收。
以下實施例更詳細(xì)地說明了本發(fā)明的方法。
對下述實施例檢測中所用的底物按Wilson E.M.(Chemistryand Industry 1984，217)中的方法制備。
實施例1在惰性氣氛中，保持溫度于5℃以下，將氯磺?；惽杷狨?2.4毫升)在碳酸二甲酯中的1∶1的溶液滴加至被冷卻至0-4℃的(6R，7R)-7-[[2-呋喃基(順-甲氧亞氨基)乙?；鵠氨基]-3-羥甲基頭孢-3-烯-4-羧酸(3.6克)在碳酸二甲酯(35毫升)中的懸浮液中。
當(dāng)完成反應(yīng)添加時，將該混合物保持在0-5℃，直至初始底物被完全轉(zhuǎn)化。
然后，加入18％鹽酸(35毫升)，將該非均勻混合物保持在10-15℃，直至合成中間體被完全水解。
過濾回收呈白色結(jié)晶粉末形式的頭孢氨呋肟酸(3.8克)，收率達(dá)95％，或用US 4,775,750中所述方法，回收頭孢氨呋肟鈉鹽，收率相似。
該回收產(chǎn)物具有高HPLC純度(＞95％)，并用1H-NMR、13C-NMR和質(zhì)譜加以表征，所得的數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)對頭孢氨呋肟的報導(dǎo)相同。
實施例2將氯磺酰基異氰酸酯(1.9毫升)在碳酸二乙酯中的1∶1的溶液滴加至(6R，7R)-7-[[2-呋喃基(順-甲氧亞氨基)乙?；鵠氨基]-3-羥甲基頭孢-3-烯-4-羧酸(3.1克)在碳酸二乙酯(35毫升)中的懸浮液中，在惰性氣氛中于0℃冷卻，直至溶液中的固體完全溶解。
當(dāng)完成反應(yīng)添加時，將該混合物在0-5℃保持30分鐘，然后向其中加入18％鹽酸溶液(35毫升)。
在10-15℃溫度范圍內(nèi)90分鐘之后，過濾該白色粘稠混合物，以回收頭孢氨呋肟酸(3.1克)，最后收率為90％。
NMR及質(zhì)譜特征鑒別所回收的產(chǎn)物，證實它與實施例1中所獲得的是相同的。
實施例3在惰性氣氛下，保持溫度至5℃以下，將三氯乙?；惽杷狨?4.2毫升)在碳酸二甲酯中的1∶1的溶液滴加至被冷卻至0-4℃的(6R，7R)-7-[[2-呋喃基(順-甲氧亞氨基)乙?；鵠氨基]-3-羥甲基頭孢-3-烯-4-羧酸(4.5克)在碳酸二甲酯(45毫升)中的懸浮液中。
當(dāng)完成反應(yīng)添加時，將該混合物保持在0-5℃，直至初始底物被完全轉(zhuǎn)化。
按照US 3,966,717所述方法回收頭孢氨呋肟鈉鹽，收率75％。
在這種情況下，用1H-NMR、13C-NMR和質(zhì)譜對回收產(chǎn)物加以表征，獲得的數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)對頭孢氨呋肟的報導(dǎo)相同。
實施例4在惰性氣氛下，保持溫度至5℃以下，將二氯氧膦基異氰酸酯(2.5毫升)(用US 3,314,848所述方法制備)在碳酸二乙酯中的1∶1的溶液滴加至被冷卻至0-4℃的(6R，7R)-7-[[2-呋喃基(順-甲氧亞氨基)乙?；鵠氨基]-3-羥甲基頭孢-3-烯-4-羧酸(6.7克)在碳酸二乙酯(80毫升)中的懸浮液中。
當(dāng)完成反應(yīng)添加時，將該混合物保持在0-5℃，直至初始底物被完全轉(zhuǎn)化。
按照US 4,284,767所述方法回收頭孢氨呋肟酸，收率70％。
在這種情況下，同樣用1H-NMR，13C-NMR和質(zhì)譜對回收產(chǎn)物加以表征，獲得的數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)對頭孢氨呋肟的報導(dǎo)相同。
權(quán)利要求
1.一種制備頭孢氨呋肟酸或其相應(yīng)的藥用可接受的鹽或酯的方法，其包括3-羥甲基頭孢-3-烯前體與活化的異氰酸酯的氨甲?；磻?yīng)，其特征在于采用碳酸C1-C4烷基酯作為所述氨甲酰化反應(yīng)的溶劑。
2.按照權(quán)利要求1的方法，其中所述反應(yīng)溶劑是碳酸二甲酯。
3.按照權(quán)利要求1或2的方法，其中所述活化的異氰酸酯是氯磺?；惽杷狨?。
4.按照權(quán)利要求1-3的方法，其中所述前體濃度范圍在1-20重量％，并在活化的異氰酸酯/前體的摩爾比為1-5，溫度為-40-20℃、優(yōu)選在0-10℃下，與活化的異氰酸酯進(jìn)行反應(yīng)。
5.按照權(quán)利要求1-4的方法，其中通過加入水或加入酸性水溶液，使氨甲酰化反應(yīng)驟冷。
6.按照權(quán)利要求5的方法，其中所述酸性水溶液是鹽酸溶液。
7.按照權(quán)利要求1-4的方法，其中所述產(chǎn)物以鈉鹽回收。
全文摘要
一種制備頭孢氨呋肟酸或相應(yīng)藥用可接受的鹽或酯的方法,包括通過其3－羥甲基頭孢－3－烯前體與活化的異氰酸酯在碳酸酯中的反應(yīng)。
文檔編號C07D501/04GK1364169SQ00810821
公開日2002年8月14日 申請日期2000年7月24日 優(yōu)先權(quán)日1999年7月27日
發(fā)明者W·卡布里, E·希維羅, P·L·達(dá)夫里奧, T·克里斯山諾, C·菲里希, D·隆格尼 申請人:安蒂比奧蒂科斯公司