專(zhuān)利名稱(chēng)：用于制備咪唑烷酮αu蛋白拮抗劑的方法和中間體的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明提供一種用于制備通式(I)的咪唑烷酮αvβ3/αvβ5整聯(lián)蛋白拮抗劑的改進(jìn)方法。 本發(fā)明也提供可用于所公開(kāi)的方法的中間體。
在美國(guó)專(zhuān)利第6,017,926號(hào)(2000年1月25日，該專(zhuān)利通過(guò)引用全部結(jié)合到本文中)和WO 99/31099(于1999年6月24日公布)中，公開(kāi)了結(jié)構(gòu)式(I)化合物及其作為αvβ3/αvβ5整聯(lián)蛋白拮抗劑在抑制骨吸收和治療和/或預(yù)防骨質(zhì)疏松方面的應(yīng)用。其中所公開(kāi)的化合物也可用于抑制血管再狹窄、糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性、血管發(fā)生、動(dòng)脈粥樣硬化、炎性關(guān)節(jié)炎、癌和轉(zhuǎn)移性腫瘤生長(zhǎng)。
美國(guó)專(zhuān)利第6,017,926號(hào)也描述了一種制備式(I)化合物的方法。然而，需要大量的合成轉(zhuǎn)變(最長(zhǎng)的線性程序約為14個(gè)步驟)，并且總收率低于5％。在大多數(shù)步驟之后需要硅膠柱層析，而所獲得的終產(chǎn)物的對(duì)映體純度低于90％。
用本發(fā)明，可以用顯著較少的化學(xué)步驟(最長(zhǎng)的線性程序?yàn)?0個(gè)步驟)更有效地生產(chǎn)結(jié)構(gòu)式(I)的化合物，其對(duì)映體純度超過(guò)99％，而總收率約為30％。此外，在整個(gè)合成程序中較少的層析純化步驟是必需的。發(fā)明概述本發(fā)明涉及用于制備結(jié)構(gòu)式(I)化合物的方法以及在該方法中獲得的某些有用的中間體。 所述新方法和新型中間體可以在以下實(shí)施方案中舉例說(shuō)明，該實(shí)施方案描述了3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮雜萘-2-基)-丙基]咪唑烷-1-基}-3(S)-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-丙酸(3-4)的制備。整個(gè)方法將兩個(gè)系列A和B的反應(yīng)步驟(每個(gè)系列產(chǎn)生一種關(guān)鍵中間體)集合于一個(gè)第三系列C的步驟，其中所述兩種中間體化合，最終產(chǎn)生所需的結(jié)構(gòu)式(I)的產(chǎn)物。系列A提供以2-6舉例說(shuō)明的中間體，而系列B產(chǎn)生以1-8舉例說(shuō)明的中間體。
系列A 系列B 系列C 也提供可用于制備結(jié)構(gòu)式(I)化合物的中間體化合物。
本發(fā)明的另一方面提供半水合物形式的化合物3-4以及用于制備所述半水合物的方法。
本發(fā)明方法的產(chǎn)物是αvβ3/αvβ5整聯(lián)蛋白受體的拮抗劑，因此可用于抑制骨吸收以及治療和/或預(yù)防骨質(zhì)疏松。它們也可用于抑制血管再狹窄、糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性、血管生成、動(dòng)脈粥樣硬化、炎性關(guān)節(jié)炎、癌和轉(zhuǎn)移性腫瘤生長(zhǎng)。發(fā)明詳述本發(fā)明提供一種有效的制備結(jié)構(gòu)式(I)化合物的方法 其中Ar是一取代或二取代的苯基、萘基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、異噁唑基、異噻唑基、咪唑基、四唑基、吡唑基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、吲哚基、異吲哚基、嘌呤基或咔唑基，其中所述取代基獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基、鹵素、C3-6環(huán)烷基、C1-3酰氨基、C1-4烷氧基、C1-5烷氧羰基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、氨基、C1-4烷基氨基、二-C1-4烷基氨基和C1-5烷基羰基氧基；以及R1選自氫、鹵素、C1-10烷基、C3-6環(huán)烷基和C1-3烷氧基；所述方法包括以下步驟(a)制備結(jié)構(gòu)式(III)的化合物 其中R2是C1-4烷基，而R3是C1-4烷基、苯基-C1-3烷基、二苯基甲基或三苯基甲基；即通過(guò)在還原劑存在下用乙二醛-1，1-縮二-C1-4烷醇處理結(jié)構(gòu)式(V)化合物 并且分離所產(chǎn)生的產(chǎn)物(III)；(b)制備結(jié)構(gòu)式(II)的化合物 即通過(guò)在光氣或光氣等同物和堿存在下用結(jié)構(gòu)式(IV)的胺 其中R1如上所定義，處理結(jié)構(gòu)式(III)的胺 其中R2是C1-4烷基，而R3是C1-4烷基、苯基-C1-3烷基、二苯基甲基或三苯基甲基；產(chǎn)生結(jié)構(gòu)式(VI)的化合物 然后用含水酸處理；(c)裂解結(jié)構(gòu)式(II)化合物中的R3保護(hù)基，得到結(jié)構(gòu)式(VII)的化合物，
(d)還原結(jié)構(gòu)式(VII)化合物中的咪唑啉-2-酮雙鍵，和(e)分離所產(chǎn)生的產(chǎn)物。
實(shí)施本發(fā)明方法的最后兩個(gè)步驟的順序可以顛倒，因此首先還原結(jié)構(gòu)式(II)化合物中的咪唑啉-2-酮雙鍵 得到結(jié)構(gòu)式(VIII)的化合物 然后裂解結(jié)構(gòu)式(VIII)化合物中的R3保護(hù)基，得到結(jié)構(gòu)式(I)的化合物。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，提供一種制備結(jié)構(gòu)式(I)化合物的方法 其中Ar是一取代或二取代的苯基、萘基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、異噁唑基、異噻唑基、咪唑基、四唑基、吡唑基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、吲哚基、異吲哚基、嘌呤基或咔唑基，其中所述取代基獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基、鹵素、C3-6環(huán)烷基、C1-3酰氨基、C1-4烷氧基、C1-5烷氧羰基、氰基、三氟甲基、羥基、三氟甲氧基、氨基、C1-4烷基氨基、二-C1-4烷基氨基和C1-5烷基羰基氧基；以及
R1選自氫、鹵素、C1-10烷基、C3-6環(huán)烷基和C1-3烷氧基；所述方法包括以下步驟(a)裂解結(jié)構(gòu)式(II)化合物中的R3保護(hù)基 其中R3是C1-4烷基、苯基-C1-3烷基、二苯基甲基或三苯基甲基，得到結(jié)構(gòu)式(VII)化合物；(b)還原結(jié)構(gòu)式(VII)化合物中的咪唑啉-2-酮雙鍵；以及(c)分離所產(chǎn)生的產(chǎn)物。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，首先還原結(jié)構(gòu)式(II)化合物中的咪唑啉-2-酮雙鍵，得到結(jié)構(gòu)式(VIII)的化合物，然后裂解所述R3保護(hù)基，得到結(jié)構(gòu)式(I)的化合物。
在這兩個(gè)實(shí)施方案的一個(gè)類(lèi)別中，R3是叔丁基。
在這兩個(gè)實(shí)施方案的第二個(gè)類(lèi)別中，R1是氫，而Ar是6-甲氧基-吡啶-3-基。在這兩個(gè)實(shí)施方案該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，Ar是(S)-6-甲氧基-吡啶-3-基。
在這兩個(gè)實(shí)施方案的第三個(gè)類(lèi)別中，通過(guò)催化氫化來(lái)還原所述咪唑啉-2-酮雙鍵。
在本發(fā)明的第三個(gè)實(shí)施方案中，提供一種制備結(jié)構(gòu)式(II)化合物的方法 所述方法包括在光氣或光氣等同物和堿存在下用結(jié)構(gòu)式(IV)的胺 其中R1如上所定義，處理結(jié)構(gòu)式(III)的胺 其中R2是C1-4烷基，而R3是C1-4烷基、苯基-C1-3烷基、二苯基甲基或三苯基甲基；產(chǎn)生結(jié)構(gòu)式(VI)的化合物 然后用含水酸處理，并且分離所產(chǎn)生的產(chǎn)物。
在該實(shí)施方案的一個(gè)類(lèi)別中，所述光氣等同物是氯甲酸三氯甲酯或碳酸雙(三氯甲基)酯(三光氣)。在該類(lèi)別的一個(gè)亞類(lèi)中，所述光氣等同物是碳酸雙(三氯甲基)酯(三光氣)。
在該實(shí)施方案的另一個(gè)類(lèi)別中，所述堿是有機(jī)堿，例如三乙胺，而所述含水酸是硫酸水溶液。
在本文中以及在美國(guó)專(zhuān)利第5,952,341號(hào)和第6,048,861號(hào)、WO98/18460和WO99/31061中，公開(kāi)了結(jié)構(gòu)式(IV)化合物的制備。
在本發(fā)明的第四個(gè)實(shí)施方案中，提供一種制備結(jié)構(gòu)式(III)化合物的方法 即通過(guò)在還原劑存在下用乙二醛-1，1-縮二-C1-4烷醇處理結(jié)構(gòu)式(V)的化合物 并且分離所產(chǎn)生的產(chǎn)物。
在該實(shí)施方案的一個(gè)類(lèi)別中，乙二醛-1，1-縮二-C1-4烷醇是乙二醛-1，1-縮二甲醇。
在該實(shí)施方案的第二個(gè)類(lèi)別中，所述還原劑是氰基硼氫化鈉或三乙酰氧基硼氫化鈉。
本發(fā)明的其它方法包括以下新型化合物，所述新型化合物是制備3-4和其它結(jié)構(gòu)式(I)化合物的中間體 和 在該實(shí)施方案的一個(gè)類(lèi)別中是3(S)-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-β-丙氨酸叔丁酯的對(duì)甲苯磺酸鹽。
所述新方法和新型中間體可以用3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮雜萘-2-基)-丙基]咪唑烷-1-基}-3(S)-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-丙酸(3-4)的制備來(lái)舉例說(shuō)明。本發(fā)明的整個(gè)方法包括三個(gè)部分。用方案1和2說(shuō)明的部分1和2中的每個(gè)部分提供一種關(guān)鍵中間體，而用方案3說(shuō)明的部分3連接這兩種關(guān)鍵中間體，最終產(chǎn)生所需的化合物3-3和3-4。
方案1 已知的2-氨基-3-甲酰基-吡啶1-3如以上方案1所示方法制備?；衔?-4通過(guò)Friedlnder反應(yīng)來(lái)制備，該反應(yīng)包括在諸如含水醇的溶劑例如甲醇水溶液或乙醇水溶液以及丙酮醛縮二甲醇中，于約0℃至約55℃的溫度范圍內(nèi)用含水堿例如3-7 M氫氧化鈉或氫氧化鉀處理1-3。堿金屬醇鹽例如甲醇或乙醇鈉、鉀或鋰、或者有機(jī)堿例如哌啶或脯氨酸，也可以用作該反應(yīng)中的堿。在陳化約0.5小時(shí)至約2小時(shí)后，分離產(chǎn)物1-4。
通過(guò)在諸如低級(jí)鏈烷醇的溶劑例如甲醇或乙醇中，在貴金屬催化劑例如PtO2存在下，于或約大氣壓下將1-4氫化，直至氫氣攝入停止，可制備化合物1-5?？梢杂糜谒鰵浠磻?yīng)的其它催化劑包括阮內(nèi)鎳、Pd/C、Rh/C、Ru/C、Pd/Al2O3、Pt/C、Pt/Al2O3、Rh/Al2O3和Ru/Al2O3。
用鹽酸水溶液處理化合物1-5，將混合物從約75℃加熱至約95℃達(dá)約1-4小時(shí)?？梢杂糜谒鏊夥磻?yīng)的其它酸包括硫酸、三氟乙酸和甲磺酸。在冷卻之后，加入乙酸異丙酯(iPAc)，用含水堿將所述混合物制成微堿性，然后通過(guò)液/液提取分離產(chǎn)物1-6。
在美國(guó)專(zhuān)利第5,981,546號(hào)和WO 98/08840(于1998年3月5日公布)中，也已經(jīng)描述了用上述條件的變體制備化合物1-4、1-5和1-6。
通過(guò)Witig反應(yīng)，例如Homer-Emmons的修改方法，通過(guò)在合適溶劑例如THF和甲苯中，用強(qiáng)堿金屬氫氧化物例如氫氧化鈉處理化合物1-6和(氰基甲基)膦酸二乙酯的溶液，然后連續(xù)攪拌約0.5-2小時(shí)，可制備化合物1-7。其它堿例如烷基鋰、甲醇鈉、叔丁醇鉀、二異丙基氨化鋰、六甲基二硅疊氮化鋰或鈉或鹵化烷基鎂也可以用來(lái)替代所述堿金屬氫氧化物。該反應(yīng)可以在約-80℃至110℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。通過(guò)用iPAc稀釋并且分離所述有機(jī)層，分離出產(chǎn)物1-7。
通過(guò)在飽和氫氧化銨水溶液中，用氫氣在中壓至高壓下，在阮內(nèi)鎳2800催化劑存在下處理1-7的懸浮液，可制備關(guān)鍵中間體1-8。對(duì)于每摩爾腈1-7而言，使用約1.5至約3摩爾氫氧化銨溶液?？梢杂糜谠撨€原反應(yīng)中的其它催化劑包括Pd/C、Pd(OH)2/C、Pd/Al2O3、Pt/C、Pt/Al2O3、PtO2、Rh/Al2O3和阮內(nèi)鎳3111、5601、2700和2724。
中間體1-8也可以按照美國(guó)專(zhuān)利第6,048,861號(hào)中公開(kāi)的方法來(lái)制備，該專(zhuān)利通過(guò)引用全部結(jié)合到本文中。
方案2 如以上方案2中所示，通過(guò)在有機(jī)溶劑例如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等中，在乙酸鈉存在下，于低于約10℃的溫度下用溴處理化合物2-1，將其溴化，產(chǎn)生化合物2-2。
用Heck型方法，通過(guò)將化合物2-2加入到在強(qiáng)有機(jī)堿例如三乙胺存在下，在溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)中的由如下成分組成的混合物中丙烯酸烷基酯例如丙烯酸甲酯、乙酯或叔丁酯、膦配體例如三苯膦或三鄰甲苯膦和鈀催化劑例如乙酸鈀，并且將該混合物于約80℃至約125℃加熱，將化合物2-2轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?-3。在Heck反應(yīng)的一個(gè)實(shí)施方案中，將溫度保持在90-95℃。用次氯酸鈉(NaOCl)溶液氧化所述膦成為氧化膦，以便于經(jīng)硅膠墊過(guò)濾而簡(jiǎn)單地從Heck反應(yīng)混合物中除去所述氧化膦。
通過(guò)在有機(jī)溶劑例如四氫呋喃中，在約-70℃至-40℃下，將衍生自N-芐基-(R)-甲基芐胺和正丁基鋰的氨化鋰，手性Michael加成到化合物2-2上，生成化合物2-4。Davies等在TetrahedronAsvmmetry，第2卷，第183-186頁(yè)，1991中，已經(jīng)描述了這些條件。其它堿例如正己基鋰也可以用來(lái)替代正丁基鋰。用N-芐基-(S)-2-甲基芐胺代替N-芐基-(R)-2-甲基芐胺，得到2-4的3(R)-非對(duì)映異構(gòu)體。
通過(guò)在乙醇和乙酸中，在約40psi和20％Pd(OH)2下，用氫氣還原化合物2-4，獲得化合物2-5。在除去催化劑并蒸發(fā)乙醇后，在醚性溶劑例如甲基叔丁基醚(MTBE)中，用對(duì)甲苯磺酸溶液處理所得的胺，生成對(duì)甲苯磺酸(p-TSA)鹽2-5。發(fā)現(xiàn)所述p-TSA鹽是高度結(jié)晶的，并且發(fā)現(xiàn)該鹽的結(jié)晶化提高了2-5的對(duì)映體純度。
關(guān)鍵中間體2-6及其合成方法構(gòu)成本發(fā)明的獨(dú)立實(shí)施方案。該方法包括通過(guò)在絡(luò)合金屬氫化物的影響下，在水、有機(jī)溶劑或含水有機(jī)溶劑例如THF水溶液或甲醇水溶液中，將胺2-5用乙二醛-1，1-縮二-C1-4烷醇還原烷基化而進(jìn)行的二碳同系化。所述絡(luò)合金屬氫化物例如NaH3CN、Na(OAc)3BH、硼氫化鈉或硼氫化四丁基銨，或者作為固體分次加入，或者將其溶于有機(jī)溶劑例如甲醇、乙醇、乙酸、四氫呋喃或二氯甲烷中，并且加入到所述反應(yīng)混合物中。
方案3 在反應(yīng)方案3中，將縮醛2-6和三乙胺在無(wú)水THF中的混合物緩慢加入到碳酸雙(三氯甲基)酯(三光氣)的冷(-15℃至15℃)的無(wú)水THF溶液中，同時(shí)將溫度保持低于約0℃至約10℃。光氣或光氣等同物例如氯甲酸三氯甲酯也可以用來(lái)代替三光氣。在陳化后，將反應(yīng)混合物在該溫度下保持約15-45分鐘，然后在約室溫下再保持15-45分鐘，清除過(guò)量的三光氣，于約0℃至約10℃下加入胺1-8和堿例如三乙胺，將懸浮液于約30℃至50℃下攪拌約5-7小時(shí)。通過(guò)上述方法產(chǎn)生的化合物3-1直接用于化合物3-2的合成。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入含水酸例如硫酸水溶液或鹽酸水溶液，將混合物攪拌約8-12小時(shí)，然后加入到iPAc和硫酸水溶液或鹽酸水溶液的混合物中，在調(diào)節(jié)pH后，通過(guò)溶劑/溶劑萃取，分離產(chǎn)物3-2。
通過(guò)在從約室溫至約50℃的溫度下，用酸例如三氟乙酸、甲酸、硫酸、鹽酸、對(duì)甲苯磺酸等處理3-2直至反應(yīng)完成，這通常約3-6小時(shí)，裂解3-2的叔丁酯基，產(chǎn)生3-3。發(fā)現(xiàn)化合物3-3是高度結(jié)晶的，這使得提高所述反應(yīng)程序的倒數(shù)第二個(gè)階段終產(chǎn)物3-4的對(duì)映體純度和化學(xué)純度。從含水和丙酮的溶液獲得的結(jié)晶3-3表現(xiàn)出三種不同的X射線粉末衍射圖(I、II和III)，這取決于所述晶體中的含水量對(duì)于含水量范圍為5-9％的晶體，觀察到衍射圖I(其特征性衍射峰對(duì)應(yīng)于3.4、3.5、4.9、5.3、6.2和8.1埃的d-間距)；對(duì)于含水量范圍為13-16％的晶體，觀察到衍射圖II(其特征性衍射峰對(duì)應(yīng)于3.5、3.6、4.8、5.5、6.0和8.3埃的d-間距)；而對(duì)于含水量范圍為33-41％的晶體，觀察到衍射圖III(其特征性衍射峰對(duì)應(yīng)于3.4、3.5、3.6、3.8、4.1、5.0和15.7埃的d-間距)。從含水和異丙醇的溶液中獲得的結(jié)晶3-3表現(xiàn)出其特征性衍射峰對(duì)應(yīng)于3.5、3.8-3.9、4.4、4.5-4.6、6.4和18.9-19.0埃的d-間距的衍射圖。另外，這些衍射圖中的每一幅都含有一個(gè)對(duì)應(yīng)于大約12.6-15.7埃的d-間距的峰，這取決于晶體的含水量。含2.3％水的晶體在12.6埃顯示出一個(gè)峰(衍射圖IV)；含3.3％水的晶體在13.0埃顯示出一個(gè)峰(衍射圖V)；而含更高水平殘留溶劑的晶體在15.7埃顯示出一個(gè)峰(衍射圖VI)。
通過(guò)還原3-3中的雙鍵，例如通過(guò)在溶劑例如水、甲醇水溶液或乙醇水溶液中，在堿金屬氫氧化物例如氫氧化鈉或氫氧化鉀存在下，在貴金屬催化劑例如披氫氧化鈀碳、鈀黑或披鈀木炭存在下，用氫氣在中等壓力下氫化，生成化合物3-4。
當(dāng)從水中結(jié)晶、過(guò)濾并于室溫、氮?dú)夥障赂稍镏炼嗉s24小時(shí)時(shí)，通過(guò)Karl-Fischer滴定和熱解重量分析(TGA)證明，獲得了半水合物形式的化合物3-4。所述結(jié)晶半水合物的特征為X射線粉末衍射圖及其FT-IR譜中的主峰的位置和強(qiáng)度。
也可以如以下方案所示，通過(guò)首先在上述條件下還原3-2中的雙鍵，得到飽和叔丁酯3-5，然后在上述條件下裂解3-5中的叔丁酯基，得到3-4，來(lái)制備化合物3-4。 以下詳述利用所述新方法的代表性實(shí)驗(yàn)過(guò)程。為了說(shuō)明，以下實(shí)施例涉及化合物3-3和3-4的制備，但這樣做并不是為了將本發(fā)明限于制備那些具體化合物的方法。
縮寫(xiě)AcOH是乙酸；BuLi是正丁基鋰；CH2Cl2是二氯甲烷；EtOAc是乙酸乙酯；Et3N是三乙胺；iPAc是乙酸異丙酯；MTBE是甲基叔丁基醚；NMP是N-甲基吡咯烷酮；NaOCl是次氯酸鈉；NMR是核磁共振；Na2CO3是碳酸鈉；NaHCO3是碳酸氫鈉；NaCNBH3是氰基硼氫化鈉；NaBH(OAc)3是三乙酰氧基硼氫化鈉；PtO2是氧化鉑；P(otol)3是三鄰甲苯膦；p-TsOH是對(duì)甲苯磺酸；而THF是四氫呋喃。
所謂鹵素是指氟、氯、溴或碘。
3-4的FT-IR譜在Nicolet 510P傅里葉變換紅外分光計(jì)上獲得。
差示掃描量熱(DSC)曲線在TA 2910差示掃描量熱計(jì)上，在氮?dú)夥障乱?0℃/分鐘的加熱速率獲得。
用CuKα照射，在Pilip分析型X射線衍射計(jì)上產(chǎn)生X射線粉末衍射圖。
實(shí)施例3-{2-氫代-3-[3-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮雜萘-2-基)-丙基]咪唑烷-1-基}-3(S)-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-丙酸(3-4)步驟A化合物1-4的制備 向冷(6℃)的2-氨基-3-甲酰基吡啶1-3(40g，0.316mol)、乙醇(267ml)、水(41ml)和丙酮醛縮二甲醇(51.3ml，0.411mol)的溶液中加入5MNaOH(82.3ml，0.411mol)，其加入速率使得內(nèi)部溫度低于20℃。于環(huán)境溫度攪拌1小時(shí)后，真空下除去乙醇，然后加入iPAc(100ml)和NaCl(55g)。分離各層，水層用iPAc(2×100ml)萃取。合并有機(jī)層，將其通過(guò)硅膠床(90g)過(guò)濾，然后用iPAc(1L)沖洗。合并各流分，并于38℃將其濃縮至200ml。向該溶液中緩慢加入己烷(400ml)。將所得懸浮液冷卻至10℃，在過(guò)濾前陳化30分鐘。將懸浮液過(guò)濾并真空干燥，得到作為無(wú)色晶體的產(chǎn)物1-4(54.2g；84％)；m.p.53.5-55.5℃。向母液中加入額外的己烷(100ml)，過(guò)濾后再分離出7.2g(11％)的1-4。1HNMR(300 MHz；CDCl3)δ8.89(dd，J＝4.3和2.0Hz，1H)，8.03(d，J＝8.4Hz，1H)，7.98(dd，J＝8.1和2.0Hz，1H)，7.56(d，J＝8.4 Hz，1H)，7.26(dd，J＝8.1和4.3Hz，1H)，5.28(s，1H)和3.30(s，6H)；13C NMR(75.5MHz；CDCl3)δ161.3，155.0，153.5，137.9，136.8，122.5，122.3，119.4，105.9和54.9。步驟B化合物1-5的制備 在一個(gè)大氣壓的氫氣下，在存在PtO2(778mg)的情況下，于室溫將縮醛1-4(20.0g；97.9mmol)的乙醇(400ml)溶液氫化18小時(shí)。通過(guò)Solka Flok過(guò)濾反應(yīng)混合物，并用乙醇-水(1∶2v/v)的混合物洗滌。合并濾液和洗滌液，并在真空下濃縮以除去乙醇。當(dāng)除去乙醇時(shí)，產(chǎn)物結(jié)晶。將晶體過(guò)濾出并真空干燥，得到產(chǎn)物1-5(18.7g，92％)；m.p.91-92.5℃。
1H NMR(300MHz；CDCl3)δ7.08(d，J＝7.4 Hz，1H)，6.62(d，J＝7.4Hz，1H)，5.07(s，2H；1H可與D2O交換)，3.37-3.29(m，2H)，3.29(s，6H)，2.64(t，J＝6.3Hz，2H)和1.86-1.78(m，2H)；13C NMR(75.5MHz；CDCl3)；δ155.9，153.0，136.3，116.0，109.8，103.9，53.3，41.5，26.6和21.2。步驟C化合物1-6的制備 向縮醛1-5(35g，0.16mol)在冷水(～5℃，90ml)中的混合物中加入濃鹽酸水溶液(30ml，0.36mol)。將所得溶液于85℃加熱2.5小時(shí)。將反應(yīng)物冷卻至13℃后，加入iPAc(60ml)。向混合物中緩慢加入NaOH水溶液(50wt％)至約pH11，將內(nèi)部溫度保持低于25℃。分離各層，水層用iPAc(2×120ml)萃取。合并有機(jī)層并真空濃縮，得到帶紅色油狀物(26g；87.5wt％；95.3％)，該油狀物不經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步反應(yīng)中。通過(guò)從THF中結(jié)晶制備真正的樣品；m.p.63.5-64℃。
1H NMR(300 MHz；CDCl3)δ9.70(s，1H)，7.17(d，J＝7.3Hz，1H)，7.03(d，J＝7.3Hz，1H)，5.94(bs，1H)，3.39-3.33(m，2H)，2.69(t，J＝6.3Hz，2H)和1.84-1.80(m，2H)；13C NMR(75.5MHz；CDCl3)δ192.8，156.8，149.5，136.2，122.5，113.4，41.4，27.2和20.6。步驟D化合物1-7的制備 向醛1-6(26.0 g，87.5wt％；140mmol)和膦酸二乙基(氰基甲基)酯(26.7ml；140mmol)的THF(260ml)溶液中加入50wt％NaOH水溶液(14.8g；174mmol)，其加入速率使得內(nèi)部溫度低于26℃。于室溫?cái)嚢?小時(shí)后，加入260ml iPAc。分離有機(jī)層并真空濃縮，得到作為黃色固體的1-7(31.6g，84.6wt％，從1-5獲得的收率為90％，反式∶順式～9∶1)。通過(guò)硅膠柱層析純化真正的樣品(反式和順式)。反式1-7m.p.103.7-104.2℃。
1H MR(300MHz；CDCl3)δ7.14(d，J＝16.0Hz，1H)，7.12(d，J＝7.2Hz，1H)，6.48(d，J＝7.2Hz，1H)，.6.33(d，J＝16.0Hz，1H)，5.12(bs，1H)，3.41-3.36(m，2H)，2.72(t，J＝6.3Hz，2H)和1.93-1.84(m，2H)；13C NMR(75.5MHz；CDCl3)δ156.1，149.4，147.4，136.3，120.1，118.8，114.8，97.7，41.4，27.0和21.0。
順式1-71H NMR(300MHz；CDCl3)δ7.09(d，J＝7.3Hz，1H)，6.87(d，J＝11.8Hz，1H)，6.73(d，J＝7.3Hz，1H)，5.35(d，J＝11.8Hz，1H)，3.37-3.33(m，2H)，2.69(t，J＝6.3 Hz，2H)和1.90-1.81(m，2H)；13C NMR(75.5MHz；CDCl3)δ155.5，147.8，147.4，136.0，119.1，117.3，114.2，95.8，41.2，26.7和20.8。步驟E化合物1-8的制備 在存在阮內(nèi)鎳2800(972g)的情況下，將腈1-7(648g；3.5mol)和飽和氫氧化銨水溶液(7L)的漿液于40psi氫氣、50℃下氫化16小時(shí)。通過(guò)Solka Flok過(guò)濾混合物，所述墊用水(2×1L)洗滌。加入NaCl(3.2kg)后，用CH2Cl2(3×5L)提取該混合物。將合并的有機(jī)層濃縮至油狀物。將油狀物溶于MTBE(1L)中并加入晶種。將懸浮液緩慢蒸發(fā)，得到作為無(wú)色晶狀固體的胺1-8(577g；89％)；m.p.66.0-68.5℃。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ7.03(d，J＝7.3Hz，1H)，6.33(d，J＝7.3Hz，1H)，4.88(bs，1H)，3.37(t，J＝5.3Hz，2H)，2.72(t，J＝6.9Hz，2H)，2.67(t，J＝6.3Hz，2H)，2.57(t，J＝7.5Hz，2H)，1.92-1.74(m，6H)；13C NMR(101MHz；CDCl3)δ157.9，155.7，136.6，113.1，111.2，41.8，41.5，35.1，33.7，26.3和21.5。步驟F化合物2-2的制備 向2-甲氧基吡啶(2-1)(3.96kg；36.3mol)、NaOAc(3.57kg；39.9mol)和二氯甲烷(22L)的懸浮液中加入溴(2.06L；39.9mol)的二氯甲烷(2L)溶液，在2-3小時(shí)內(nèi)將反應(yīng)溫度保持低于7℃。將混合物于0℃至7℃下陳化1小時(shí)，并于室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。將反應(yīng)混合物過(guò)濾，用二氯甲烷(約5L)沖洗(該過(guò)濾步驟可以省略，而不會(huì)不利地影響收率)。合并濾液和洗滌液，用冷2M NaOH(22L；將pH維持在9-10)洗滌，同時(shí)將溫度維持低于10℃，然后用冷水(11L)洗滌。分離有機(jī)層并將其減壓濃縮，得到粗制產(chǎn)物2-2(6.65kg)。粗制產(chǎn)物2-2通過(guò)真空蒸餾純化，得到純2-2.(5.90kg，86％)。
(參考文獻(xiàn)G.Butora等，J.Amer.Chem.Soc.1997，119，7694-7701)。
1H NMR(250MHz；CDCl3)δ8.18(d，J＝2.5Hz，1H)，7.61(dd，J＝8.8和2.5Hz，1H)，6.64(d，J＝8.8Hz，1H)和3.89(s，3H)；13C NMR(62.9MHz；CDCl3)δ162.9，147.5，141.0，112.6，111.7和53.7。步驟G化合物2-3的制備 將丙烯酸叔丁酯(98％；137ml；916mmol)、三乙胺(100ml；720mmol)、三鄰甲苯膦(97％；6.30g；20mmol)、Pd(OAc)2(1.80g；8mmol)和NMP(90ml)的混合物脫氣3次。將該混合物加熱至90℃，在1小時(shí)內(nèi)經(jīng)加料漏斗加入2-甲氧基-5-溴吡啶2-2(50.0g；266mmol)和NMP(10ml)的溶液，同時(shí)將反應(yīng)溫度保持在90℃。完成加入后將反應(yīng)物加熱12小時(shí)。反應(yīng)完成后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫。向反應(yīng)混合物中加入甲苯(400ml)，然后讓所得溶液通過(guò)Solka Folk墊。濾餅用甲苯(270ml)洗滌。甲苯溶液用水洗滌3次(每次540ml)。將NaOCl水溶液(2.5％；200ml)緩慢加入到該甲苯溶液中，同時(shí)將溫度保持在約30℃。在劇烈攪拌下讓反應(yīng)物陳化50分鐘。分離有機(jī)層，用水(540ml)洗滌3次，然后用飽和NaCl水溶液(270ml)洗滌。將有機(jī)層濃縮至油狀物。將油狀物溶于270ml己烷中，加載到硅膠(90g)墊上。硅膠墊用己烷(73ml)洗滌。產(chǎn)物2-3用約730ml的EtOAc己烷(1∶8；v/v)洗脫。將黃色溶液濃縮至油狀物(126g；49.2wt％；98.4％收率)。粗制油狀物不經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步反應(yīng)中。通過(guò)進(jìn)一步濃縮油狀物，獲得真正的結(jié)晶物質(zhì)；m.p.44-45℃。
1H NMR(250 MHz；CDCl3)δ8.23(d，J＝2.4 Hz，1H)，7.73(dd，J＝8.7和2.4Hz，1H)，7.50(d，J＝16.0Hz，1H)，6.73(d，J＝8.7Hz，1H)，6.25(d，J＝16.0Hz，1H)，3.94(s，3H)和1.51(s，9H)；13C NMR(62.9MHz；CDCl3)δ166.1，165.1，148.1，139.9，136.3，124.0，119.1，111.5，80.6，53.7和28.2。步驟H化合物2-4的制備 在1小時(shí)內(nèi)，于-30℃向(R)-(+)-N-芐基-α-甲基芐胺(88ml；0.42mol)和無(wú)水THF(1L)的溶液中加入n-BuLi(2.5M己烷溶液；162ml；0.41mol)。然后將溶液冷卻至-65℃。在90分鐘內(nèi)加入叔丁酯2-3(65.9g；0.28mol)的無(wú)水THF(0.5L)溶液，在此期間溫度上升至-57℃。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)溶液傾至飽和氯化銨水溶液(110ml)和EtOAc(110ml)的混合物中。分離有機(jī)層，分別用AcOH水溶液(10％；110ml)、水(110ml)和飽和NaCl水溶液(55ml)洗滌。將有機(jī)層真空濃縮至粗制油狀物。通過(guò)使粗制油狀物經(jīng)硅膠(280g)墊，并用EtOAc和己烷(5∶95)的混合物洗脫，對(duì)粗制油狀物進(jìn)行純化。合并含有產(chǎn)物的流分，將其真空濃縮，得到稠的油狀物。所得的油狀物直接用于下一個(gè)步驟中。該油狀物含有91g(0.20mol，73％收率)的產(chǎn)物2-4。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ8.16(d，J＝2.4Hz，1H)，7.65(dd，J＝8.8和2.4Hz，1H)，7.40(m，2H)，7.34(m，2H)，7.30-7.16(m，6H)，6.74(d，J＝8.8Hz，1H)，4.39(dd，J＝9.8和5.3Hz，1H)，3.97(q，J＝6.6Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.67(s，2H)，2.52(dd，J＝14.9和5.3Hz，1H)，2.46(dd，J＝14.9和9.8Hz，lH)，1.30(d，J＝6.6Hz，3H)和1.26(s，9H)；13C NMR(101 MHz；CDCl3)δ170.8，163.3，146.4，143.8，141.3，138.6，130.0，128.24，128.19，127.9，127.7，127.0，126.6，110.4，80.5，57.4，56.6，53.4，50.7，37.5，27.8和17.3。步驟I化合物2-5的制備 在存在Pd(OH)2(負(fù)載在碳上，20wt％；8.0g)的情況下，在EtOH(400ml)、AcOH(40ml)、水(2ml)的混合物中，在40psi氫氣、35℃下，將所述稠的油狀物(2-4.；含有80.3g；0.18mol)氫化8小時(shí)。讓反應(yīng)混合物通過(guò)Solka Flok墊過(guò)濾，真空蒸發(fā)至稠的油狀物，用MTBE(每次2L)沖洗數(shù)次。冷卻后，固化為稠密的白色固體。將該濃漿液加熱至50℃，固體溶解。然后將p-TsOH(41.7g；0.22mol)和MTBE(400ml)的熱溶液(40℃)緩慢轉(zhuǎn)移到所述胺的溫?zé)崛芤褐小＜尤爰s30％所述p-TsOH溶液后，向該溶液中加入晶種，形成稠的漿液。繼續(xù)添加，在2小時(shí)內(nèi)完成添加。完成添加后，讓溶液于45℃陳化3小時(shí)。然后將溶液緩慢冷卻至室溫。將該溶液于室溫陳化12小時(shí)，然后冷卻至6℃。將非常稠的漿液過(guò)濾，用MTBE(100ml)洗滌并于35℃真空干燥數(shù)天，得到產(chǎn)物2-5(71.0g；73％)；mp142-144℃。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ8.30(bs，3H)，8.22(s，1H)，7.87(d，J＝8.8Hz，1H)，7.56(d，J＝8.0Hz，2H)，7.11(d，J＝8.0Hz，2H)，6.65 (d，J＝8.8Hz，1H)，4.63(m，1H)，3.91(s，3H)，3.09(dd，J＝16.5和6.0Hz，1H)，2.87(dd，J＝16.5和8.8Hz，1H)，2.36(s，3H)和1.27(s，9H)；13C NMR(101MHz；CDCl3)δ168.4，164.2，146.8，140.9，140.4，137.8，128.8，125.8，124.3，111.0，81.6，53.5，49.6，39.3，27.8和21.3。步驟J化合物2-6的制備 方法A用氰基硼氫化鈉還原胺化向p-TSA鹽2-5(50g；0.118mol)、MeOH(300ml)和乙二醛-1，1-縮二甲醇(45wt％的MTBE溶液；40g；0.165mol)的混合物中緩慢加入NaBH3CN(9.35g；0.141mo1；95％)的MeOH(50ml)溶液。添加速率使得溫度從不超過(guò)3.5℃(在50分鐘內(nèi))。讓反應(yīng)混合物溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度。反應(yīng)完成(4-5小時(shí)，最終的批料溫度為16℃)后，將冰置于燒瓶周?chē)?，緩慢加入碳酸氫鈉水溶液(14.8g，200ml水溶液)。將混合物濃縮至420ml。加入額外的水(200ml)和EtOAc(500ml)。分離水層，用EtOAc(500ml)萃取。合并有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮至約100ml。讓所得溶液通過(guò)小硅膠墊，然后再加入300ml ErOAc。合并含有2-6的流分，并真空濃縮，得到46.2g作為油狀物的產(chǎn)物2-6(46.2g；90.4wt％；92％)。該化合物不經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一個(gè)步驟中。通過(guò)硅膠柱層析制備真正的樣品。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ8.08(d，J＝2.4 Hz，1H)，7.61(dd，J＝8.4和2.4Hz，1H)，6.73(d，J＝8.4Hz，1H)，4.41(t，J＝5.6Hz，1H)，4.00(dd，J＝8.2和6.0Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.35(s，3H)，3.31(s，3H)，2.67(dd，J＝15.3和8.2Hz，1H)，2.60(dd，J＝12.0和5.6Hz，1H)，2.51(dd，J＝12.0和5.6Hz，1H)，2.49(dd，J＝15.3和6.0Hz，1H)和1.40(s，9H)；13C NMR(101MHz；CDCl3)δ170.6，163.8，145.9，137.4，130.4，110.9，103.5，80.9.56.9，53.71，53.68，53.4，48.6，43.8和28.0。方法B用三乙酰氧基硼氫化鈉還原胺化向p-TSA鹽2-5(100g；0.239mmol)和乙二醛-1，1-縮二甲醇(60wt％的水溶液；39.3ml；0.261mol)的THF(400ml)溶液中緩慢加入三乙酰氧基硼氫化鈉(79g；0.354mol)的THF(200ml)懸浮液，同時(shí)將批料溫度保持低于10℃。添加完成后，懸浮液用THF(40ml)沖洗，并加入反應(yīng)混合物中。讓混合物于5-10℃陳化30分鐘，然后于環(huán)境溫度陳化30分鐘。將混合物冷卻至低于10℃。向混合物中加入碳酸鈉水溶液(1.2L，10wt％)，同時(shí)將批料溫度保持低于10℃。向混合物中加入EtOAc(750ml)。分離有機(jī)層，用飽和碳酸氫鈉水溶液(600ml)洗滌，然后用水(500ml)洗滌。真空濃縮有機(jī)層，用EtOAc沖洗，以除去殘余的水?；旌衔镉肨HF沖洗以除去殘余的EtOAc。然后將所述THF溶液用于下一個(gè)反應(yīng)中。該溶液含有74.1g(92.2％收率)產(chǎn)物2-6。步驟K化合物3-1和3-2的制備方法A 向冷的(-10℃)碳酸雙(三氯甲基)酯(三光氣)(3.0g；9.8mmol)的無(wú)水THF(60ml)溶液中緩慢加入縮醛2-6(9.5g；85wt％；24mmol)和三乙胺(4.4ml；32mmol)的無(wú)水THF(35ml)溶液，同時(shí)將反應(yīng)溫度保持低于5℃。讓反應(yīng)混合物于5℃陳化30分鐘，然后于環(huán)境溫度陳化30分鐘。將氦氣通過(guò)含有NaOH水溶液的滌氣器，從反應(yīng)混合物中吹掃出過(guò)量的光氣。向混合物中加入無(wú)水THF(20ml)。于5℃向所得懸浮液中加入胺1-8(5.3g；94wt.％；26mmol)和三乙胺(4.4ml；32mmol)。將懸浮液于40℃攪拌6小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，于22℃將2M硫酸水溶液(30ml)加入該混合物中。將混合物于環(huán)境溫度下攪拌10小時(shí)。將反應(yīng)混合物加入iPAc(50ml)和2M硫酸水溶液(15ml)的混合物中。分離水層，用iPAc(50ml)洗滌。向水層加入iPAc(50ml)，通過(guò)加入固體碳酸鈉將水層的pH調(diào)至8.2。分離有機(jī)層，用稀NaCl水溶液(33ml)洗滌2次，真空濃縮，得到作為油狀物的粗制3-2(24.7g；40.1wt％；85％)。通過(guò)硅膠柱層析純化作為油狀物的真正的樣品。
1H NMR(400 MHz；CDCl3)δ8.13(d，J＝2.8Hz，1H)，7.60(dd，J＝8.8和2.8Hz，1H)，7.04(d，J＝7.2Hz，1H)，6.70(d，J＝8.8Hz，1H)，6.34(d，J＝7.2Hz，1H)，6.32(d，J＝2.8Hz，1H)，6.18(d，J＝2.8Hz，1H)，5.59(t，J＝8.0Hz，1H)，4.81(bs，1H)，3.91(s，3H)，3.62(m，2H)，3.39(m，2H)，3.11(dd，J＝15.3和8.0Hz，1H)，2.97(dd，J＝15.3和8.0Hz，1H)，2.68(t，J＝6.4Hz，2H)，2.55(t，J＝7.6Hz，2H)，2.01(m，2H)，1.89(m，2H)和1.35(s，9H)；13C NMR(101 MHz；CDCl3)δ168.8，163.8，156.7，155.7，152.4，145.3，137.9，136.8，127.8，113.5，111.4，111.0，110.9，107.6，81.4，53.5，51.5，43.0，41.6，39.8，34.5，29.3，27.9，26.3和21.4。方法B 在冰冷卻下向化合物1-9(關(guān)于1-9的制備，參見(jiàn)美國(guó)專(zhuān)利第6,048,861號(hào))(10.4g；35 mmol)中加入6M HCl(18ml)。將所得溶液溫?zé)嶂?5℃達(dá)1.5小時(shí)。于環(huán)境溫度用50wt％NaOH(～2m)將溶液的pH調(diào)至約7。將2-丁醇(35ml)加入該混合物中后，用50wt％NaOH(～2ml)將水層的pH進(jìn)一步調(diào)至約11.5。分離有機(jī)層，用飽和NaCl水溶液(10ml)洗滌，通過(guò)在恒定體積下蒸餾，以除去水，得到1-8的2-丁醇溶液。
在30分鐘內(nèi)，在低于0℃的溫度下，將2-6(10.0g；29mmol)和三乙胺(5.5ml；40mmol)的THF(45ml)溶液加入碳酸雙(三氯甲基)酯(3.51g；12mmol)和THF(75ml)的溶液中。將該混合物于環(huán)境溫度陳化2小時(shí)。向混合物中加入如上制備的1-8的2-丁醇溶液和三乙胺(5.5ml；40mmol)。將混合物于45℃陳化3小時(shí)。向混合物中加入水(20ml)。分離有機(jī)層。向該有機(jī)層中加入2M硫酸(40ml)，于環(huán)境溫度下將該混合物陳化18小時(shí)。向該混合物中加入iPAc(50ml)并分離有機(jī)層。有機(jī)層用2M硫酸(20ml)萃取。合并的水層用iPAc(50ml)洗滌。在冰浴下向所得的水層和iPAc(80ml)的混合物中加入氫氧化鈉水溶液(5N；40ml)，以將水層的pH調(diào)至約8.3。分離有機(jī)層，用水(3×45ml)洗滌。含有粗制3-2(12.0g；84％)的iPAc溶液不經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一個(gè)步驟中。步驟L化合物3-3的制備 方法A于2-3℃向所述叔丁酯(3-2；37.1wt％的iPAc溶液；50g；校正后為18.6g；0.101mol)和茴香醚(21.9g)的溶液中緩慢加入三氟乙酸(462g)。將所得混合物于室溫?cái)嚢柚敝练磻?yīng)完成(4.5小時(shí))。真空除去三氟乙酸。加入乙酸異丙酯(100ml)，然后真空除去溶劑。用冰冷卻燒瓶，加入170ml iPAc，然后緩慢加入飽和氫氧化銨水溶液(170ml)直至pH＝10.4。分離水層，用300ml iPAc洗滌，真空濃縮直至pH＝6.5。將所得溶液經(jīng)過(guò)樹(shù)脂柱(AmberchromeCG-161C，Toso-Haas)，首先用水洗脫以除去三氟乙酸。隨后，用50％丙酮/水洗脫所需產(chǎn)物。合并含有產(chǎn)物的流分，真空濃縮并于5℃陳化。過(guò)濾出所得的固體，用冷水洗滌，得到37.5g羧酸3-3(85％)?？梢詫⒒衔?-3從含水醇例如甲醇、乙醇或異丙醇中或從丙酮水溶液中重結(jié)晶。
1H NMR(400MHz；CD3OD)δ8.16(d，J＝2.6 Hz，1H)，7.73(dd，J＝8.6和2.6Hz，1H)，7.45(d，J＝7.4Hz，1H)，6.81(d，J＝8.6 Hz，1H)，6.54(d，J＝3.1Hz，1H)，6.53(d，J＝7.4Hz，1H)，6.50(d，J＝3.1Hz，1H)，5.70(dd，J＝11.6和4.2Hz，1H)，3.90(s，3H)，3.76(ddd，J＝14.1，9.7和4.2Hz，1H)，3.51(dt，J＝14.1和5.0Hz，1H)，3.46(m，2H)，2.99(dd，J＝14.0和11.6Hz，1H)，2.85(dd，J＝14.0和4.2Hz，1H)，2.77(t，J＝6.4Hz，2H)，2.70(ddd，J＝13.8，8.2和6.0Hz，1H)，2.50(dt，J＝13.8和8.0Hz，1H)和2.16-1.85(m，4H)；13C NMR(101MHz；CD3OD)δ177.6，163.9，153.8，152.2，148.8，145.0，140.1，137.9，128.6，118.2，111.1，110.4，109.5，108.6，52.7，52.1，41.5，40.8，40.3，28.9，28.1，25.1和19.4。方法B向3-2(140mg/ml；220ml；30.8g；62.4mmol)的iPAc溶液中加入硫酸水溶液(3.06M；150ml)，同時(shí)將批料溫度保持低于10℃。分離水層，于40℃陳化3小時(shí)。將溶液冷卻至10℃。用50wt％氫氧化鈉將溶液的pH調(diào)至約2，并加入SP207樹(shù)脂(310ml)。用50wt％氫氧化鈉將所得懸浮液的pH調(diào)節(jié)至約5.9，將所得懸浮液于環(huán)境溫度陳化4小時(shí)。將懸浮液過(guò)濾，樹(shù)脂用930ml水洗滌。將樹(shù)脂用70％丙酮-水(v/v；1.5L)洗滌。合并含有產(chǎn)物的流分，將其濃縮以除去丙酮。將所得懸浮液冷卻至5℃。通過(guò)過(guò)濾收集產(chǎn)物，用20ml冷水洗滌。將晶體于30℃真空干燥，得到3-3(23.5g；86％收率)。方法C將3-2的iPAc溶液(9.5g，19.2mmol；110ml)用硫酸水溶液(3M；47.5ml)萃取。分離水層，于40℃、氮?dú)夥障聰嚢?小時(shí)，直至水解完成。將混合物冷卻至約5℃，用氫氧化鈉水溶液(50wt％)將pH調(diào)至約1。向混合物中加入甲醇(71.3ml)。用氫氧化鈉水溶液(50wt％)將pH進(jìn)一步調(diào)至約5.0，再加入甲醇(71.3ml)。用氫氧化鈉水溶液(50wt％)將pH進(jìn)一步調(diào)至約5.9。將懸浮液于環(huán)境溫度攪拌1小時(shí)，過(guò)濾出所得的鹽，用甲醇(2×20ml)洗滌。將合并的濾液和洗滌液濃縮，并用異丙醇沖洗以除去甲醇和水。于60℃攪拌所得的懸浮液，獲得均相溶液。將溶液緩慢冷卻至5℃。將懸浮液過(guò)濾，用冷異丙醇(20ml)洗滌，減壓干燥，得到無(wú)色結(jié)晶3-3(8.1g；94wt％；91％)。步驟M化合物3-4的制備 將3-3(105g)、水(247ml)、5M NaOH(84ml)和20％Pd(OH)2/C(21g)的懸浮液于120psi氫氣和80℃下氫化18小時(shí)。通過(guò)加入濃鹽酸(18ml)將pH調(diào)至9.0。通過(guò)Solka Flok(13g)墊過(guò)濾除去固體，該墊用200ml水沖洗。通過(guò)加入濃鹽酸，將水溶液的pH調(diào)至6.4，向溶液中加入晶種，并于0℃陳化1小時(shí)。經(jīng)過(guò)濾收集固體，在干燥氮?dú)?、室溫下干燥至?4小時(shí)，得到84.5g(80％)作為無(wú)色結(jié)晶固體的3-4。3-4是采用本發(fā)明方法生成的一種高度結(jié)晶的化合物，通過(guò)高效液相層析測(cè)定，對(duì)映體過(guò)量大于99.5％，化學(xué)純度大于99.5％。在CD3OD中的300MHz NMR譜與在美國(guó)專(zhuān)利第6,017,926號(hào)中所公開(kāi)的相同。
所獲得的晶形的特征為以10℃/分鐘的加熱速率、氮?dú)夥障碌牟钍緬呙枇繜崆€表現(xiàn)出由于失去溶劑所致的一個(gè)峰溫度約為61℃的較小的吸熱峰和一個(gè)峰溫度約為122℃(外推的開(kāi)始溫度約為110℃)的較大的熔融吸熱峰。X射線粉末衍射圖顯示出在光譜d-間距為3.5、3.7、4.3、5.0、5.7、7.1和7.5埃的吸收譜帶。FT-IR譜(在KBr中)顯示出于2922、2854、1691、1495、1460、1377、1288、1264和723cm-1的吸收譜帶。
用Karl-Fischer滴定獲得的含水量為1.7wt％(半水合物的理論值為2.0％)。從3-2制備3-4的替代途徑步驟A化合物3-5的制備 在存在Pd(OH)2(1.36g)的情況下，于40℃將3-2(3.40g)的甲醇(40ml)溶液于40psi氫氣下氫化3天。通過(guò)Solka Flok墊過(guò)濾出催化劑，用MeOH(5ml)沖洗。將濾液和洗滌液合并并濃縮。殘余物通過(guò)硅膠柱層析純化，用EtOAc、EtOH、濃氫氧化銨和水(100∶0∶0∶0至95∶4.2∶0.4∶0.4)的混合物洗脫。合并含有產(chǎn)物的流分，并且真空濃縮，得到作為油狀物的3-5(2.20g)。
1H NMR(250MHz；CDCl3)δ8.06(d，J＝2.5Hz，1H)，7.57(dd，J＝8.6和2.5Hz，1H)，7.01(d，J＝7.3Hz，1H)，6.70(d，J＝8.6Hz，1H)，6.33(d，J＝7.3Hz，1H)，5.40(t，J＝8.2Hz，1H)，4.76(bs，1H)，3.91(s，3H)，3.40-3.33(m，2H)，3.33-3.14(m，5H)，2.97-2.82(m，3H)，2.66(t，J＝6.3Hz，2H)，2.51(t，J＝7.7Hz，2H)，1.93-1.76(m，4H)和1.36(s，9H)。
13C NNR(63.9 MHz；CDCl3)δ169.5，163.5，159.9，156.5，155.3，145.2，138.3，136.8，126.9，113.5，111.1，110.7，80.9，53.3，50.5，43.7，42.5，41.4，38.2，37.5，34.5，27.7，27.4，26.1和21.2。步驟B化合物3-4的制備 于環(huán)境溫度向3-5(418mg)和茴香醚(0.42ml)的二氯甲烷(1.26ml)溶液中加入TFA(0.84ml)。攪拌過(guò)夜后，加入額外的TFA(0.4ml)，將混合物再攪拌4小時(shí)。真空濃縮混合物。殘余物通過(guò)硅膠柱層析純化，用EtOAc∶EtOH∶濃氫氧化銨∶水(95∶4.2∶0.4∶0.4至50∶42∶4∶4)的混合物洗脫。收集含有產(chǎn)物的流分，真空濃縮，得到3-4(290mg)。
權(quán)利要求
1.一種制備結(jié)構(gòu)式(I)的化合物的方法 其中Ar是一取代或二取代的苯基、萘基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、異噁唑基、異噻唑基、咪唑基、四唑基、吡唑基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、吲哚基、異吲哚基、嘌呤基或咔唑基，其中所述取代基獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基、鹵素、C3-6環(huán)烷基、C1-3酰氨基、C1-4烷氧基、C1-5烷氧羰基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、氨基、C1-4烷基氨基、二-C1-4烷基氨基和C1-5烷基羰基氧基，以及R1選自氫、鹵素、C1-10烷基、C3-6環(huán)烷基和C1-3烷氧基，所述方法包括選自以下的一種反應(yīng)步驟(a)還原結(jié)構(gòu)式(VII)化合物中的咪唑啉-2-酮雙鍵 和(b)裂解結(jié)構(gòu)式(VIII)化合物中的R3保護(hù)基 其中R3是C1-4烷基、苯基、苯基-C1-3烷基、二苯基甲基或三苯基甲基；并且分離所產(chǎn)生的產(chǎn)物(I)。
2.權(quán)利要求1的方法，其中結(jié)構(gòu)式(VII)的化合物 通過(guò)裂解結(jié)構(gòu)式(II)化合物中的R3保護(hù)基來(lái)制備 而結(jié)構(gòu)式(VIII)的化合物 通過(guò)還原結(jié)構(gòu)式(II)化合物中的咪唑啉-2-酮雙鍵來(lái)制備。
3.權(quán)利要求2的方法，所述方法還包括制備結(jié)構(gòu)式(II)化合物的步驟 即通過(guò)在光氣或光氣等同物和堿存在下用結(jié)構(gòu)式(IV)的胺 其中R1如上所定義，處理結(jié)構(gòu)式(III)的胺 其中R2是C1-4烷基，而R3是C1-4烷基、苯基-C1-3烷基、二苯基甲基或三苯基甲基；產(chǎn)生結(jié)構(gòu)式(VI)的化合物 然后用含水酸處理，并且分離所產(chǎn)生的產(chǎn)物(II)。
4.權(quán)利要求3的方法，所述方法還包括制備結(jié)構(gòu)式(III)化合物的步驟 即通過(guò)在還原劑存在下用乙二醛-1，1-縮二-C1-4烷醇處理結(jié)構(gòu)式(V)的化合物 并且分離所產(chǎn)生的產(chǎn)物(III)。
5.權(quán)利要求1的方法，其中R1是氫，而Ar是6-甲氧基-吡啶-3-基。
6.權(quán)利要求5的方法，其中Ar是(S)-(6-甲氧基-吡啶-3-基)。
7.權(quán)利要求6的方法，其中R3是叔丁基。
8.選自以下的一種化合物 和 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
9.選自以下的一種化合物 和
10.3(S)-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-β-丙氨酸叔丁酯的對(duì)甲苯磺酸鹽。
11.權(quán)利要求1的方法，其中通過(guò)催化氫化來(lái)還原所述咪唑啉-2-酮雙鍵。
12.權(quán)利要求2的方法，其中通過(guò)催化氫化來(lái)還原所述咪唑啉-2-酮雙鍵。
13.權(quán)利要求1的方法，其中R3是叔丁基。
14.權(quán)利要求2的方法，其中R3是叔丁基。
15.權(quán)利要求3的方法，其中所述光氣等同物是碳酸雙(三氟甲基)酯(三光氣)。
16.權(quán)利要求4的方法，其中所述還原劑是氰基硼氫化鈉或三乙酰氧基硼氫化鈉。
17.權(quán)利要求3的方法，其中所述含水酸是硫酸水溶液。
18.一種制備結(jié)構(gòu)式(I)化合物的方法 其中Ar是一取代或二取代的苯基、萘基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、異噁唑基、異噻唑基、咪唑基、四唑基、吡唑基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、吲哚基、異吲哚基、嘌呤基或咔唑基，其中所述取代基獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基、鹵素、C3-6環(huán)烷基、C1-3酰氨基、C1-4烷氧基、C1-5烷氧羰基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、氨基、C1-4烷基氨基、二-C1-4烷基氨基和C1-5烷基羰基氧基，以及R1選自氫、鹵素、C1-10烷基、C3-6環(huán)烷基和C1-3烷氧基；所述方法包括以下步驟(a)制備結(jié)構(gòu)式(III)的化合物 其中R3是C1-4烷基或苯基-C1-3烷基即通過(guò)在還原劑存在下用乙二醛-1，1-縮二-C1-4烷醇處理結(jié)構(gòu)式(V)的化合物 并且分離所產(chǎn)生的產(chǎn)物；(b)制備結(jié)構(gòu)式(II)的化合物 即通過(guò)在光氣或光氣等同物和堿存在下用結(jié)構(gòu)式(Iv)的胺 其中R1如上所定義，處理結(jié)構(gòu)式(III)的胺 其中R2是C1-4烷基，而R3是C1-4烷基或苯基-C1-3烷基，產(chǎn)生結(jié)構(gòu)式(VI)的化合物 然后用含水酸處理；(c)裂解所述R3保護(hù)基和(d)還原結(jié)構(gòu)式(II)化合物中的咪唑啉-2-酮雙鍵；和 (e)分離所產(chǎn)生的產(chǎn)物。
19.權(quán)利要求4的方法，其中乙二醛-1，1-縮二-C1-4烷醇是乙二醛-1，1-縮二甲醇。
20.權(quán)利要求18的方法，其中還原所述咪唑啉-2-酮雙鍵的所述步驟(d)在裂解所述R3保護(hù)基的所述步驟(c)之前進(jìn)行。
21.半水合物形式的3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氫-[1，8]二氮雜萘-2-基)-丙基]咪唑烷-1-基}-3(S)-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-丙酸。
22.權(quán)利要求21的結(jié)晶半水合物，其特征為在氮?dú)夥障?，?0℃/分鐘加熱速率的差示掃描量熱曲線表現(xiàn)出一個(gè)峰溫度約為61℃的較小的吸熱峰和一個(gè)峰溫度約為122℃并外推的開(kāi)始溫度約為110℃的較大的熔融吸熱峰；從X射線粉末衍射圖獲得的特征性吸收譜帶，其光譜d-間距為3.5、3.7、43、5.0、5.7、7.1和7.5埃；以及FT-IR譜(在KBr中)顯示出于2922、2854、1691、1495、1460、1377、1288、1264和723cm-1的吸收譜帶。
23.權(quán)利要求8的化合物，所述化合物是
24.權(quán)利要求23的結(jié)晶化合物，其特征為從X射線粉末衍射圖I獲得的特征性吸收譜帶，其光譜d-間距為3.4、3.5、4.9、5.3、6.2和8.1埃；從X射線粉末衍射圖II獲得的特征性吸收譜帶，其光譜d-間距為3.5、3.6、4.8、5.5、6.0和8.3埃；從X射線粉末衍射圖III獲得的特征性吸收譜帶，其光譜d-間距為3.4、3.5、3.6、3.8、4.1、5.0和15.7埃；從X射線粉末衍射圖IV獲得的特征性吸收譜帶，其光譜d-間距為3.5、3.8-3.9、4.4、4.5-4.6、6.4、12.6和18.9-19.0埃；從X射線粉末衍射圖V獲得的特征性吸收譜帶，其光譜d-間距為3.5、3.8-3.9、4.4、4.5-4.6、6.4、13.0和18.9-19.0埃；或從X射線粉末衍射圖VI獲得的特征性吸收譜帶，其光譜d-間距為3.5、3.8-3.9、4.4、4.5-4.6、6.4、15.7和18.9-19.0埃。
全文摘要
本發(fā)明提供一種用于制備咪唑烷酮ανβ3/ανβ5整聯(lián)蛋白拮抗劑的新方法以及其中獲得的有用的中間體。這些化合物是ανβ3/ανβ5整聯(lián)蛋白受體的拮抗劑，因此可用于抑制骨吸收以及治療和預(yù)防骨質(zhì)疏松。也公開(kāi)了半水合物形式的3－{2－氧代－3－[3－(5，6，7，8－四氫－[1，8]二氮雜萘－2－基)－丙基]咪唑烷－1－基}－3(S)－(6－甲氧基－吡啶－3－基)－丙酸。
文檔編號(hào)C07D471/04GK1414966SQ00818081
公開(kāi)日2003年4月30日 申請(qǐng)日期2000年11月3日 優(yōu)先權(quán)日1999年11月8日
發(fā)明者M·S·詹森, M·帕魯基, N·R·里維拉, K·M·維爾斯, 肖毅, 王亞玲, 楊純?nèi)A, 安田修祥 申請(qǐng)人:麥克公司