專利名稱：果糖二磷酸鎂鋅及其制備方法和在制藥中的應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新的化合物果糖二磷酸鎂鋅及其制備方法以及這種新化合物作為有效成分在治療腦缺血(包括腦功能障礙)及其相關疾病、提高免疫力、治療心肌缺血及其相關疾病的藥物中的應用。
果糖-1,6-二磷酸(Fructose-1,6-Diphosphoric Acid)的結構式如下 在現(xiàn)代醫(yī)學中，果糖-1,6-二磷酸(Fructose-1,6-Diphosphoric Acid)是人體體內(nèi)糖代謝的重要中間體，而且具有調(diào)節(jié)糖代謝的作用。果糖-1,6-二磷酸能夠改善人體組織缺血、缺氧條件下的能量代謝，可以為人體組織細胞提供能源，緩解細胞糖代謝紊亂。但果糖-1,6-二磷酸本身很不穩(wěn)定，實現(xiàn)藥用價值十分困難。
果糖-1,6-二磷酸三鈉鹽(Fructose-1,6-Diphosphate Trisodium Salt)的結構式如下 果糖-1,6-二磷酸三鈉鹽(Fructose-1,6-Diphosphate Trisodium Salt)具有治療心肌缺血等缺血、缺氧性疾病的作用，已經(jīng)作為藥品應用。但果糖-1,6-二磷酸鈉鹽的陽離子沒有生理活性，對腦缺血(包括腦功能障礙)、心肌缺血的治療作用十分有限。
本發(fā)明的目的在于針對現(xiàn)有技術存在的缺陷，提供一種性能穩(wěn)定、對腦缺血(包括腦功能障礙)、心肌缺血等疾病均有明顯療效的果糖二磷酸鎂鋅。
本發(fā)明的目的還在于提供果糖二磷酸鎂鋅的制備方法。
本發(fā)明的目的還在于提供果糖二磷酸鎂鋅在制藥中的應用。
本發(fā)明提供的果糖二磷酸鎂鋅是具有如下結構式的果糖-1,6-二磷酸鎂鋅
本發(fā)明提供的果糖二磷酸鎂鋅的制備方法包括果糖二磷酸的非鎂、鋅金屬鹽用陽離子交換樹脂吸附金屬離子，使之成為果糖1,6二磷酸(簡稱FDPH4)，然后加入鎂離子及鋅離子，該溶液再經(jīng)結晶或凍干即得本發(fā)明的果糖二磷酸鎂鋅。
例如，將果糖-1,6-二磷酸鈉鹽、果糖-1,6-二磷酸鈣鹽或果糖-1,6-二磷酸鋇鹽等配置成質(zhì)量百分比為10～40％的水溶液，通過陽離子交換柱得到果糖-1,6-二磷酸(FDPH4)，在25～45℃下與氧化鋅、堿式碳酸鎂以摩爾比為2∶1∶1、2∶2∶1、2∶1∶2反應，過濾，將濾液凍干依次得到本發(fā)明的果糖二磷酸鎂鋅(1)、(2)、(3)。
或者在上述濾液中加入是其體積2～6倍的乙醇，攪拌，離心，所得沉淀再用乙醇對其重結晶，最后將晶體進行干燥后即得果糖二磷酸鎂鋅。
本發(fā)明提供的果糖二磷酸鎂鋅涉及在制備治療腦缺血包括腦功能障礙的藥物中的應用。
本發(fā)明提供的果糖二磷酸鎂鋅還涉及在制備治療心肌缺血的藥物中的應用。
本發(fā)明提供的果糖二磷酸鎂鋅，不僅通過陰離子給人體病變組織或者器官細胞提供能源，還通過鋅離子和鎂離子調(diào)節(jié)或者參與其生理生化功能，利用它們的協(xié)同作用，來達到防治人體組織或者器官細胞功能紊亂及其細胞病理性損害的目的，有利于人體組織恢復其正常功能。醫(yī)學研究表明，鋅是人體多種酶的組成成分和激活劑，鋅在人體內(nèi)參與碳酸酐酶、DNA合成酶、RNA聚合酶、堿性磷酸酶、乳酸脫氫酶、胰羧肽酶、谷氨酸脫氫酶、胸腺嘧啶核苷酸酶以及羧肽酶等20多種重要酶的合成，同時，鋅還是膜脂蛋白的成分。鋅可以增強人體內(nèi)超氧化物歧化酶的活性，發(fā)揮抗氧化作用，它還是人體內(nèi)金屬硫蛋白的主要誘導物之一，同時，鋅也是維持正常T細胞和其它人體內(nèi)免疫功能的重要元素。不僅如此，鋅還是一種智力元素，鋅缺乏時，人腦發(fā)育和腦功能發(fā)育都會受到影響，由于缺鋅導致的海馬鋅枯竭，會影響海馬錐體細胞的發(fā)育，突觸傳遞功能差，造成學習記憶功能低下。鎂離子是人體繼Na+、K+、Ca2+之后的第四位陽離子。在細胞內(nèi)其含量僅次于K+。人體33％的鎂存在于細胞內(nèi)，其余大部分以磷酸鎂或碳酸鎂形式沉積在骨骼，僅大約1％位于細胞外液。鎂能催化或激活325種酶系統(tǒng)；是體內(nèi)ATP產(chǎn)生和發(fā)揮作用所必需的陽離子；參與體內(nèi)氧化磷酸化過程、DNA及RNA的產(chǎn)生、蛋白質(zhì)的合成以及所有膜的結構；鎂及Mg2+-ATP螯合物對糖酵解具有調(diào)節(jié)作用；鎂是天然的生理性Ca2+拮抗劑；還可維持細胞內(nèi)K+的穩(wěn)定。
由此可見，本發(fā)明的這種果糖二磷酸鎂鋅可以在制備治療腦缺血(包括腦功能障礙)及其相關疾病、心肌缺血及其相關疾病的藥物中廣泛應用。
通過動物藥效學試驗證明，本發(fā)明提供的果糖二磷酸鎂鋅能明顯改善腦缺血(包括腦功能障礙)、心肌缺血等所引起的癥狀，且無明顯毒副作用。
本發(fā)明與以往技術相比，具有如下優(yōu)點1．本發(fā)明提供的果糖二磷酸鎂鋅，性能十分穩(wěn)定，可以廣泛應用在腦缺血(包括腦功能障礙)及其相關疾病、心肌缺血及其相關疾病的治療藥物的制備中。
2．本發(fā)明提供的果糖二磷酸鎂鋅與已有的鋅化合物、鎂化合物及果糖-1,6-二磷酸鈉相比，由于其果糖-1,6-二磷酸部分可以為機體提供能量，從而更有利于鋅和鎂的吸收和利用。
3．本發(fā)明提供的果糖二磷酸鎂鋅的制備方法，操作簡便，易實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
下面結合實施例，對本發(fā)明作進一步地詳細描述，但對本發(fā)明沒有限制。
實施例一取70克果糖-1,6-二磷酸鈉，置于110克蒸餾水中，攪拌至溶，配置成質(zhì)量百分比為39％的水溶液，緩慢通過732型離子交換柱，收集流出液，在45℃下與氧化鋅、堿式碳酸鎂以摩爾比為2∶1∶1反應，邊攪拌邊緩緩加入氧化鋅5.6克及堿式碳酸鎂6.9克，反應至pH2.5～3.0時過濾，將濾液凍干即得本發(fā)明的果糖二磷酸鎂鋅(1)化合物63克?；衔镉酶叨葘Ｒ恍缘拿阜y定果糖-1,6-二磷酸的含量，用化學法及原子吸收法測定金屬離子含量，用卡爾費休氏法測水分。結果是果糖-1,6-二磷酸75.1％，鋅7.2％，鎂2.6％，水15.0％。按C6H12O12P2Mg0.5Zn0.5計算，接近理論值。
實施例二取八水合果糖-1,6-二磷酸鈉1000克，溶解于1800克蒸餾水中，攪拌至溶，配置成質(zhì)量百分比為25％的水溶液，緩慢通過Dowex型離子交換柱，收集流出液，與氧化鋅、堿式碳酸鎂以摩爾比為2∶2∶1反應，取氧化鋅111克，堿式碳酸鎂70克，在30℃下邊攪拌邊緩緩加入，與之反應至pH4.5～5.0時過濾，將濾液加入6倍體積的乙醇中，攪拌，離心，所得沉淀再用乙醇對其重結晶，最后將晶體進行干燥后即得本發(fā)明的果糖二磷酸鎂鋅(2)化合物670克。化合物用高度專一性的酶法測定果糖-1,6-二磷酸的含量，用化學法及原子吸收法測定金屬離子含量，用卡爾費休氏法測水分。結果是果糖-1,6-二磷酸69.2％，鋅13.3％，鎂2.5％，水15.0％。按C6H11O12P2Mg0.5Zn計算，接近理論值。
實施例三取200克果糖-1,6-二磷酸鈉，置于450克蒸餾水中，攪拌至溶，配置成質(zhì)量百分比為31％的水溶液，緩慢通過732型離子交換柱，收集流出液，與氧化鋅、堿式碳酸鎂以摩爾比為2∶1∶2反應，取氧化鋅15.8克，堿式碳酸鎂39.0克，在35℃下邊攪拌邊緩緩加入，與之反應至pH4.5～5.0時過濾，將濾液凍干即得本發(fā)明的果糖二磷酸鎂鋅(3)化合物182克?；衔镉酶叨葘Ｒ恍缘拿阜y定果糖-1,6-二磷酸的含量，用化學法及原子吸收法測定金屬離子含量，用卡爾費休氏法測水分。結果是果糖-1,6-二磷酸72.9％，鋅7.0％，鎂5.1％，水15.0％。按C6H11O12P2MgZn0.5計算，接近理論值。
實施例四取果糖-1,6-二磷酸鈉20克，溶解于100克蒸餾水中，攪拌至溶，配置成質(zhì)量百分比為17％的水溶液，緩慢通過Dowex型離子交換柱，收集流出液，與氧化鋅、堿式碳酸鎂以摩爾比為2∶1∶1反應，取氧化鋅1.6克，堿式碳酸鎂2.0克，在25℃下邊攪拌邊緩緩加入，與之反應至pH2.5～3.0時過濾，將濾液加入4倍體積的乙醇中，攪拌，離心，所得沉淀再用乙醇對其重結晶，最后將晶體進行干燥后即得本發(fā)明的果糖二磷酸鎂鋅(1)化合物18.1克。化合物用高度專一性的酶法測定果糖-1,6-二磷酸的含量，用化學法及原子吸收法測定金屬離子含量，用卡爾費休氏法測水分。結果是果糖-1,6-二磷酸75.0％，鋅7.3％，鎂2.5％，水15.2％。按C6H12O12P2Mg0.5Zn0.5計算，接近理論值。
實施例五取八水合果糖-1,6-二磷酸鈉70克，置于300克蒸餾水中，攪拌至溶，配置成質(zhì)量百分比為12％的水溶液，緩慢通過732型離子交換柱，收集流出液，與氧化鋅、堿式碳酸鎂以摩爾比為2∶2∶1反應，取氧化鋅7.7克，堿式碳酸鎂4.9克，在40℃下邊攪拌邊緩緩加入，與之反應至pH4.5～5.0時過濾，將濾液凍干即得本發(fā)明的果糖二磷酸鎂鋅(2)化合物46.9克?；衔镉酶叨葘Ｒ恍缘拿阜y定果糖-1,6-二磷酸的含量，用化學法及原子吸收法測定金屬離子含量，用卡爾費休氏法測水分。結果是果糖-1,6-二磷酸69.3％，鋅13.2％，鎂2.5％，水15.0％。按C6H11O12P2Mg0.5Zn計算，接近理論值。
實施例六取60克果糖-1,6-二磷酸鈉，置于350克蒸餾水中，攪拌至溶，配置成質(zhì)量百分比為15％的水溶液，緩慢通過732型離子交換柱，收集流出液，與氧化鋅、堿式碳酸鎂以摩爾比為2∶1∶2反應，取氧化鋅4.7克，堿式碳酸鎂11.7克，在25℃下邊攪拌邊緩緩加入，與之反應至pH4.5～5.0時過濾，將濾液加入2倍體積的乙醇后，攪拌，離心，所得沉淀再用乙醇對其重結晶，最后將晶體進行干燥后即得本發(fā)明的果糖二磷酸鎂鋅(3)化合物54.6克?；衔镉酶叨葘Ｒ恍缘拿阜y定果糖-1,6-二磷酸的含量，用化學法及原子吸收法測定金屬離子含量，用卡爾費休氏法測水分。結果是果糖-1,6-二磷酸72.9％，鋅5.1％，鎂7.0％，水15.0％。按C6H11O12P2MgZn0.5計算，接近理論值。
權利要求
1.一種果糖二磷酸鎂鋅，其特征在于它是具有如下的結構式的果糖-1,6-二磷酸鎂鋅
2.一種果糖二磷酸鎂鋅的制備方法，其特征在于果糖二磷酸的非鎂、鋅金屬鹽用陽離子交換樹脂吸附金屬離子，使之成為果糖1,6二磷酸，然后加入鎂離子及鋅離子，該溶液再經(jīng)結晶或凍干即得本發(fā)明的果糖二磷酸鎂鋅。
3.根據(jù)權利要求2所述的果糖二磷酸鎂鋅的制備方法，其特征在于將果糖-1,6-二磷酸鈉鹽、果糖-1,6-二磷酸鈣鹽或果糖-1,6-二磷酸鋇鹽等配置成質(zhì)量百分比為10～40％的水溶液，通過陽離子交換柱得到果糖-1,6二磷酸(FDPH4)，在25～45℃下與氧化鋅、堿式碳酸鎂以摩爾比為2∶1∶1、2∶2∶1、2∶1∶2反應，過濾，將濾液凍干依次得到本發(fā)明的果糖二磷酸鎂鋅(1)、(2)、(3)。
4.根據(jù)權利要求3所述的果糖二磷酸鎂鋅的制備方法，其特征在于在濾液中加入是其體積2～6倍的乙醇，攪拌，離心，所得沉淀再用乙醇對其重結晶，最后將晶體進行干燥后即得果糖二磷酸鎂鋅。
5.權利要求1所述的果糖二磷酸鎂鋅在制備治療腦缺血包括腦功能障礙的藥物中的應用。
6.權利要求1所述的果糖二磷酸鎂鋅在制備治療心肌缺血的藥物中的應用。
7.權利要求5或6所述的應用中，果糖二磷酸鎂鋅可與藥用添加劑和/或賦形劑及其它藥用有效成分按一定比例制成針劑或口服制劑。
全文摘要
一種果糖－1,6－二磷酸鎂鋅,其制備方法是用果糖二磷酸的其它金屬鹽用陽離子交換樹脂吸附金屬離子,使之成為果糖－1,6－二磷酸,然后加入鎂離子及鋅離子,該溶液再經(jīng)結晶或凍干得到產(chǎn)物,該產(chǎn)物可應用在腦缺血(包括腦功能障礙)及其相關疾病、心肌缺血及其相關疾病的治療藥物的制備中;由于果糖－1,6－二磷酸部分可以為機體提供能量,從而更有利于鋅和鎂的吸收和利用,其制備方法操作簡便,易實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07H11/04GK1309132SQ0110758
公開日2001年8月22日 申請日期2001年2月27日 優(yōu)先權日2001年2月27日
發(fā)明者翁文, 羅煥敏, 章佩芬, 高勤 申請人:暨南大學